FARMAKOLOGIE ONEMOCNEN

1
FARMAKOLOGIE ONEMOCNENÍ TRÁVICÍHO TRAKTUII.
Farmakologie lécby vredové choroby, refluxní
choroby jícnu a gastropatie po NSA

• Jan Bultas
• Ústav farmakologie, 3. LF UK Praha
• 2012
• jbult_at_lf1.cuni.cz

2
Vredová choroba, refluxní choroba jícnu,NSA
gastropatie inhib. protonové pumpy /PPI/,
eradikace Helicobacter pylori, protektiva
žalud. sliznice, antagonisté H2 rec., antacida
3
Spotreby léku urcených k lécbe GIT- v úhradách
(Kc) a dnech lécby (DOT)
DOT
Kc
4
Vredová choroba

• defekt sliznice pronikající pod muscularis
  mucosae
• (na rozdíl od eroze)
• incidence 5 bez lécby
• chronicita, rekurence
• závažné komplikace (krvácení)
• socioekonom. problém
• (600 mil. Kc/rok výdaje jen za omeprazol)

5
Peptický vred

• primární na podklade gastritidy pri infekci
  Helicobacter pylori
• sekundární - vyvolané léky (antirevmatika,
• kortikoidy,
• - stresové, endokrinní
  (ZE sy),

6
duodenální vred žaludecní
vred benigní charakter pozor na
adenoCa žaludku
7
Vredová choroba - etiopatogeneze

• optimální stav
• silná noxa
• (hyperacidita)
• oslabená obrana
• (stres, infekce HP,)

8
Vredová choroba - etiopatogeneze

• agresivní faktory
• HCl (podmínka, ne však jediná prícina), pepsin
• infekce Helicobacter pylori
• regurg. žluc. kyselin, lysolecitinu a pankreat.
  enzymu do žaludku - poškození sliznice, efekt
  detergentu
• léky - nesteroid. antirevmatika, glukokortikoidy
• životospráva - kourení, alkohol, stres,)
• ochranné mechanismy
• norm. složení hlenu, primerená sekrece
  bikarbonátu,
• neporušená sliznice s dobrou cirkulací
  (zajišteno
• prostaglandiny a rustovými faktory)

9
Helicobacter pylori

• nejrozšírenejší specificky lidská infekce
• (infikováno 50 -70 osob v CR)
• adaptován na kyselé prostredí
• díky alkalickému oblácku amoniaku
• ureázou štepí ureu na amoniak
• detekce ureázový test, vyš. dechu, antigen ve
  stolici, histologie pri biopsii
• ulcerogenní kmeny H. pylori

10
(No Transcript)
11
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2005
"for their discovery of the bacterium
Helicobacter pylori and its role in gastritis and
peptic ulcer disease"
J. Robin Warren, Australia
Barry J. Marshall, Australia
 Dával jsem prednost verit svým ocím a nikoli
ucebnicím I preferred to believe my eyes, not
the medical textbooks of the medical fraternity 
R. Warren (2002)
12
Význam helicobacter pylori

• spolu s HCl nejzávažnejší agresivní faktor
• infikováno pri antrální gastritide - 90-100
  
• duodenálním vredu
  80-90
• žaludecním vredu
  70-80
• zánetem oslabená sliznice je poškozena HCl
• eradikace HP vede k zásadnímu poklesu výskytu
  vred. choroby a její recidivy
• HP je etiopatogenní faktor chron. gastritidy
• HP zvyšuje riziko adenoCa žaludku

13
Význam Helicobacter pylori
degradace hlenového povlaku
indukce zánetu v submukózních vrstvách
14
Helicobacter pylori pravdepodobný význam též v
etiopatogenezi jiných chorob

• vazba na radu autoimunních chorob
  thyreoiditis,
• vazba na urogenitální infekce cystitis a
  prostatitis
• ???

15
Lécba vredové choroby gastroduodenální
16
Možnosti lécby vred. choroby

• agresivní faktory
• HCl, pepsin
• regurg. žluc. kyselin,
• lysolecitinu a
• pankreat. enzymu
• infekce H. pylori
• nesteroid. antiflogistika,
• glukokortikoidy,
• kourení, alkohol,)

inhib. protonové pumpy blok. hist. rec. H2,
antacida
prokinetika
antihelikobakterové léky
analgetika místo NSA zmena život. stylu
17
Možnosti lécby vred. choroby
ochranné mechan. hlen bikarbonát neporušená
sliznice
prostanoidy, soli bismutu, abstinence alkoholu
prostanoidy
prostanoidy sukrafat
18
antisekrecní lécba (inhibice sekrece žaludecních
štav)

• inhibitory protonové pumpy
• blokátory histaminových rec. H2 (málo úcinná)
• anticholinergika (obsoletní)
• antacida (neutralizace pH, málo úcinná)

19
Kontrola sekrece - sekretagoga

• gastrin
• stimulován humorálními podnety (AMK a peptidy z
  potravy, mlékem, kalciem)
• stimul. sekrece HCl, pepsinogenu, krev. perfuze a
  motility
• z mukózy antra a duodena
• acetylcholin
• stimulován neurogenními podnety
• stimulace sekrece HCl i motility
• histamin
• stimulován gastrinem ci ACH (uvolnen z mastocytu)
  
• stimuluje H2 receptory parietálních bb. k sekreci
  HCl

20
Schéma sekrece HCl v parietální b.
HCl
lumen
H K Cl-
pariet. b.
muskarinový r. H2 rec. gastrinový r.
Ach histamin gastrin
potrava
žírná b.
n.vagus
21
Možnosti inhibice sekrece HCl
inhib. proton. pumpy
HCl
H K Cl-
muskarinový r. H2 rec. gastrinový r.
Ach histamin gastrin
žírná b.
22
Možnosti inhibice sekrece HCl
HCl
H K Cl-
muskarinový r. H2 rec. gastrinový r.
anticholinerg. atropin
Ach histamin gastrin
žírná b.
23
Možnosti inhibice sekrece HCl
HCl
H K Cl-
pariet.b.
antag. H2 rec.
muskarinový r. H2 rec. gastrinový r.
Ach histamin gastrin
krev
žírná b.
24
Možnosti inhibice sekrece HCl
HCl
H K Cl-
PGE misoprostol
muskarinový r. H2 rec. gastrinový r.
Ach histamin gastrin
žírná b.
25
Možnosti inhibice sekrece HCl
HCl
antacida
H K Cl-
muskarinový r. H2 rec. gastrinový r.
Ach histamin gastrin
žírná b.
26
Racionální farmakologická prevence a lécba
vredové choroby

• snížení sekrece HCl inhibitory protonové pumpy
• (antacida, inhib. H2 rec., anticholinergika
  obsoletní)
• protekce žaludecní sliznice komplex. soli
  bismutu, sukralfát
• eradikace Helicobacter pylori kombinace inhib.
  proton. pumpy a klaritromycin, amoxicillin a
  metronidazol

27
Inhibitory protonové pumpy - IPP

• - nejúcinnejší inhibice žaludecní sekrece HCl

28
Inhibitory protonové pumpy

• ireverzibilní inhibice H/K-ATPasy pariet. bunek
• 100 inhibice sekrece v jedné denní dávce
• vredová ch., refluxní ch., ZEsy, NSA gastropatie
  
• soucást eradikacní kombinace H.pylori (10-28 dnu)
• omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, esomeprazol
• dobrá tolerance (nausea, zácpa, prujem vzácne)
  
• po 4 týdnech terapie - zhojení 90 duodenálních
  vredu a 80 žaludecních vredu

29
Protonová pumpa
30
Schéma sekrece HCl parietální bunkou žaludku- ?
koncentrace HCl v bunce
Cl-
Cl-
Cl-
A
HCO3-
HCO3-
H2CO3
H
karbo- anhydráza
H2O CO2
P - protonová pumpa A antiport S - symport
31
Schéma sekrece HCl parietální bunkou žaludku-
sekrece HCl do lumen
Cl-
Cl-
Cl-
Cl-
A
S
K
K
HCO3-
HCO3-
K
K
P
H2CO3
H
H
karbo- anhydráza
H2O CO2
P - protonová pumpa A antiport S - symport
32
Omeprazol (Helicid,)

• ireverzibilní inhibice H/K-ATPasy pariet. bunek
• (inhibice protonové pumpy)
• prolécivo - aktivní metabolit
• acidolabilní (enterosolventní tbl) - optimální
• dostupnost pri podání ráno pred jídlem
• k vazbe na protonovou pumpu je nutná exprese
• pumpy na membráne opet výhodné podání pred
• jídlem, kdy požitím potravy dojde k expresi
  pumpy
• díky ireversibilní blokáde plné obnovení
  sekrece
• až po 2-3 dnech

33
Omeprazol (Helicid,)

• dobrá resorpce nalacno - nástup úcinku do 1 hod
• dávkování 1-2x denne
• jaterní metabol. (2C19, 3A4), inhibitor CYP2C19
  
• dobrá tolerance (nausea, zácpa, prujem vzácne)
• pri dlouhodobé lécbe ? resorpce Ca pri vyšším pH
  ? riziko osteoporózy a fraktur
• možnost podání behem gravidity studie doložila
  bezpecnost

34
Aktivace a úcinek omeprazolu
inaktivní omeprazol aktivní metabolit slabá
baze ? koncentrace v kyselém prostredí
kanalikulu ? vazba na SH skupiny pumpy ?
ireversibilní inaktivace
omeprazol
inhibice protonové pumpy
35
Metabolizmus omeprazolu (esomeprazolu) oxidázami
CYP
36
Inaktivace a bioeliminace hepatocyt, enterocyt,
renální epitel, endotel,
transportní systémy resorpce OATP1B1, OATP1B3,
reakce I. fáze oxidace isoenzymy CYP reakce II.
fáze konjugace transferázami
lékové interakce
genetické faktory
transportní systémy eliminace MDR12
(P-gp,ABCB11), BSEP,
37
Omeprazol metabolizmus a interakce

• metabolizován polymorfní oxidázou CYP2C19
  (CYP3A4)
• isoenzym CYP2C19 polymorfní rozdíly
• v úcinnosti omeprazolu v populaci
• omeprazol inhibuje CYP2C19 ovlivnuje efekt rady
  léku, napr. zpomaluje metab. diazepamu

38
Polymorfizmus metabolizmu omeprazolu oxidázou
CYP2C19
rychlí metabolizátori
1
strední metabolizátori
4
konc.
pomalí metabolizátori
20
cas
39
CYP 2C19 polymorf. a expozice omeprazolem (AUC)
PM (poor metab.) IM (intermed. metab.) EM
(extended metab.)
40
Rozdíly v expozici (AUC) u omeprazolu a
lansoprazolu vs. genotyp CYP2C19
41
Úspešnost eradikace HP vs. genotyp CYP2C19
1 ATP 2 ATB
Omeprazol 20mg, Amoxicilin 2g 2týdny omeprazol
40mg, amox. 1,5g, klaritromycin 600mg 1
týden
42
Omeprazol inhibuje CYP2C19 a snižuje tak
biotransformaci rady léku (degradaci i aktivaci)
43
Bioaktivace klopidogrelu
hydrolýza (esterázy)
klopidogrel - prolécivo
oxidace (CYP3A4, 2C19,)
85 inaktivní metabolity (esterázy)
15 aktivní metabolity (oxidázy)
44
Riziko kombinace IPP s klopidogrelem - výskyt
závažných KV- ci CV príhod u nem. po implantaci
stentu
bez IPP (17,9)
s IPP (25,1)
výskyt závažných KV príhod (MACE)
N- 32,786
Stanek EJ, Medco Health Solutions st., 2009
45
Pantoprazol (Controloc,)

• ireverzibilní inhibice H/K-ATPasy pariet. bunek
• acidolabilní (enterosolventní tbl)
• pomalejší nástup úcinku 1-3 hod,
• delší doba pusobení obnovení sekrece až po
  týdnu
• dávkování 1-2x denne
• slabší inhibitor CYP2C19 než omeprazol
• dobrá tolerance (nausea, zácpa, prujem vzácne)
• pri dlouhodobé lécbe ? resorpce Ca ? fraktury

46
Antagonisté histamin. rec. H2

• - plne nahraditelné IPP

47
Antagonisté H2-receptoru

• kompetitivní blokáda H2 rec. parietálních bunek
• 90 redukce bazální a stimulované sekrece HCl
• méne úcinné v potlacení nocní sekrece
• pro up-regulaci H2 receptoru pri lécbe klesá
  postupne (po 2 týdnech) úcinek ztráta efektu
• efekt 6-12 hod., aplikace 2x denne
• blokují jen histamin, ale ne Ach a gastrin
• ranitidin (napr. Ranisan),
• famotidin (napr. Famosan)

48
Antacida

• - dnes jen symptomatická, rychle pusobící lécba
  pyrózy

49
Antacida

• chemicky slabé báze - neutralizace HCl (pepsin je
  inaktivní pri vzestupu pH gt 4)
• úcinnost velmi omezená - nevhodná pro lécbu
  aktivního vredu
• jen rychlá, ale krátkodobá úleva v akut. stavu ci
  pri pyróze
• aplikace - 1 až 3 hod. po jídle ( pred spaním)
• NÚ - poruchy motlity (prujem, zácpa) - strídání
  prípravku
• bikarbonát, uhlic. vápenatý, hydrox. hlinitý,
  hydrox. horecnatý (Maalox, Anacid, Rennie,
  Gastrogel,)

50
Antacida jsou jen o málo úcinnejší než placebo
Graham and Patterson. Dig Dis Sci 1983
51
Protekce žaludecní sliznice

• podpurná lécba vredové choroby
• léky druhé až tretí volby
• užívány spíše ke krátkodobé lécbe dyspepsie

52
Protektivní látky na žaludecní sliznici

• komplexní soli bismutu (koloidní citronan
• 
  bismutitý)
• lokální protekce v obl. spodiny vredu (vazba na
  proteiny v nekrot. oblasti)
• zvyšuje sekreci hlenu (stimul. prostaglandinu)
• tox. vliv na H. pylori - soucást strategie pri
  eradikaci (vždy v kombinaci s ATB)
• úcinný v prevenci recidiv

53
Protektivní látky na žaludecní sliznici

• sukralfát (Venter,)
• sulfatovaný disacharid
• polymerizace a vazba na nekrotickou tkán
  (mukoprotekt. efekt stimul. regenerace)
• minim. systémová absorpce lokální ef.
• efekt v celé délce TT (též lécba prujmu)
• urychlí hojení

54
Protektivní látky na žaludecní sliznici

• misoprostol
• syntet. analog PGE-1
• inhibice sekrece HCl na úrovni pariet. bb.
• prujem velmi castý, uterotonikum (ruptury)
• pro casté NÚ a nižší efekt užíván vzácne
• prevence NSA gastropatie (výhodnejší je však
  omeprazol)

55
antihelikobakterová lécba

• inhibitory protonové pumpy
• antibiotika chemoterapeutika
• soli bizmutu

56
Eradikace infekce Helicobacter pylori
Infekce HP a rekurence vredu(výsledky 5 studií)

• eradikace zlepší
• ch. gastritidu (až k normalizaci nálezu)
• podmínkou douhod. prevence recidivy prim. i sek.
  peptické léze
• zlepší výsledky hojení peptických lézí

rocní rekurence ()
neeradikován eradikován
57
Strategie antihelikobakterové lécby

• strategie kombinace dvou ATB IPP
• (nebo ATB chemoterapeutikum IPP)
• ATB klaritromycin, amoxicillin, tetracyklin,
• azithromycin, ev. chemoterap. metronidazol,
• levofloxacin nebo moxifloxacin,
• IPP omeprazol, pantoprazol
• eradikace zpravidla do týdne, lécba 7 dnu
• pri rezistenci - zmena ATB bizmutové soli
• kontrola eradikace 4 týdny po ukoncení th.

58
prukaz vredu
Helicobacter
Helicobacter -
antisekrecní lécba
eradikacní lécba trojkomb. kontrola za 4 týdny
léze nezhojena
léze zhojena
Helicobacter - léze zhojena
Helicobacter léze nezhojena
antisekrecní lécba biopsie (u žalud. vredu)
eradikacní lécba trojkomb. bizmut kontrola za 4
týdny
Helicobacter
antisekrecní lécba dlouhodobe
59
Nejcasteji užívané kombinace v prvé kure

• omeprazol 40 mg nebo pantoprazol 80 mg denne
• amoxicilin 2x 1 000 mg
• klaritromycin 2x 500 mg
• omeprazol 40 mg nebo pantoprazol 80 mg denne
• metronidazol 2x 400 mg
• klaritromycin 2x 250 mg
• omeprazol 40 mg nebo pantoprazol 80 mg denne
• amoxicilin 2x 1 000 mg
• metronidazol 2x 400 mg

60
Selhání eradikacní lécby

• výrazne zvýšený výskyt selhání eradikace v
  posledních letech pro nárust rezistence zejména
  na klaritromycin a metronidazol
• druhá eradikacní kura optimálne podle kultivace a
  citlivosti

Riziko recidivy infekce H. pylori

• v Evrope pod 5

61
Úspešnost eradikace

• 50-80 prvá kura (epiricky)
• 80-95 druhá kura (dle citlivosti)
• gt 95 tretí kura (dle citlivosti bismut)

62
Doporucené kombinace eradikacní lécby pri selhání
prvé kury

• omeprazol, pantoprazol ci esomeprazol 2x denne
  vyšší dávku
• antibiotikum podle citlivosti
• nebo amoxillin ci azitromycin v komb. s
  levofloxacinem nebo moxifloxacinem ci
• metronidazolem
• soli bismutu (v CR t.c. nedostupné)
• - prodloužení lécby na nejméne 2 týdny

63
Nový trend v lécbe eradikace HP sekvencní lécba

• klasická lécba
• 1-2 týdny PPI (pantoprazol, omeprazol,)
• 2 antibiot. (napr. amoxicillin
  klaritromycin)
• sekvencní lécba
• 5 dnu PPI (pantoprazol) amoxicillin (2x
  1g)
• a dalších 5 dnu PPI pantoprazol
  klaritromycin (500 mg)
• metronidazol (500 mg) nebo chinolony
  (levo- ci moxifloxacin)
• Sekvencní lécba je úcinnejší, jen polovicní
  výskyt selhání eradikace (8 vs 15)

64
Indikace k antihelikobakterové lécbe

• dokumentace infekce H. pylori a prítomnost
  žaludecního ci duoden. vredu (floridního ci v
  anamn.)
• dokumentace infekce H. pylori a prítomnost težké
  histologicky overené gastritidy
• dyspepsie ulcerozního typu i bez prukazu vredu u
  mladých nemocných /napr. pokud endoskopie nebyla
  provedena/ pri dokumentaci infekce H. pylori
• refluxní choroba jícnu není indikací k
  antihelikobakt. lécbe

65
Lécba vredové choroby - souhrn

• úprava životosprávy
• farmakoterapie antisekrecní lécba
• inhib. proton. pumpy opt. omeprazol,
  pantoprazol, (event. antag. rec. H2 opt.
  ranitidin, famotidin) zpravidla 4-6 týdnu do
  endoskop. prukazu vyhojení
• farmakoterapie eradikace H. pylori
• antihelibakteriální antibiotika
• komplexní koloidní soli bismutu (možno komb. s
  antisekrecní lécbou), ev. sucralfát
  (nekombinovat)
• pomocná lécba - misoprostol (zlepšuje
  defenzivní f.)
• - anacida jen k
  symptom. úleve

66
Lécba vredové choroby u H. pylori negat. vredu

• vyloucit primární prícinu vredu antiflogistika,
  protidestickové léky, kortikoidy, stres, kourení
  
• úprava životosprávy
• farmakoterapie antisekrecní lécba akutní
• inhib. proton. pumpy opt. omeprazol,
  pantoprazol, zpravidla 4-6 týdnu do endoskop.
  prukazu vyhojení
• antisekrecní lécba
  udržovací (pri nemožnosti vyloucit primární
  etiol. faktor)
• IPP nebo antag. rec. H2 opt. ranitidin,
  famotidin) nebo komplexní koloidní soli bismutu
  ci sucralfát (výhodná alternativa u kuráku ci pri
  osteoporoze)

67
Lécba refluxní choroby jícnu
68
Refluxní choroba jícnu (GERD)

• pyróza, kyselý reflux, regurgitace a dysfagie
• aspirace astmat. záchvat, striktury, krvácení
• zpravidla prítomna hiátová kýla (54 - 94 pac. s
  refluxní chorobou má hiát. kýlu)
• casto po eradikaci HP

69
Refluxní choroba jícnu (GERD)

• lécba
• IPP úprava v 80-90
• (event. antag. H2 rec. úprava v 50-75 )
• prokinetika (domperidon ci metoclopramid)
• u reflux. esofagitidy vždy prednostne IPP
  dlouhodobe, optimálne s prokinetikem
• není indikována eradikace HP

70
Problematika gastropatie spojené s užíváním
nesteroidních antirevmatik

• NSA gastropatie

71
NSA gastropatie

• zažívací potíže a léze žaludecní sliznice pri
  užívání nesteroidních antirevmatik (NSA)
• NSA jedna z nejužívanejších a nadužívanejších
  sk.
• inhibují cyklo-oxygenázu (synt. PG) - ? protekce
  slizn. (porušení mukózního krytu, ? produkce
  bikarbonátu)
• gastropatie prítomna u 40 nem. dlouhodobe
  lécených
• pri anamnéze vredu je pravdepod. recidivy vredu
  30
• více než polovina gastropatií je asymptomatických
• ? významný klinický problém
• obdobný problém jako s NSA je s protidestickovými
  léky

72
Mortalita 7 vybraných chorob (1997, USA)
M.M. WOLFE, 1999
73
Závažné NÚL polovina hospit. pro NÚ je pro NSA
a ASA (3,4 všech hospit.)
(st. GIFA)
74
Mechanizmus pusobení NSA
PLA2
kys. arachidonová
trombocyt endotelie
aktivovaná endotelie
COX-1
COX-2
PGG2 / PGH2
TXA2
PGE2
PGI2
PGF2a
reprodukce vazokonstr.
antiagreg. vazodilat. žaludek, ledviny
agregace vazokontr.
žaludek ledviny
75
Mechanizmus pusobení NSA
PLA2
kys. arachidonová
trombocyt endotelie
aktivovaná endotelie
COX-1
COX-2
PGG2 / PGH2
COX-2 inhib.
ASA,indobufen
TXA2
PGE2
PGF2a
PGI2
reprodukce vazokonstr.
antiagreg. vazodilat. žaludek, ledviny
agregace vazokontr.
žaludek ledviny
76
NSA a COXIBY - relativní riziko GI komplikací
relativní riziko

riziko klasických NSA a coxibu na indukci NSA
gastropatie je srovnatelné!
77
NSA gastropatie možnosti profylaxe I.

• podávání NSA jen v indik. prípadech, prednostne
  užít analgetika (paracetamol)
• podávat nejnižší úcinné dávky NSA
• selektivní inhib. COX II jen oddálí vznik,
• frekvence gastropatie však po roce je již
  stejná
• lékové formy s celk. expozicí (cípky) nereší,
  významná jen lokální aplikace (masti)

78
NSA gastropatie možnosti profylaxe II.

• kombinace NSA s gastroprotektivy (IPP, antag. H2
  rec. ci se sukralfatem, event. solemi bismutu
• eradikace H.pylori (prítomnost HP zvyšuje
  incidenci peptické léze témer o rád)

79
Prevence vývoje vredu pri lécbe NSA
recidiva ()

plt 0.05

Yeomans et al, 1998
80
Pozor na NSA a COXIBY!!!

• indukovaná mortalita v souvislosti s NSA a coxiby
  je srovnatelná s mortalitou na leukemii
• nejcastejší prícinou hospitalizací pro NÚL
• prícinou je zvýšení incidence KV chorob, krvácení
  do GIT, zvýšení TK, renálního selhání, status
  asthmaticus nebo lék. interakcí (inhibice
  protidestickového pusobení ASA, krvácení pri
  lécbe warfarinem, selhání úcinku
  antihypertenziv,)

81
(No Transcript)