Bevacizumab (Avastin) bij ROW

1
Bevacizumab (Avastin) bij ROW

• R.J.Snijder, longarts
• St AntoniusZiekenhuis Nieuwegein

2
(No Transcript)
3
(No Transcript)
4
(No Transcript)
5
M Rendu-Osler-Weber (ROW)
6
Lever arterioveneuze malformaties
7
Bloedvat aanmaak
8
(No Transcript)
9
Probleem

• Lever arterioveneuze malformaties (HAVMs) komen
  voor bij maximaal 74 van de ROW patiënten
• Klachten hiervan komen voor bij maximaal 8
• Versnelde bloedsomloop ( hyperdynamische
  circulatie) met soms hartfalen
• Kortademigheid
• Lever cel sterfte met littekenvorming in de lever
  en vorming van levercel eilandjes (FNH)
• Pijn in de buik na eten
• Verhoogde druk in de poortader (van darmen naar
  de lever), portale hypertensie
• Spataderen in de slokdarm met bloedbraken
• Behandeling in ernstige gevallen
  levertransplantatie

10
Onderzoek

1. Kan bevacizumab de versnelde bloedsomloop met
   hartfalen verbeteren?
2. Kan bevacizumab het aantal bloedneuzen
   verminderen?
3. Kan bevacizumab de kwaliteit van leven
   verbeteren?

11
(No Transcript)
12
Methode

• Patienten met lever arterioveneuze malformaties
  (HAVMs) met klachten van benauwdheid door
  versnelde bloedomloop
• Leeftijd 18-70 jaar
• Geen CAVMs
• Bevacizumab 5 mg/kg i.v. elke 14 dagen, 6x in
  totaal. Elke 2 weken bloedonderzoek
• Kortademigheidsklachten van de patienten,
  neusbloedingen en teleangiectasieen
• kwaliteit van leven SF 36 vragenlijst
• Echografie van het hart voor eerste injectie, 3
  en 6 maanden na de laatste injectie

13
Resultaat

• 25 patiënten namen deel aan de studie in 18
  maanden, 1 stopte er mee
• Allen kortademigheid tgv versnelde bloedsomloop (
  CI gt 5/l/min/m2)
• NYHA klasse 217 NYHA klasse 38
• 8 patiënten verhoogde druk in rechter kamer

14
(No Transcript)
15
Resultaat

• 3 patiënten volledige normalisatie van de
  bloedsomloop
• 17 patiënten sterke verbetering van de
  bloedsomloop
• 4 patiënten geen enkele verandering
• 6 van de 8 patiënten verbeterden van NYHA klasse
  3 naar 2
• Aantal teleangiectasieen veranderde niet

16
Versnelde bloedsomloop (CI)
17
Rechter kamer systolische druk5 vd 8 patiënten
normalisatie
18
Neusbloedingen en Hb gehalteduur van 221 naar 43
min per maand episodes van 26 naar 11 per maand
19
Welbevinden
20
CT, MRI en echo lever

• Lever CT en MRI voor behandeling en na 6 maanden
  verschilden niet veel
• Bloedstroom door de lever verminderde belangrijk

21
Bijwerkingen

• Geen trombose of bloedingen tgv bevacizumab
• Hypertensie
• Hoofdpijn
• Misselijkheid
• Braken
• Buikpijn
• Spierpijn
• Diarree

22
Conclusie

1. Bevacizumab verbetert de versnelde bloedsomloop
   tgv HAVMs bij 80 van de patienten
2. Hierdoor (?) minder neusbloedingen

23
Beperkingen

1. Niet vergeleken met placebo
2. Klein aantal patienten
3. Korte F-U
4. Geen informatie wanneer bevacizumab gestart moet
   worden
5. Grote meerderheid geen indicatie lever
   transplantatie

24
ROW en neusbloedingen (epistaxis)

• gt 90 terugkerende epistaxis
• Frequent ijzer and bloedtransfusies
• Verstoort dagelijkse leven en werk
• Meeste behandelingen hebben tijdelijk effect of
  veel bijwerkingen
• Laser, embolisation, surgery Saunders
• Estrogen (de pil),
• - Thalidomide

25
Bevacizumab (Avastin)

• Eerder onderzoek
• Patienten met ROW hebben verhoogde spiegels van
  VEGF
• (oa Saddic et al, 2005)
• Menselijk antilichaam
• Bind aan en remt VEGF activiteit
• Iremt vaatgroei

26
Eerdere Bevacizumab publicaties, lokale
toepassing

• Davidson TM, Olitsky SE, Wei JL.
• Hereditary hemorrhagic telangiectasia/avastin
• Laryngoscope 2010
• Case report, male 45 yrs, HHT, recurrent
  epistaxis
• Injection submucosal 100mg Bevacizumab
• lt1 wk epistaxis stopped
• effect 3-4 months
• Nasal spray 10mg/ml, 2wk, total 50mg
• lt1 wk epistaxis stopped
• effect 3-4 months
• Nasal spray 25mg/ml, every 30min 1 spray till
  25mg
• effect 2.5 months

27
Eerdere Bevacizumab publicaties, lokale
toepassing

• Karnezis TT, Davidson TM.
• Efficacy of intranasal Bevacizumab (Avastin)
  treatment in patients with hereditary hemorrhagic
  telangiectasia-associated epistaxis
• Laryngoscope 2011
• 32 patients
• 17 topical, spray, 50-100mg,
• 10 submucosal injection, 100mg (1?25mg),
• 5 topical spray and submucosal injection,
• 12/32 also KTP laser
• Follow-up
• ESS before treatment and 2-18 (mean 4.1) months
  after treatment
• Results
• ESS pre treatment 7.0, after treatment 2.9
• ( 17 topical 6.6- 3.6, 10 submucosal 8.1- 2.1)

28
Eerdere Bevacizumab publicaties,lokale
toepassing Veiligheid

• Chen S 4th, Karnezis T, Davidson TM. Safety of
  intranasal Bevacizumab (avastin) treatment in
  patients with hereditary hemorrhagic
  telangiectasia-associated epistaxis.
• Laryngoscope 2010
• 52 patients, treated with bevacizumab
  intranasally applied, some on mutiple occasions
• Topical spray, 50-100mg Bevacizumab (26) KTP 0
• Submucosal injection, 25-100mg bevacizumab,
  (34), also KTP (30)
• Follow-up 1.5-46 months after treatment
• 5 septal perforation (all combined submucosal
  injection and KTP laser)
• No other common or serious event

29
Proefbehandeling

• Bevacizumab nasal spray
• Solution 25mg/ml, dose 0.1ml (2.5mg)
• Daily use 2dd1 both sides (0.4ml10mg)
• Treatment duration 1 week (70mg)
• Inclusion of 8 HHT patients with recurrent
  epistaxis
• All signed informed consent
• Diary of epistaxis during 4 weeks before
  treatment and 4 weeks after treatment
• Validated in previous studies
• Hb, ferritin levels before and after treatment
• Video of nasal mucosa before and after treatment
• June and August 2011
• 2 and 4 months after treatment evaluation
• 4 weeks diary, hb/iron/ferritine levels

30
Pilot treatment

• Bevacizumab nasal spray
• Solution 25mg/ml, dose 0.1ml (2.5mg)
• Daily use 2dd1 both sides (0.4ml10mg)
• Treatment duration 1 week (70mg)
• Inclusion of 8 HHT patients with recurrent
  epistaxis
• All signed informed consent
• Diary of epistaxis during 4 weeks before
  treatment and 4 weeks after treatment
• Validated in previous studies
• Hb, ferritin levels before and after treatment
• Video of nasal mucosa before and after treatment
• June and August 2011
• 2 and 4 months after treatment evaluation
• 4 weeks diary, hb/iron/ferritine levels

31
Pilot treatment

• Bevacizumab nasal spray
• Solution 25mg/ml, dose 0.1ml (2.5mg)
• Daily use 2dd1 both sides (0.4ml10mg)
• Treatment duration 1 week (70mg)
• Inclusion of 8 HHT patients with recurrent
  epistaxis
• All signed informed consent
• Diary of epistaxis during 4 weeks before
  treatment and 4 weeks after treatment
• Validated in previous studies
• Hb, ferritin levels before and after treatment
• Video of nasal mucosa before and after treatment
• June and August 2011
• 2 and 4 months after treatment evaluation
• 4 weeks diary, hb/iron/ferritine levels

32
Pilot treatment

• Bevacizumab nasal spray
• Solution 25mg/ml, dose 0.1ml (2.5mg)
• Daily use 2dd1 both sides (0.4ml10mg)
• Treatment duration 1 week (70mg)
• Inclusion of 8 HHT patients with recurrent
  epistaxis
• All signed informed consent
• Diary of epistaxis during 4 weeks before
  treatment and 4 weeks after treatment
• Validated in previous studies
• Hb, ferritin levels before and after treatment
• Video of nasal mucosa before and after treatment
• June and August 2011
• 2 and 4 months after treatment evaluation
• 4 weeks diary, hb/iron/ferritine levels

33
Inclusion
Patients (8) Age (yrs) Sex (m/f) Type HHT Previous treatments Iron/bloodtransfusions
1 68 m HHT-1 Laser Argonlaser Iron and blood iv every 3wks
2 68 f HHT-1 Laser Argonlaser Septumbutton Oral iron
3 68 m HHT-1 Argonlaser Saunders Thalidomide stopped 2009 Sitaglyptine Oral iron
4 60 f HHT-2 Argonlaser Saunders Estrogen Oral iron
5 68 f HHT-2 Laser Embolisation Thalidomide stopped 2-25-2011 Iron iv every week
6 51 f HHT-1 Embolisation Weekly visit ENT -
7 72 m HHT-2 Saunders Argonlaser -
8 60 m HHT-2 Laser Argonlaser septumbutton -
Mean 64.4 50 male 50 HHT-1
34
Results
Freq epistaxis/day Freq epistaxis/day Freq epistaxis/day Duration of epistaxis min/day Duration of epistaxis min/day Duration of epistaxis min/day Severity of epistaxis 1-2-3 Severity of epistaxis 1-2-3 Severity of epistaxis 1-2-3 Patients opinion of bleeding Patients opinion of bleeding Patients opinion of bleeding
before after diff before after diff Before after diff During treatment During treatment After treatment
1 2.9 2.6 -0.3 9.6 13 3.4 1.3 1.6 0.3 Shorter
2 1.5 0.6 -0.9 77.0 33.9 -43.1 2.7 2.7 0 Heavy bleeding Heavy bleeding Less freq
3 3.0 2.1 -0.9 30.1 15.1 -15 2.6 2.4 -0.2 More bleeding More bleeding Less freq less severe
4 1.3 1.0 -0.3 15.6 8.8 -6.8 1.0 1.1 0.1 More bleeding More bleeding
5 0.9 0.9 0 12.6 80 67.4 1.5 1.5 0 Severe bleeding Severe bleeding Less severe, wholeday bleeding
6 3.7 0.9 -2.8 6.1 3.0 -3.1 1.1 1.1 0 More bleeding More bleeding Less
7 0.5 0.2 -0.3 7.4 2.5 -4.9 1.6 1.5 -0.1 Some bleeding Some bleeding Less
8 1.6 1.1 -0.5 42.0 14.6 -27.4 1.3 1.2 -0.1 More bleeding More bleeding Less
Median 1.55 0.95 14.1 13.0 1.64 1.63
-56
-50
500
-52
-66
-65
35
Results
Hb level Hb level Ferritin Ferritin Patients opinion of bleeding Patients opinion of bleeding
patients before after Before after During treatment After
1 7.2 6.8 23 34 shorter
2 6.7 6.6 27 21 Heavy bleeding Less freq
3 7.0 7.6 14 25 More bleeding Less freq en severe
4 8.8 7.9 16 9.7 More bleeding
5 5.1 4.5 34 30 Severe bleeding, transfusion Less severe, wholeday bleeding
6 9.1 9.0 23 163 More bleeding less Iron IV before last Hb/ferritin
7 7.9 7.8 15 13 Some bleeding Less
8 8.8 6.9 12 5.3 More bleeding Less
Mean 7.55 7.25 19.5 23 (21)
36
Video before and after treatmentNo 4-5-8
37
Bijwerkingen

• Meer bloedneuzen tijdens gebruik neusspray(7)
• Misselijkheid tijdens gebruik neusspray(1)
• Moeheid(1)

Ernstige bijwerkingen

• Ernstige bloeding warvoor opname en
  bloedtransfusie (1)

38
Conclusies

• Mening van de patiënt
• Tijdens de behandeling ervaarden 7/8 patienten
  meer bloedingen
• Na behandeling ervaarden 6/8 patientsen minder of
  minder ernstige bloedneuzen
• Dagboek evaluatie
• Overall minder vaak en kortere duur bloedneuzen
• Geen verschil in ernst bloedarmoede en
  ijzervoorraad
• Geen relatie tussen behandelresultaat en mutatie
  HHT1 of HHT2

39
Discussion

• Application of bevacizumab
• Competence/execution of spray
• Spray type lesions?
• Dose of Bevacizumab
• Previous reports 25-100mg
• This report 70mg
• Follow up
• Previous effects after one week (case report),
  evaluation after 2-18 months
• Extra follow-up planned after 2 and 4 months use
• Adverse events
• Patient 5 stopped using thalidomide 5 weeks
  before treatment

40
Bevacizumab Nasal Spray for Frequent Epistaxis in
HHT, a pilot treatment

• Previous reports positive effect
• Our treatment
• Some positive signs
• Problems during application
• More research needed
• Study group size
• Effective dose
• Application
• RCT
• Long term effects
• NOSE
• - Efficacy and safety

41
(No Transcript)