LEUCEMIAS AGUDAS Y CRONICAS

1
LEUCEMIAS AGUDAS Y CRONICAS

• FISIOPATOLOGIA

2
Enfermedades Hematológicas Malignas

• Leucemias Linfoides Agudas
• Linfoides
• Desordenes Linfoides Crónicos
• Leucemias Mieloides Agudas
• Mieloides
• Desordenes Mieloideos Crónicos

3
DESORDENES MIELOIDES CRONICOS

• Síndromes Mielodisplásicos
• Enfermedades Mieloproliferativas/Mielodisplásicas
• Síndromes Mieloproliferativos Crónicos

4
Síndromes Mieloproliferativos Crónicos

• Leucemia Mieloide Crónica
• Policitemia Vera
• Mielofibrosis con Metaplasia Mieloide
• Trombocitemia Esencial
• Enf. Mieloproliferativa Crónica, no Clasificable

5

• Leucemia Mieloide
• Crónica

6
Leucemia Mieloide CrónicaIntroducción

• Enf clonal de las células progenitoras
  hematopoyéticas Compromete líneas -Mieloide -Mono
  cítica -Megacaricítica -Eritroide -Linfoide
• Representa el 15 de todas las leucemias del
  adulto
• Incidencia de 1 a 2 casos por 100.000 habitantes
  por año
• Edad al diag de 45 a 55 años, pero puede
  observarse a culquier edad, inclusive en niños
• El unico agente ambiental asociado con LMC es la
  exposición a excesiva radiación ionizante
• 66 casos por 100.000 hab por año en Japon entre
  1950-55

7
Leucemia Mieloide CrónicaCitogenética

• Cromosoma Filadelfia
• Acortamiento del brazo largo del cromosoma 22
  (22q-)
• Es el producto de la translocación
  t(922)(q34q11)
• Esta traslocación origina dos nuevos genes el
  BCR/ABL sobre el cromosoma 22 y su recíproco
  ABL/BCR sobre el cromosoma 9
• La proteina de fusión BCR/ABL tiene actividad de
  tirosina quinasa, responsable de la
  leucemogénesis
• Según el sitio de ruptura en el gen BCR se
  obtienen proteinas quiméricas de 190, 210 y 230 Kd

8
LMC Clínica y Diagnóstico

• Fase Crónica
• Fase Acelerada
• Crisis Blástica

9
LMC Clínica y DiagnósticoFase Crónica
Clínica Fatiga, anorexia, perdida de peso,
plenitud gastrica, esplenomegalia,
hepatomegalia. Sangre periférica leucocitosis
neutrofílica (gt25.000), con predominio de
mielocítos y neutrofilos maduros. Blastos 1 a
3, eosinofilia, basofilia, trombocitosis (gt
500.000), FAL ?, hiperuricemia, B12 sérica y LDH
elevadas. MO hipercelularidad, disminución de
tejido adiposo, aumento de la relación M/E
(10-30/1), escasos blastos, predominio de
mielocitos y metamielocitos. Blastos PM lt
10 celularidad total. Leve aumento de fibras de
reticulina .
10
LMC Clínica y DiagnósticoFase Acelerada

• Fiebre, dolores óseos, sudores nocturnos
• Esplenomegalia progresiva resistente a la
  quimioterapia
• Aumento del score FAL
• Anemia, trombocitopenia (lt100.000) y leucocitosis
  resistentes a la quimioterapia.
• Trombocitosis inexplicable. Basofilia gt20
• Blastos en S/P o MO entre 10 a 20
• Blastos promielocitos en MO gt 30
• Anomalías citogenéticas adicionales

11
LMC Clínica y DiagnósticoCrisis Blástica

• Se define por la presencia de gt30 de blastos en
  S/P o MO
• Medulares
• Pueden ser Esplenica Extramedulare
  s Ganglionar
• 50 Mieloides 25 Linfoides

12

• LMC Tratamiento
• De las complicaciones
• Específico

13

• LMC Tratamiento
• De las complicaciones
• Hiperleucocitosis gt 100.000
• Leucoferesis
• Hidroxiurea
• (? la mortalidad por leucostasis y los eventos
  cerebrovasculares)
• Esplenomegalia masiva.
• Esplenectomia (en caso de malestar físico)

14
Tratamiento Objetivos

• 1- Controlar las manifestaciones hematológicas de
  la enfermedad.
• 2- Prevenir la progresión de la enfermedad a una
  crisis blastica, y por lo tanto prolongar la
  sobrevida. (la supresión del clon ph debe ser el
  objetivo de toda estrategia terapéutica)

15
LMC TratamientoEspecífico

• Busulfan
• Hidroxiurea
• INF-?. 3 MU 3 veces por semana 5 MU/m2
  diarios
• INF-?/Ara C
• Imatinib (Glivec) 400-600 mg/día
• Trasplante Autólogo de Médula Osea
• Trasplante Alogeneico de Médula Osea

16
Criterios de Respuesta al Tratamiento

• Respueta Hematológica Completa
• Normalización completa de los recuentos
  periféricos. (Bcos lt10.000 Plaq. lt 450.000)
• No células inmaduras en sangre periférica.
• Ausencia de todos los sintomas y signos de la
  enfermedad, incluyendo la esplenomegalia

17
Criterios de respuesta al Tratamineto

• Respuesta Citogenética Completa
• Cromosoma Ph ausente en todas las metafases
• Respuesta Citogenética Parcial
• Cromosoma Ph en 1 a 34 de las metafases
• Respuesta Citogenética Menor
• Cromosoma Ph en 35 al 90 de las metafases
• La respuesta citogenética mayor incluye a la
  respuesta completa y a la parcial (Ph lt 35)

18
Criterios de respuesta al Tratamineto

• Biológica o Molecular
• Completa
• sin evidencias de transcripciones Bcr-Abl
• Parcial
• con evidencias de enfermedad residual
• Respuesta Molecular Mayor (RMM) reducción gt 3
  log en Bcr/Abl mRNA

19
LMC Tratamiento

• Busulfan
• Hidroxiurea
• Pueden inducir respuesta hematológica en el 70
  de los pacientes.
• Pero niguno induce respuesta citogenética.(
  supresión del clon con cromosoma Ph)
• Hidroxiurea tiene con respecto al Busulfan
• gt duración de la Fase Crónica 47 vs 37 meses
• gt sobrevida global 58 vs 45 meses
• Menor toxicidad.

20
LMC Tratamiento

• INF-A
• Respuesta Hematológica Completa
• 70 - 80 de los pacientes
• Respuesta Citogenética 50 60
• Mayor 30- 40
• Completa 20 - 25
• Los pacientes que logran una respuesta
  citogenética mayor tendrian una ventaja
  significativa en la sobrevida con 80 a 90 de
  los pacientes con vida a los 6 y 7 años

21
LMC Tratamiento

• INF-A Cytarabina
• INF-A 5MU/m2 bajas dosis cytarabina
  intermitente (20 mg/m2 día por 10 días
  mensualmente).
• gt RHC a los 6 meses 66 vs 50
• gt RCG a los 12 meses
• Total 61 vs 50
• Mayor 38 vs 26
• gt Sobrevida a 5 años 70 vs 60

22
LMC Tratamiento

• INF-A Cytarabina
• INF-A 5MU/m2 bajas dosis cytarabina diarias (10
  mg/día).
• gt Respuesta Citogenética
• Total 74
• Mayor 50
• Asociado a menos complicaciones
  gastrointestinales
• ( mucositis, diarreas) y menos
  interrupciones por mielosupresión.

23

• Protein Kinasas
• como blancos terapeuticos
• Las protein kinasas son enzimas que transfieren
  fosfatos del Adenosin Trifosfato (ATP) a
  aminoácidos específicos de proteinas sustratos.
• La fosforilación de estas proteinas lleva a la
  activación de caminos de señalización/transducció
  n, los cuales tienen un rol crítico en una
  variedad de procesos biológicos, incluidos el
  crecimiento, la diferenciación y la muerte
  celular.
• Varias protein kinasas estan desrreguladas o
  sobreexpresadas en neoplasias de humanos siendo
  un blanco atractivo para una inhibición
  farmacológica selectiva.
• La mas extensamente estudiada es la tirosin
  kinasa BCR/ABL de la LMC

24

• BCR/ABL
• Sobre-expresión del RAS lleva a alteraciones en
  señales de transducción en las stem cells
  provocando mitosis anormales y expanción
  neoplásica.
• Reduce la adhesión celular al estroma,alterando
  señales de membrana mediadas por moléculas de
  citoadhesión, lo que permite que los progenitores
  mieloides se mantengan mas tiempo en fase de
  proliferación antes de ir a la diferenciación.
• Disminuye la respuesta celular al estímulo
  apoptótico, proveyéndole mayor sobrevida al clon
  leucémico

25
LMC Tratamiento

• Imatinib (STI571)
• Es un inhibidor potente de la ABL Tirosin Kinasa
• La proteina BCR-ABL es el blanco ideal para el
  Imatinib, ya
• que esta mutación esta presente en casi todos los
  pacientes
• con LMC y su actividad de tirosín kinasa es
  esencial en la
• habilidad de inducir leucemia.
• El Imatinib especificamente inhibe o mata a las
  lineas
• mieloides en proliferación que contienen
  BCR-Abl, pero es
• minimamente peligroso para las células normales.
  

26
LMC Tratamiento

• Imatinib (Glivec)
• Estudio randomizado 1106 pacientes (553 imatinib
  y 553 INF-A dosis bajas Ara-C). A 18 meses
• RCG Mayor 87,1 vs 34,7
• RCG Completa 76,2 vs 14,5
• Sobrevida libre de progresión a fase acelerada o
  crisis blástica
• 96,7 vs 91,5

27

• Resistencia Primaria
• National Comprehensive Cancer Network
• Falla en Lograr
• Respuesta Hematológica Completa a los 3 meses
• Respuesta Citogenética a los 6 meses
• Respuesta Citogenética Parcial a los 12 meses
• Respuesta Citogenética Completa a los 18 meses

28

• Imatinib mesilato
• Inhibidor de la proteína tirosina-kinasa
• Resp.Hematológica Completa 95,3
• RC Mayor 85,2
• Citogenética Completa 73,8
• Citogenética Parcial 11,4

29

• Mecanismos de Resistencia
• Dependientes del Bcr/Abl
• Se provocan puntos de mutación en el dominio
  Abl de la proteina de fusión Bcr/Abl. Se
  documentaron mas de 90 puntos de resistencia en 4
  regiones principales
• ATP-binding loop (P-loop)
• Contact site (T315 y F317)
• SH2 binding site
• A-loop
• Independientes del Bcr/Abl Src family kinasas
  (SFKs) regulan la proliferación y sobrevida
  celular por un patron de señales independiente
  del Bcr/Abl

30

• Opciones terapeuticas ante la falla del Imatinib
• Altas dosis de Imatinib 800 mg/día. ( en casos
  de amplificación o sobreexpresión del Bcr/Abl)
• Dasatinib es un potente inhibidor dual de
  kinasas Bcr-Abl/Src. No actua sobre la mutación
  T315I
• Nilotinib es efectivo contra las mutaciones Abl
  kinasas exepto la T315I.

31
LMC Tratamiento

• Trasplante Autólogo de Médula Osea
• Fundamento algunos investigadores demostraron la
  coexistencia de precursores hematopoyéticos
  normales con Ph en la MO y Sp de pacientes con
  LMC.
• Criopreservación con purga in vitro o in vivo.
• Criopreservación en fase crónica para reinfundir
  en aceleración.

32
LMCRol del Trasplante de Precursores
Hematopoyéticos

• El Trasplante Alogénico de Médula Osea seria el
  tratamiento de elección en pacientes menores de
  40 años, que tengan un donante histoidéntico
  relacionado.
• Estos resultados estan determinados por varios
  factores
• Edad del paciente
• Intervalo del diag al trasplante
• Grado de hitocompatibilidad
• Fase de la enfermedad

33
IBMTR LMC Fase Crónica

• Probabilidad de sobrevida a los 3 años
• Donante hermano HLA identico
• 692 trasplante antes del año
• 573 trasplante después del año
• Donante no relacionado (alta incidencia de GVHD y
  MRT)
• 545 trasplante antes del año
• 463 trasplante después del año

34
CLASIFICACION OMS , NEOPLASIAS LINFOIDES

• Neoplasia Células B
• I. Neoplasia de precursores de células B
• - Linfoma/ Leucemia Linfoblástico de precursores
  B
• II. Neoplasia de células B periféricas (maduras).
• - LLC B/ linfoma linfocítico de células pequeñas
• - Leucemia Prolinfocitica
• - Linfoma linfoplasmocitico
• - Linfoma de la zona marginal esplénica. (con o
  sin linfocitos vellosos )
• - Leucemia de Células Vellosas
• - Plasmocitoma/Mieloma de células plasmáticas
• - Linfoma células B Zona Marginal Extranodal
  (Linfoma de MALT)
• - Linfoma células B Zona Marginal Nodal (con o
  sin células B monocitoides)
• - Linfoma Folicular
• - Linfoma de células del Manto
• - Linfoma Difuso de Celulas Grandes B
• - Primario Mediastinal
• - Primario Intravascular
• - Primario de efusión o de cavidades
• - Rico en células T e Histiocitos

• Neoplasias Células T y NK
• I. Neoplasias de Precursores T
• - Linfoma/ Leucemia Linfoblástico de
  precursores T
• II. Neoplasias de células T y NK periféricas
  (maduras)
• - Leucemia prolinfocítica T
• - Leucemia linfocítica de células T
  granulares
• - Leucemia agresiva de células NK
• - Linfoma/ leucemia T del Adulto (HTLVI )
• - Linfoma de células T/NK extranodal, de
  tipo nasal
• - Linfoma de células T asociado a
  enteropatía
• - Linfoma T gamma-delta Hepatoesplénico
• - Linfoma de células T subcutáneo tipo
  paniculítis
• - Micosis Fungoides/Sezary
• - Linfoma anaplástico de células grandes,
  T/Nulas CD 30 ,
• primario cutáneo
• - Linfoma T Periférico no especificado
• - Linfoma Angioinmunoblástico de células T
• - Linfoma anaplástico de células grandes,
  
  T/Nulas
  CD 30 ,primario sistémico

35
Leucemias Crónicas Linfoides

• Linaje B
• Leucemia Linfática Crónica (LLC)
• Leucémia Prolinfocítica B (LPL-B)
• Leucemia de células Vellosas (LCV)
• Linaje T
• Leucemia Prolinfocítica T (LPL-T)
• Leucemia Linfocítica de Células T Granulares
• Leucemia Agresiva de Células NK
• Leucemia/linfoma T del Adulto HTLV1

36
LLC Introducción

• Es una neoplasia hematológica que se caracteriza
  por la proliferación y acumulación de linfocitos
  bastante maduros en
• Sangre periférica
• Médula ósea
• Ganglios Linfáticos
• Bazo
• Higado
• Otros organos

37
LLC Introducción

• La LLC es frecuentemente descripta como una
  enfermedad indolente pero no es asi para al menos
  el 50 de los pacientes.
• Las curvas de sobrevida muestran que muchos
  pacientes mueren temprano, y la falta de plateau,
  que la enfermedad usualmente no se cura.
• La sobrevida promedio es de 6 años.

38
LLC Sintomas de Presentación

• Linfadenopatias (87)
• Esplenomegalia (54)
• Hepatomegalia (14)
• Anemia Hemolítica Coombs (10)
• Hipogammaglobulinemia (10)
• Hipergammaglobulinemia o aun
• gammopatia monoclonal (15)

39
LLC Diagnóstico

• Linfocitosis en S/P
• gt 5.000 (NCIWG)
• gt 10.000 (IWCLL)
• Duración de la linfocitosis gt 2 meses
• MO infiltración gt 30 linfocitos de aspecto
  maduro.
• Inmunomarcación 95 de los casos B
• CD 5 CD 19 CD 23 CD 22 debil
• CD 20 debil SmIg debil FMC7 neg

40
Factores Pronósticos

• Edad ?
• Pacientes añosos tienen peor pronóstico que los
  jóvenes
• Cuando se excluyen las causas de muerte no
  relacionadas a LLC, los pacientes jovenes (lt 50
  años) no tienen mejor sobrevida que los viejos.
• La sobrevida media de los menores de 50 años,
  que corresponden al 5-7 de los pacientes, es al
  menos 20 años mas corta que en los grupos
  control.
• Sexo
• Las mujeres tienen mejor pronóstico que los
  hombres

41
Factores Pronósticos Estadificación Clínica,
Binet
Estadio Clínica Sobrevida
A lt de 3 areas linfáticas gt10 años
B de 3 ares linfáticas 5 años
C Hb lt 10 y/o Plaq. lt 100.000 2 años
42
Factores Pronósticos Estadificación Clínica, Rai
Clínica y Laboratorio Sobrevida Riesgo
0 Solo linfocitosis SP y MO gt10 años Bajo
I Linfocitosis Adenop 8 años Intermedio
II Linfo. esplenomegalia y/o Hepatomegalia 6 años Intermedio
III Linfo. anemia (Hblt11) 2 años Alto
IV Linfo. trombocitosis (Plaq.lt100.000 2 años Alto
43
Factores Pronósticos

• Tiempo de duplicación linfocitaria
• lt 12 meses vs gt 12 meses
• Patrón de infiltración en Médula Osea
• Infitración difusa peor pronóstico
• Infiltración No difusa (nodular, intersticial o
  mixto) mejor pronóstico

44

• La estadificación clínica no permite predecir si
  va haber y que tan rápida será la progresión de
  la enfermedad en un paciente diagnosticado en
  estadio temprano.
• Dado que 80 se diagnostica en estadios tempranos
  de la enfermedad, hay una necesidad en
  identificar marcadores que ayuden a redefinir
  estos individuos.

45
LLCNuevos Factores Pronósticos

• IgVH Genes Mutation
• Mutación de los genes de los segmentos variable
  de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas.
• Citogenéticos por FISH
• CD38
• Zap-70

46
IgVH Gene Mutations

• Sobrevida media
• (desde el diagnóstico de LLC)
• Grupo Mutado 20 años
• Grupo sin mutar 9 años
• La Mutación IgVH no esta disponible a la clínica,
  esta aún en el area de investigación.

47
Pronóstico en LLC y expresión de CD38

• CD 38 no expresado Sobrevida 20 años
• CD 38 expresado Sobrevida 10 años

48
Pronóstico en LLC y expresión de ZAP-70

• ZAP-70 es una tyrosin-fosfoproteina de 70 kDa
• ZAP-70 Positivo
• Se correlaciona fuertemente con IgVH no mutada
  (CD 38 positivo)
• ZAP- 70 Negativo
• Se correlaciona fuertemente con la mutación de
  la IgVH (CD 38 negativo)

49
Citogenético por FISH

• Tiempo medio de sobrevida en LLC por FISH

Cariotipo Sobrevida (meses)
13 q- 36 133
12 14 114
Normal 18 111
11 q- 17 79
17 p- 7 32

50
LLC Factores de Alto Riesgo

• 1. Expresión CD38 gt 30 linfocitos
• 2. Expresión ZAP 70 en gt 30 de linfocitos
• 3. No mutación de IgVH gene
• 4. Anormalidades citogenéticas de alto riesgo
• (11q- 17p-)
• 5. Rai estadio 3 o 4. Binet estadio C
• 6. Tiempo de duplicación linfocitaria lt 12 meses
• 7. Beta-2 microglobulina elevada
• 8. Timidin Kinasa sérica elevada
• 9. Transformación a células grandes (Sind.
  Richter)

51
LLC Tratamiento

• Quien debe comenzar con tratamiento
• Los que tengan sintomas B
• -Perdida de peso, decaimiento
• -Sudoración nocturna
• -Organomegalia progresiva
• -Anemia, Trombocitopenia
• - AHAI o PTI que no responda a esteroides

52
LLC Tratamiento

• Clorambucilo
• Fludarabine
• Fludarabine Ciclofosfamida
• Fludarabine Ciclofosfamida Rituximab
• Alemtuzumab (Campath.1) anti CD52
• Trasplante Autólogo de Médula Osea
• Trasplante Alogeneico de Médula Osea

53
Leucemia de Células Vellosas

• Esplenomegalia
• Ausencia de Adenomegalias
• Pancitopenias Variables con Monocitosis
• Presencia de Células Vellosas Típicas en Mo y SP
• Fosfatasa Acido Tartrato Resistente
• FMC7 CD 22 CD 25 (anti-Tac)
• CD 5- CD 21- CD 23-.
• 2 de todas las Leucemias del Adulto

54
Leucemia de Células VellosasTratamiento

• Analogos de puninas
• Cladribine
• Pentostatin
• Interferon (INF alpha)
• Rituximab
• Esplenectomia