?????????????? ??? ???????? ?????? ???????? ?.?. ????

1
?????????????? ??? ???????? ?????????????? ?.?.
???? ???? ??. ?. ?. ??????? ????, ??????

• 4 ??????? 2014, ?. ?????-?????????, ?.????????

2
?????????? ??? (H.Lynch 2012)

• ????????? ?????????????? 1 383 000 ???????
• ???? ?????????????-?????????????? ??? 5-10 (69
  150-138 000)
• 30 ?? ??????? ????????????? ? BRCA1/2-?????????
• ???????? ??? - 15-20 (207 450-276 600)
• ???????? ? ??????????????? ? ????????? ???????
  ??? ??????????
• ????? 25 (345 700 ?? ???? ??????? ???)

3
?????????? ??? ?????????? ????????????? ????????
??????????????? ???? ????????

• ??????? ??????? ????????????? ???????????????
  ???????????
• ??????? ? ????? 1 ? ????? ???????????? I ???????
  ???????, ?????????? ???????????????
  ????????????????
• ?????????? ? ????? ??????????????? ????????
  ????????? ???????????
• ????????????? ????????? ?????? ???????
• ??????? ????????-????????????? ???????? ?
  ???????? ? ??? ?????????????

4
Henry T. Lynch et al., 2012
5
?????????????? ????????
??????? ??????????? ??????????? ??????????????? ????????? ???????????? ????/ ?????
???????-??????????????? 1100 000 1300 000 ?-????????? ??????, ?-????????? ??????? ??????? ??? (40-60) ??/??/??? ?? ATM 11q22.3 OMIM 2089000
??????? ??????? 1200 000 ???????? ???? ? ?????????. ????????? ?????? ??????????? ?????? ????????? ??????????????? ???????? ????? ??? (30-50) ??? (10) ?? , ??? ??? (3-10) ??? ???????? ?????? ?????????? ?? PTEN 10q23.31 ??IM 158350 601728
?????? ??????? ???????, ?????????? ?????????? ??? ?? ?-? FANCA (16q24.3) BRIP/ FANCJ (17q23.2)

6
??????? ??-???????? 1 20 000 ???????????/????? ??????? ???????, ??? ? ??????? ???????? (50), ??????? ????????? ?????, ???????, ?? ?????????????????? ???. ??, ???, ??, ???, ??? ???????? ??????? ???????????? ??????? ??????? ???????. ??????????????? ??????????? ??????? ???????? ?????? ?? ??53 CHEK2 17?13.1 2q12.1 OMIM 151623 191170 609265 604373
??????? ????? ???? 1-3?? 1-1,5 ?? ???, ???? ?????????????? ??????, ????????????? ??????? ??????? ?????, ????????? ? ????????? ?????????? ??, ??, ???, ??? ??????/???????? ???????. ??????? ?????? ?????. ??????? ???, ??????? ???? ?? MLH1 MSH2,6 ??S1,2 3p21.3 OMIM 114400 120436
7
??????? ????? 300 ????????? ??????? ????????????? ???????????? ???????? ?????? ??????????? ???????? ??????????????? ??? (?) ??????/??????? ???? ??? ? ??? ? ??????? ???????? ??????? ??????? ?? ReQL3 15q26.1 ??IM 210900 604610
C?????? ??????? (???????? ????????) 120-400 000 (??????) 1200 000 (???) ??????????????? ???????? ??????????, ???????? ??????, ????????????,??????? ????????, ?????? ????????? ??????????? ? ???????????? ???????, ??? ???????? ?????????? ??? ?? WRN 8p12p11.2 OMIM 277700 604611
???/?? 1500-1 000 150-700 ??? (60-80) ? ?.?. ??? ? ?????? (6) ?? ???, ???, ???????, ???????? ?? BRCA1 BRCA2 17q21 13 q12.3 113705 600185
8
???????????? ?????? ??? ?????? ????? ???????? ???
9
(No Transcript)
10
??????? ??????? ???? BRCA1 ? ??????? ???? -
25.8? ???????????? ??????? ??????? P?? (n1181)
5.4 (?????? ???? ???? ??.?.?.
??????? ????)
11
??????? ????????????? KRAS-???????? ???
???/??(rs 61764370) (wt BRCA1/2 n232) (Pilarski
et al. 2012)

• ???/?? - 20
• ????/?? - 22.7
• ??????????? ?????????????? ???????? ??????? - 61
• ???????-?????????? ??? 43.8
• ? 35 ????????? ???????????? ?? ?
  ?????????????????? ????????
• ?????? ???????, ??????????????????? ???????
• KRAS-???????????????? ??

12
??? ? ??????
?
84
60 ???
73
65 ??? 66 ??? BRCA2 6174delT
37
13
mtBRCA1 n3 797 mtBRCA2 n2 392
C?????? ??????? - 40 ?. ???? - 0 ????? 19 ?????????? ?????????? ??? - 80 RE - 22 RP - 21 HER2/neu - 10 Triple-negative 69 C?????? ??????? - 43 ?. ???? 26,1 (??? 58) ????? 12,6 ?????????? ?????????? ??? - 83 RE - 77 RP - 64 HER2/neu - 13 Triple-negative 16
14

mtBRCA1 - 1,1 (n4)(382) mtBRCA2 - 12,2 (n46)
C?????? ??????? - 62 ?. ???? - 0 ????? 0 ??????????? ???????? ??????? (???/??) - 0 ?????????? ?????????? ???- 100 RE - 50 RP - 75 HER2/neu ???. C?????? ??????? - 58,9 ?. ???? 26,1 (??? 58) ????? 15,2 ??????????? ???????? ??????? (???/??) - 67,4 ?????????? ?????????? ???- 88,3 RE - 89,7 RP - 67,9 HER2/neu - 63,2.
15
???????????????? ???????-????????????
??????????? ??? ? ?????? (??????? ?.)
1984 ??? 1997 ???????? ???? ????? 1998 ??? 2004
??? 2009 ??? T4N1M0 BRCA1/2wt MLH1mt
16
?????????????? ???????????? ???? ?
???????-????????? ??? (??????? ???????)
17
?????? ??????? ? ????? BRCA1/2, CHEK2 ?
?????????????? RT- ???
???? ??????? BRCA1 BRCA2 5382insC
6174del?, 185delAG 1528del4
4154delA 9318del4 2963del10 3875del4
3819del5 C61G 2080delA CHEK2
1100delC 470TgtC IVS21GgtA
18
?????? ??????? ? ????? BRCA 1/2, CHEK2 ?
?????????????? ??????-??????????? ???????????? ??
???-??????? (???. ??. ? ??
012?2006/531706)
??? ??????? BRCA1 185AG/ delAG BRCA1 300T/G BRCA1 4153A/ delA BRCA1 4158A/G BRCA1 5382C/ Ins C BRCA2 6174/ delT Chek2 1100C/ delC
??????? AG/delAG T/T A/A A/A C/C T/T C/C
19
?????????????? ?????? ????????? (Next
Generation Sequencing, NGS)

?????????????? ?? ???????
?????????? ?????? ?????????

????????? NGS ????????????? ? ????????
???????????????? ????? ??? ???????????
???????????? ? ???????????? ??????? ???
?????????????? ? ????????????? ????.
20

???? 3 ?????? ??????
???? 2 ??????????????
???? 1 ?????????? ???????



21
??????? 26 ?????-??????????, ???????????????
? ?????????????? ??? ? ?? BRCA1/BRCA2, TP53,
PTEN, STK11, CDH1, MLH1, MLH3, MSH2, MSH6, PALB2,
RAD50, RAD51C, RAD51B, CHEK2, ATM, PMS1, PMS2,
MRE11A, NBS1, BARD1, BRIP1, BAP1, PTEN, XRCC2,
XRCC3. ????????? ?????? ??? 168 ?????????
????????? ???????????? ?????? ????????????
??????? NGS ? ??????? ?????????????? ?? ???????
(??? MLPA, Multiplex Ligation Probe
Amplification). ??? ???????, ??????????
???????????? ????????, ???? ???????????? NGS.
708 ????????? ? ??? ? ?? ?????????????? ???????
NGS. ???????? ?????? ????????? 1) ??? ?? 36
??? ??? 2) ?????????? ??? 3) ???????
?????????? ??? ?? 41 ???? ??? 4) ??? ??????
??? 5) ??, ??? 7) 2 ? gt ?????? ??? ??? 8) ???
??? ??? ????????????? ?????? ?? 61 ???? ? ?????.
22
?????????? ??????????????? 708 ????????? ?
?????????????? ??? ??? ??
???????? 69 ???????????? ??????? ? ????? BRCA1 ?
BRCA2, 4 ??????? ? ???? TP53, 36 ????????? ?
?????? ?????, ??????? ????-?????? ? ?????????
?????? ?????????? 5/708 ? CHEK2, 3/708 ?
RAD51C, 1/708 ? RAD50, 7/708 ? PALB2, 3/708 ?
MRE11A, 5/708 ? ATM, 3/708 ? NBS1, 1/708 ? CDH1,
3/468 ? MSH2, 2/468 ? PMS2, 1/708 ? BARD1, 1/468
? PMS1 ? 1/468 ? MLH3.
?????? 1) ????????????? NGS ???????????
???????? ?????????????????? ? ???????????????
???????????? ??????????? ??????????????? ??? ?
??, 2) ?????????? ??????????????? ?????????
??????????? ????????????, ???????? ??? ?????? ???
????????????? ??????????? ? ??????????? ??
??????????? ??????????.
23
???????????????? ????????????????????????? TP53
- ??????????????? ????
65 45 ??? 57 ???
?
54 31 ???
48 33 ??? 35 ??? wtBRCA mtTP53
?
26 ??? 27 ??? mtTP53
24
????? ???????? ???????????? ?????????? ???????
???? TP53 ????? 454 ????????????????????????
?????????? ??????????

• ??????? ???
• ??? ?????????????? ????????
• ??????????? ???????? ? ????? ????????
• ???????????? ??? ? ??????????????

?????? ?????????? ???????? ? 11 ????????? ?? 1
?????? ???????
25
TP53 - ??????????????? ???? ? ??????? ????????
??-????????
27 ??? 29 ???????????????? ????????? ????? 29
??? 30 ??????????????? ??????????? ?????????
????? mt??53 (S241Y )
?????????????? ?? ???????
26
??????? TP53 ???

• ??????? TP53 ??????? 1-7
• ??????? ??????? ??????????? 32 ???? (22-46)
• ???? ??? 49 ? ???????? 60 ???
• ?? ?? - 84
• Her2/neu 3 63 ??????????????? ???
• Her2/neu 3 DCIS 73
• ??????? ??????? ????????????????? 81
• ??????????????? ??????????? ???????

27
????????-????????????? ???????????
??????????????? ??????????? ??????? ? ???????
???, ??????????????? ? ???? Int3dup16 TP53
(PIN3)
0,9 ? ??????????? ?????????
?????????????? ??????????????? ??????? ????????
?????

????? 2 ????
(??????? ?.?.)
28
??????? ????????-????????????? ???
????????? ?.?.2013
??????? ????????
(????) ???????? ? 50 Q356R
48 N372H 63
R72P 30,5 Int3dup16
27 BRCA-??????? 48 wtBRCA/TP53
48
30,5 27
??????? ????????? ???????? ? 8
??? R72P
6 ??? Q356R 1 ??? 8
??????? Int3dup16 1 ??? 9
??????? N372H 8 ???


BRCA-??????? 4 ????

wtBRCA/TP53 3 ???? 2 ??????
8 ???
8 ???
29
??????? ???????????? ??? ? ??????????? ??
????????
????????? ?.?.2013
plt0,05
?????? ???????? ????????? ???????? ??????? ???????? ???????? ?????????? ???????? (???) ???. ????? () ??????? ?? 25 ??? ()
???????? ? ?? 27 ?? 69 ??? 38 ??? 36 40 (30) -
Q356R ?? 22 ?? 60 ??? 49 ??? 56 60 (30,6) 7,7
N372H ?? 19 ?? 67 ??? 38 ??? 36 40 (35) 5
R72P ?? 18 ?? 41 ???? 25 ??? ?? 25 ??? (63,6) 63,6
Int3dup16 ?? 26 ?? 58 ??? 29,5 ??? 26 30 (60) -
BRCA-??????? ?? 20 ?? 59 ??? 38 ??? 30 45 (59,5) 3,5
wtBRCA/TP53 ?? 21 ?? 76 ??? 42 ???? ?????? 56 ??? (20,7) 1,8
R72P ?? 18 ?? 41 ????
25 ??? ?? 25 ??? (63,6)
63,6 Int3dup16 ?? 26 ?? 58 ???
29,5 ??? 26 30 (60)
-
30
(No Transcript)
31
??????????? ???????????? ESMO (Annals of
Oncology, 2011)
???????????? ?????????? ??????????? ????????????????, ??????????? ???????????? ???????? ????? ???? ??? ??? ???? ? ???, ? ????? ??????????? ? ??? ???????? ????? ???? ??? ? ???, ??????? ? 25-30 ???. ???????????????? ???????????? ??????????? ????? ??????????? c?????? ???? ????????????????? ??? ? ????????? ??????? ???? BRCA, ????? ??? ???????????? ????????????? ??????????? ??? ?????????????? ?????????? ??? ???????? ?? ????. ???????????????? ????????????? ?????? ???????????????? ???????????? ??????????? - ???????? ??????????? ?? ????????? ?? ??????? ????????? ?? ???????? ????? ???????? ??? ? ????????? BRCA-??????? , ???? ?? ???????? ???????????? ????????????, ? ?????? ??????? ?? ??????? ??? ????????? ?????????? ?? ????????????? ????????????. ????????????????? ???????????????? ??????????? ??????? ? ???????????? ??? ????????? ??????? BRCA, ?????????? ??? ? ?????? ???????? ? ??????????? ????????????? ???????????. ???????????????? ???????????? ????????????????????? - ???????? ??????? ?? ????????? ????? ??? ? ????????? ??????? ???? BRCA ? ????????????, ????????? ????? ???????? ????????????????? ??? ????? ??????????????? ???????? ? ??????? ???????, ????? ???????? ?? ? ???????????????? ????????, ? ????? ??????? ?????????????? ???????? ????? ??????????.
??????? ??????? ? ????????????? ??????? ??? ? ????????? ??????? BRCA ?????? ???????????? ?? ??? ?? ??????????, ??? ? ??? ????????????? ??????? ????, ??? ???? ?????????? ????????? ?? ???????? ????? ??????? ??????? ????? ???????? ???? ???????????????? ???????? ??????. ???????? ????????? ??????, ????? ??????? ??? ??? ? ????????? ??????? BRCA ????? ??, ??? ? ??? ????????????? ????? ???, ? ?????????? ??????? BRCA1/2, ????????? ?????????????? ???????? ????????????????????? ???????. ?????????? PARP ???????????? ??? ???????????? ??????????????? ?????? ??? ????????? ? BRCA-???????????????? ??? ? ??. ??? ????????? ?????????? ???? ????????? ???????????? ??????? ??? ? ???????? ? ???????? ? BRCA-?????????? ?????????? ???????, ??????? ??? ????? ??????? ? ???????????? ?????????????? ?????????. ?? ??? ??? ?? ??????? ????????????? ??????? ? ?????? ??????? ???????????? ??? ????????? ? BRCA ??????????????? ???. ? ????????? ????? ??? ?????? ???????????? ??????? ??? ??????? ??? ? ???????? ??????? BRCA ?????? ?????????????? ??????????? ??????????????? ???????.
32
?????????? ???????? ??????? ????????? ?
?????????????? ???????????????????? ? ??? ?/??? ??
???? ??????
BRCA-???????????????? ??????? ???/?? N3 500
???????????? ?????????? (???, ????,M??) ? 32
??????? ??????? ???.
??????? ???????????? ???????? ???????????????
?????? ??? ????????????? ????????? ??????? ???
? ??
????? ??????? ???????
???????????????? ????????

• ? ???? ???? ??.?.?. ???????
• ???? ????????? 40 ????????????????
• ???????????????? ??????????? ???
• BRCA-??????????????? ???.
• ? 7.5 ??????? ?????????????? ???

33
???????????????? ??????????? ? ?????????????
?????????????? ??????? ? ???????? ???????????
??????????, ??????????? ? ?????????? ?
??????????? ???????? 18 ????? 2011 www.roszdravna
dzor.ru
34
????????? ?., 24 ???,??????? BRCA1-?????????????
?? ??? ?????? ???????? ?????? ????????? ?????
????????????? ???????? ?? ????? ??????????.
???????????? ???? ???????. ????????? ?????
????????????. ????????? ????????????????
???????????? ???????????, ??????????????,
????????????? ? ???????????? ?????? (8 ??????).
????????? ??????????? ??????????? ?????? ?
??????????? ??????? ????, ????????????????
??????????? ????? ? ?????????????? ????????????
TRAM-????????
?? ????????
1,5 ?????? ????? ????????
??????? ?. ? ?????. 2013
35
??????????????? ??????? ? ????? ???????????????
????????? ???????? ?????? ? ????????? BR?A
???????

• ??? ????????? ? 3-? ?? 40 ??????? (7,5)
• ?????????? ??? in situ ? ????????????? ??
  0,1?? ? ??????????? ????
• ??????????????? ?????????? ??? 0,5?? ?
  ???????? I ??????? ?????????????????
• ??????????????? ?????????? ??? ????????? 1
  ?? II ??????? ?????????????????
• ????????? ?????????? ??????????? 2/40 (5)
• ?????????? ????? 3/40 (7,5)
• ???????????? 10/40 (25)
• ??????????????? 4/40 (10)
• ??? ??????????????? 15/40 (37,5)
• ??? ????????????????? 8/40 (20)

??????? ?. ? ?????. 2013
36
????????? ?. 26 ?????????? BRCA1
??????????????? ??? ????? ???????? ??????.
????????? ????? ????????????? ???????? ?? ?????
??????????. ????????? ??????????? ???????????
????? ? ??????????? ??????? ????,
???????????????? ??????????? ?????? ?
?????????????? ?????????? ? ?????????????????
?????????. ???????????? 34 ???.
37
???? ??????? ???? ?? ?? 85 90 ??? - 55 65
38
??? ? ?????????????? ????????????
???-???????????

• ??????????? ??????? ?????? ???? ??????????
• ????????? ?????? ???????????? ?????????
• ?????????? ? ?? ???????????? ?? ???????
• ???????????? ???????????????? ? ???-???????????
  ?????????? ???????????????? ?????????????
  ??????????

?????????????????? ??????- ? ???????????????
(7-16 ?. ?????????? 2-3)?
39
??? ?????????? ????????? ??? ?????????????
???-????? ??????

• ????????????? ?????????
• ???????? ?????????????? ????
• ??????????????? ??????
• ??????? ?????????? ???????????????????
• ?????? ? ??????? ? ????????????
• ??? ?????

40
?????????????????? ??????????????????? ?
??????????? ???????? ? 1990?. (Handyside et al.,
1990 Verlinsky et al., 1990)

• ??????????? ?? ?????? ????? ??? ??????????
  ??????
• ?????????? ?? 57-? ???? ????? ??????????????
• ???????? ?????? ? ?????? ????????? ????? ???

41
???? ???? ??. ?.?.??????? ????
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????????
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• ???. ????? ?.?.
• ?.?.?. ??????? ?.?.
• ?.?.?. ???????? ?.?.
• ????. ??????????? ?.?.

• ???. ??????? ?.?.
• ???. ???????? ?.?.
• ???. ?????????? ?.?.
• ?.?.?. ????????? ?.?.
• ?.?.?. ????????? ?.?.

• ???. ???????? ?.?.
• ?.?.?. ??????? ?.?.
• ?.?.?. ????????? ?.?.
• ????. ???????? ?.?.

• ???. ????????? ?.?.
• ?.?.?. ??????? ?.?.

????????? ???????? ???
????????? ??????????? ????????????

• ???????? ???????????? ???????? ??. ?. ?.
  ???????????? ???
• ????. ????????? ?.?.
• Roche Diagnostics Rus LLC
• ?.?.?. ????? ?.?.
• ?.?.?. ??????? ?.?.
• ?.?.?. ??????? ?.

????????? ???????? ???????? ?????

• ????. ?????????? ?.?.
• ?.?.?. ?????? ?.?.
• ?.?.?. ?????????? ?.?.
• ?.?.?. ???????? ?.?

42
??????? ?? ????????