Gy

1
Gyógyszerkutatás Dr. Zelkó Romána Egyetemi
Gyógyszertár Gyógyszerügyi Szervezési Intézet
2
Iparágak eljárás és termék Innovációs igénye
3
Egy originális gyógyszer piacra viteléhez
szükséges

• 10-14 év
• ? 1 milliárd USD
  (sikertelen kutatások költsége)
• Kb. 57 megkezdett project 1 forgalomba került
  vegyület
• A gyógyszerkutatásban és -fejlesztésben alapveto
• alapkutatási eredmények gyors hasznosítása
• résztvevok stratégiai szövetsége
• hatóságokkal való együttmuködés

4
Gyógyszeripari kutatási tevékenység és kapcsolata
5
A gyógyszerfejlesztés növekvo költségei
Millió USD
Forrás J.A. DiMasi, R.W. Hansen, and H.G.
Grabowski, The Price of Innovation New
Estimates of Drug Development Costs, Journal of
Health Economics 22 (2003) 151-185
6
A laboratóriumtól a betegig
Nagyüzemi gyártás/Fázis IV
Klinikai vizsgálatok
Felfedezo kutatás
Preklinikai vizsgálatok
FDA/EMA
30,000Vegyület
Forgalomba hozatal
10 vegyület
500 vegyület
NDA
IND
5 év
1.5 év
6 Years
2 év
2 év
Átlagos idotartam
IND investigational new drug Forrás
Pharmaceutical Industry Profile, 2005, PhRMA
7
Készítmény-fejlesztés
generikus piac telítodése
originális készítmények fejlesztésének költség-
és idoigénye
IR készítmények adagolásának hátrányai
szupergenerikus fejlesztési vonalak elotérbe
kerülése
8
Mi jellemzi az új hatóanyagokat?

• 40-a a gyógyszerjelölt molekuláknak nem kerül
  piacra kedvezotlen fizikai-kémiai tulajdonsága
  miatt

• Rossz oldhatóság
• Rossz permeabilitás
• Alacsony lipofilitás
• Gyenge metabolikus stabilitás

9
Biofarmáciai Osztályozási Rendszer (BCS)
formulálás
farmakon-optimálás
10
Hatóanyagok megoszlása a BCS osztályok között Az
újonnan felfedezett hatóanyagok több mint 40-a
nem oldódik, vagy rosszul oldódik vízben Az
1995-tol forgalomba hozatalra engedélyezett
hatóanyagok 90-ának rossz a vízoldhatósága,
rossz a permeabilitása, vagy mindketto.
Forrás Connors, R.D. Elder, E.J.
Solubilization Solutions, www.drugdeliverytech.c
om
11
Az alaptulajdonságok együtt-változása
Minél ionizáltabb a molekula, annál jobb a
vízoldhatósága, de romlik a permeabilitása
12
Kihívások a formulálásban
III. osztály problémás hatóanyagai Egyre több
biológiai hatóanyag (peptidek, proteinek,
oligonukleotidok, DNS) II. osztály problémás
hatóanyagai Alacsony molekulatömegu hatóanyagok
körében gyakori a kristályos polimorfizmus és a
rossz vízoldhatóság.
13
A gyógyszerkutatás kockázata
Nagy kockázat
új vegyület szisztémásan
új vegyület külsoleg alkalmazva
új indikáció
új alkalmazási mód
Kis kockázat
14
Egy gyógyszer élettartam görbéje
15
Gyógyszerkészítmények

• Originális (innovatív) - termékszabadalommal
  védett, a szabadalom lejártáig az originátor
  monopol jogokat élvez
• Generikus - szabadalommal már nem védett, az
  originátor innovációjára építo saját fejlesztésu
  készítmény

16
Adat-kizárólagosság

• Az originátor törzskönyvi anyaga számára
  meghatározott ideig kizárólagosságot biztosít. Ez
  ido alatt az EU-ban bioekvivalencián alapuló
  gyorsított generikus törzskönyvezés nem végezheto
  el. (65/65, 87/21 sz. EEC rendelet és 2001/83/EC
  Direktíva)

17
A gyógyszerkutatás folyamata

• Felfedezo kutatási szakasz
• a biológiai célpont (protein) és a vezérmolekula
  kiválasztása
• Kutatás-fejlesztési szakasz

18
Új hatóanyag kutatás

• 1. Molekuláris célpont kiválasztása
• 2. Szurovizsgálati módszer kidolgozása
• 3. Találatok
• 4. Vezérmolekulák szintézise

19
Fejlesztheto vegyületek

• Hatékony (nmol koncentrációban, reverzibilis
  kapcsolódás)
• Szelektív
• Kémiailag jó
• Stabil
• Jól felszívódó
• Jó terápiás indexu
• Relatív ártalmatlanságú

20
Új vezérmolekulák vagy eredeti munkahipotézis
keresésének stratégiái

• Meglévo hatóanyagok fejlesztése különbözo kémiai
  átalakításokkal (me too terápiás másolatok)
• Szisztematikus szurés
• Nagy áteresztoképességu szurés
  (High Throughput Screening)
• Biológiai információ kiaknázása
• Tervezett kutatás és racionális megközelítés

21
Új vezérmolekulák vagy eredeti munkahipotézis
keresésének stratégiái I.

• Meglévo hatóanyagok fejlesztése különbözo kémiai
  átalakításokkal (me too terápiás másolatok)
• nagyobb hatékonyság
• nagyobb specificitás
• kisebb toxicitás (nagyobb biztonság)
• könnyebb kezelhetoség/formulálás
• Captopril (Enalapril - Merck, Ramipril -
  Hoechst, Perindopril - Servier, Cilazapril -
  Hoffmann-La Roche, Delapril-Takeda,
  Lisinopril-Merck)
• Pl. Penicillinek - Új antibiotikumok -
  szelektívebb
• Új tulajdonság kerül elotérbe, új vezérmolekulát
  eredményezhet pl. Klórpromazin (antipszichotikus)?
  Imipramin (antidepresszív)

22
Me-too készítmények követési ideje
23
Új vezérmolekulák vagy eredeti munkahipotézis
keresésének stratégiái II.

• Szisztematikus szurés
• Sok új természetes vagy szintetikus eredetu
  molekula szurése a farmakológiai, terápiás
  potenciál meghatározására elozetes hipotézis
  nélkül
• Tesztek kötodési vizsgálatok, enzimgátlási
  mérések, izolált szerv vagy sejtkultúrán
  aktivitásmérés

24
Új vezérmolekulák vagy eredeti munkahipotézis
keresésének stratégiái III.

• Nagy áteresztoképességu szurés (High Throughput
  Screening)
• Robotok
• In vitro tesztek miniatürizálása
• HTS 1. Radioligandumok elhelyezése
  2. Enzimgátlás
• Eredmény sok ezer molekula 30-50 teszten naponta
• Vegyületforrások
• Gyárak vegyület könyvtárai
• Kereskedelmi forgalomban levo gyujtemények
• Növényi kivonatok
• Fermentációs folyadékok
• Kombinatórikus kémia

25
Új vezérmolekulák vagy eredeti munkahipotézis
keresésének stratégiái IV.

• Biológiai információ kiaknázása
• Megfigyelések emberen
• Oshonos növények (népgyógyászat)
• Az összes hatóanyag 30-a (magisztrális
  receptekben 50) Pl. kurare, szívglikozidok,
  opiátok, atropin, kokain, pilokarpin, efedrin,
  nikotin, teofillin
• Mellékhatások klinikai megfigyelése
• Mellékhatás fo hatássá válik pl. izoniazid
  (tuberkulosztatikum) ? antidepresszív
• Nagy elonyük megfigyelések közvetlenül emberen
  történtek
• Ipari kémiai termékek szerencsés felfedezése
• Pl. nitroglicerin, disulfiram
• Megfigyelések állatokon
• Pl. Vinca rosea - Patkányok akut szeptikémiája,
  leukocitopénia következtében
• vinblasztin, vinkrisztin (tumorellenes hatás)
• Megfigyelések növényeken és a mikrobiológiában
• Növények indolecetsav növényi növekedési hormon
  ? klofibrát
• Mikrobiológia penicillin, kloramfenikol,
  tetraciklinek, rifampicin, cefalosporinok,
  streptomicin

26
Új vezérmolekulák vagy eredeti munkahipotézis
keresésének stratégiái V.

• Tervezett kutatás és racionális megközelítés
• H2-receptor antagonisták (Black, 1960)
• Ismert antihisztamin-vegyületek (H1-receptor
  antagonisták) nem antagonizálják a hisztamin
  által kiváltott gyomorsavszekréciót ? másik
  hisztamin receptor H2 megalkotása, antagonista
  keresési program
• Számítógépes molekulatervezés (Computer assisted
  Drug Design)

27
Emberi genom feltérképezése

• Több gyógyszerkutatási célpont (akár 25 000 új
  célpont, elmúlt fél évszázadban az emberi
  szervezetben 500 támadáspont megcélzása)
• Genome egy faj teljes DNS szekvenciája
• Proteome a genome által kódolt teljes
  fehérjekészlet
• Transcriptome a genome-ból átírt teljes RNS
  készlet
• Polimorfizmus a populáció egyedeiben változó
  génszekvenciák

28
Új kémiai v. biológiai entitások számának
alakulása
29
Készítményfejlesztés

• Preklinikai gyógyszerfejlesztés
• Toxikológiai értékelés
• In vitro sejtkultúrákon értékelik a baktérium és
  emlos sejtosztódásra kifejtett hatást
• Toxikológiai állatkísérletek, és metabolizmus
  vizsgálat
• Farmakokinetika és farmakodinámia
• ADME, BH
• Klinikai értékelés

30
Preklinikai gyógyszerfejlesztés

• Hatásosság és hatásmechanizmus (farmakodinámia)
• Toxikológia (beleértve a teratogenitást és
  karcinogenitást)
• Farmakokinetika/ADME
• Gyógyszerészeti (beleértve a formuláció
  fejlesztését)

31
A gyógyszervizsgálatok szintjei

• IN VITRO TESZTEK ÁLLATKÍSÉRLETEK HUMÁN
  VIZSGÁLATOK
• Izolált sejteken, szöveteken van-e hatás
• Veszélyt hordoz a sejtekre történo közvetlen
  hatás
• A legígéretesebb vezérmolekula kiválasztása

• - Hatékony-e és milyen dózisban
• emberben
• Ismert mellékhatások megerosítése
• és azok elfogadhatóságának
• eldöntése
• Korábbi vizsgálatokból nem ismert
• potenciális veszélyt hordozó hatás
• azonosítása

• Megmutatja mi történik a
• vegyülettel egy teljes élo rendszerben
• - Mely vegyületek a legvalószínubb,
• hogy hatékonyak az emberben
• Segít meghatározni,
• hogy vajon a vegyület biztonságosan adható-e
  embernek,
• és milyen kezdo dózisban

• Korlátok
• A várt hatás van-e a teljes élo rendszerben
• Van-e veszélye a teljes élo rendszerre

• Korlátok
• Abszolút biztonsággal nem
• jelezheto elore, hogy mi történik emberben

• Korlátok
• Nem bizonyítható minden gyógyszert szedon a hatás
• Nem határozható meg minden lehetséges kockázat
  minden betegen
• (genetikai különbségek, kórlefolyás
  változatossága)

WHOLE ANIMAL EXPERIMENTS
32
Fázis 0 vizsgálat

• Minél elobb információszerzés a molekula humán
  farmakokinetikájáról
• Humán vizsgálatot elobbre hozzák, miközben még
  nem fejezték be a Fázis I-hez, a maximálisan
  tolerálható dózis meghatározásához az
  adatgyujtést
• Mikrodózis terápiás dózis 1/100-ad része, vagy
  kevesebb, nem lépheti túl a 100 µg-ot
  (fehérjéknél kb. 30 nanomol)
• Farmakológiai hatás ritka
• Általában egyszeri alkalmazásról van szó
• Nem célja a maximálisan tolerálható dózis
  megállapítása

33
Klinikai értékelés
Fázis Vizsgált személyek Mintaszám Vizsgálat célja
I 18-50 év, egészséges férfi, önkéntes 20-80 Feltáró farmakológiai hatások, tolerancia (legnagyobb dózis), felszívódás, eloszlás, kiválasztás
II Betegek 100-300 Feltáró hatásosság, optimális dózis, MH
III Betegek 1000 -5000 Bizonyító kedvezo klinikai hatások, MH gyakoriság
IV Betegek Változó Több információ (MH figyelés, mortalitás, morbiditás), alkalmazhatóság, promóció
Bioekvivalencia 18-50 év, egészséges, önkéntes 12-36 Generikus vs. originális összehasonlítás (farmakokinetika)
34
A klinikai fejlesztés ido elotti befejezésének
okai
Forrás DiMasi, Clin Pharmacol Ther,
200169(5)297-307
35
Ideális kiegészíto végpont klinikai végponthoz
kapcsolódik azonos mechanizmuson keresztül
Kezelés
Betegség
Kiegészíto végpont
Klinikai végpont
Nehezen mérheto, lassan kialakuló klinikai
hatásprofil esetén kiegészíto végpont
meghatározása
Kiegészíto végpont Gyomorsavtermelés
csökkenése 24 óra után Klinikai végpont
gyomorfekély
36
Nem megfelelo kiegészíto végpont
Kiegészíto végpont
A
Kezelés
Betegség
Klinikai végpont
Kiegészíto végpont
B
A A kiegészíto végpont független a klinikai
végponthoz vezeto mechanizmustól
B A kiegészíto végpont kapcsolódik a klinikai
végponthoz, de nem a terápiás beavatkozáson
keresztül
37
Átlagos ido a szintézistol a forgalomba
hozatalig, 1963-1999
14.2
14.1
11.6
8.1
Forrás DiMasi, Clin Pharmacol Ther,
200169(5)286-96
38
Gyógyszerjelölt
GLP
PREKLINIKAI FEJLESZTÉS
GMP
Hatékonyság, szelektivitás, toxikológia

GCP
KLINIKAI VIZSGÁLATOK
FÁZIS I.
FÁZIS II.
FÁZIS III.
Forgalomba hozatali engedély
FÁZIS IV.
39
A helyes laboratóriumi gyakorlat GLP

• Olyan minoségügyi rendszer, amely a nemklinikai
  egészségügyi és környezetbiztonsági vizsgálatok
  szervezésével és lefolytatásával foglalkozik
  magában foglalja azok tervezését, végrehajtását,
  ellenorzését, dokumentálását, archiválását és
  zárójelentés kibocsátását.

40
GLP-szabályozás

• Mire vonatkozik a GLP új anyagok biztonsági
  vizsgálatai (egyes fizikai-kémiai és toxikológiai
  jellemzés)
• A 90-es évek közepéig a laboratórium adott
  vizsgálatra alkalmazta, ezt bejelentve
• 1997-tol a laboratóriumnak jelentkeznie kell a
  Nemzeti Programba, ezt kihirdetik (nálunk Eü. és
  FVM. Közlöny), felveszik a hatósági ellenorzési
  tervbe

41
GLP hatásterületei

• Toxikológia
• Mutagenezis
• Farmakokinetika (metabolizmus, toxikokinetika)
• Biztonsági farmakológia
• Fizikai-kémiai laboratórium
• Klinikai kémia
• Hematológia
• Hisztológia
• Patológia
• Analitika

42
GLP alapelvek

• A célja nem önmagában a vizsgálat tudományos
  értékének megállapítása
• GLP alapelvek szervezeti követelmények
  gyujteménye

43
GLP célja

• Nyilvánvalóvá tegye
• a hibás negatív elofordulását
• (pl. Az eredmények nem-toxikusnak minosítik a
  toxikus anyagot)

44
GLP célja

• Nyilvánvalóvá tegye
• a hibás pozitív elofordulását
• (pl. Az eredmények toxikusnak minosítik a
  nem-toxikus anyagot)

45
GLP célja
A vizsgálat kölcsönös elismerésének
elosegítése nemzetközi határokon átíveloen
46
GLP

• Korlátozza a források pazarló felhasználását
  (állatok korlátozatt alkalmazása)
• Biztosítja az eredmények megfelelo minoségét
• Biztosítja az eredmények összehasonlíthatóságát
• Elosegíti az eredmények kölcsönös elismerését
• (Preamble to Directive 87/18 EEC)

47
Eredeti magyar gyógyszerek
Bevezetés éve Készítmény neve Kifejleszto
Hatásterület
1963 No-Spa Chinoin spazmolitikum 1967 Halido
r EGIS spazmolitikum 1969 Libexin Chinoin k
öhögéscsillapító 1973 Elobromol Chinoin citoszt
atikum 1974 Probon Chinoin analgetikum 1977
Cavinton Richter memóriajavító 1977 Sensit C
hinoin koszorúértágító 1980 Jumex Chinoin anti
parkinson ágens 1981 Tobanum Richter antihiper
tenzív szer 1982 Zyxoryn Richter hepatoprotekt
ív szer 1982 Grandaxin EGIS anxiolitikum 1984
Tisacid Alkaloida antacid 1986 Ebrimycin Ch
inoin antibiotikum 1986 Loderix EGIS antialle
rgikum 1987 Arduan Richter izomrelaxáns 1987
Hevizos Biogal antivirális szer 1989 Osteoch
in Chinoin oszteoporózis ellen 1992 Enzaprost
Chinoin abortív szer 1996 Curiosin Richter seb
kezelés
48
A világ gyógyszereladásának megoszlása ATC kódok
szerint
49
(No Transcript)