antiaritmici

1
AVVERTENZA
Il presente materiale didattico viene fornito
allo scopo di facilitare la comprensione degli
argomenti trattati e costituire il raccordo tra
lezioni e studio individuale NON E PERTANO DA
INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI
TESTO Inoltre, nonostante la massima
scrupolosità nella preparazione, è pur sempre
possibile che siano presenti inaccuratezze e
imprecisioni. E quindi necessario il costante
controllo con i testi di riferimento Si invita a
non diffondere, fotocopiare o utilizzare tale
materiale per scopi diversi dalla preparazione
individuale dellesame
Dr Monica MONTAGNANI CdL Medicina e Chirurgia

Esame Farmacologia V Anno/II
Semestre - Canale LZ
2
FARMACI ANTIARITMICI

• I farmaci antiaritmici sono in grado di
  sopprimere o prevenire le aritmie agendo sul
  flusso dei canali ionici o modulando il tono del
  sistema nervoso autonomo.
• La appropriatezza del loro impiego non può
  prescindere dalla conoscenza del meccanismo
  dazione che regola la normale conduzione
  cardiaca e dai meccanismi che possono indurre
  linsorgenza di disturbi del ritmo.

Sistema di conduzione cardiaco

• Il normale ciclo cardiaco ha origine nel nodo
  seno atriale, dalle cui cellule origina un
  impulso che si propaga in maniera ordinata
  attraverso gli atri, il nodo atrio ventricolare,
  il sistema di His Purkinje e il miocardio
  ventricolare.

3
La cellula cardiaca a riposo
La cellula cardiaca a riposo ha un potenziale
trans-membrana negativo di 80-90 mV. In tale
situazione i canali al K sono aperti ed i canali
al Na sono chiusi. L apertura dei canali del
sodio voltaggio-dipendenti dà inizio al
potenziale di azione
4
I potenziali dazione del cuore
I potenziali dazione che si registrano nel cuore
sono di morfologia diversa, come conseguenza
della diversa distribuzione e delle diverse
proprietà di canali e pompe ioniche presenti
sulla superficie cellulare e danno origine, nel
complesso, al profilo elettrocardiografico.
5
Generazione dellimpulso elettrico cardiaco

• Il tracciato ECG visualizza i fenomeni elettrici
  delle fasi del potenziale dazione di ogni
  singola fibra.
• Il potenziale dazione è costituito da cinque
  fasi
• FASE 0 (depolarizzazione rapida), ingresso di
  ioni Na grazie allapertura di canali veloci
• FASE 1 (ripolarizzazione precoce), chiusura dei
  canali veloci del Na, corrente transitoria in
  uscita di K ed aumento della permeabilità al
  Cl-.
• FASE 2 (ripolarizzazione lenta o plateau),
  ridotto efflusso di K, lento influsso di ioni
  Na e Ca2.
• FASE 3 (ripolarizzazione finale), chiusura dei
  canali lenti di Na e Ca2 (influsso) e apertura
  dei canali veloci di K (efflusso)
• FASE 4 (ripristino), Na allesterno e K
  allinterno per intervento di pompe ioniche una
  Na/K-ATPasi che espelle 3Na in cambio di 2K,
  uno scambiatore Na/Ca che espelle uno ione calcio
  in cambio di 3 ioni sodio ed una Ca-ATPasi, che
  espelle ioni calcio mediante idrolisi di ATP.

6
POTENZIALI DI AZIONE NEL CUORE
Linsorgenza e la propagazione dellimpulso
elettrico avviene secondo un circuito di
conduzione sincronizzato atrio-ventricoli
7
INSORGENZA E PROPAGAZIONE DELLIMPULSO ELETTRICO
Lattività elettrica del cuore che si verifica
nel ciclo cardiaco è registrata in superficie nel
tracciato elettrocardiografico.
8
ARITMIE

• Per aritmia si intende ogni forma anomala di
  successione della contrazione cardiaca
• Le aritmie conseguono a disordini
  dellautomatismo dei tessuti che normalmente
  esercitano tali attività o a disordini nella
  conduzione dellimpulso che può essere accelerata
  o rallentata attraverso i tessuti del cuore
• ARITMIE da alterata formazione tachicardia,
  aritmie sinusali, tachicardie parossistiche
• ARITMIE da alterata conduzione tachicardia
  ventricolare, aritmie da rientro e fibrillazione
  ventricolare
• In relazione al tipo di alterazione del ritmo si
  individuano
• TACHIARITMIE aumento della frequenza delle
  attivazioni elettriche
• BRADIARITMIE riduzione della frequenza delle
  attivazioni elettriche

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MECCANISMI DI BASE DELLE ARITMIE

• Automaticità anormale
• Parziale depolarizzazione della membrana, può
  avvenire ovunque e generare un "focus" ectopico.
• E sostenuta da un aumento della ICa2

Automaticità anormale (miocardio ventricolare)
10
MECCANISMI DI BASE DELLE ARITMIE

• Triggered Activity (EAD o DAD)
• E sostenuta da "post-potenziali, anormali
  oscillazioni del potenziale di membrana che
  dipendono dal precedente potenziale dazione (il
  "trigger"). Ne esistono di due tipi

Early after depolarizations (EADs) anomale
correnti entranti (ICa2, INa) e uscenti (IK)
contribuiscono a determinare il corso del
potenziale dazione.
Delayed after depolarizations (DADs) insorgono
durante la diastole elettrica per anomale
oscillazioni della concentrazione intracellulare
di Ca2.
Post-potenziali precoci (EADs)
Post-potenziali tardivi (DADs)
11
MECCANISMI DI BASE DELLE ARITMIE

• ARITMIE da rientro
• La genesi di un circuito di rientro richiede un
  desincronismo di attivazione per cui allinterno
  di uno stesso ciclo cardiaco coesistono zone
  ancora attivate e zone che hanno già superato il
  periodo refrattario. Queste ultime possono,
  quindi, venire riattivate dalle prime.

Ritmo sinusale
Schema di un circuito di rientro
Fibrillazione ventricolare
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Meccanismi implicati nelle azioni dei FARMACI
ANTIARITMICI

• MODIFICAZIONE DELLE CORRENTI PACEMAKER
• RIDUZIONE OVERLOAD Ca2 INTRACELLULARE
• RIDUZIONE DELLE CORRENTI Ca2 (PLATEAU) O Kr
• (RIPOLARIZZAZIONE)
• ALTERAZIONE DELLA CONDUTTIVITA E/O DELLA
• REFRATTARIETA

13
FARMACI ANTIARITMICI
I farmaci antiaritmici sono stati classificati
secondo criteri diversi, dal grado di selettività
dei vari farmaci alla sede ventricolare o
sopraventricolare dellaritmia.
CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI ANTIARITMICI (secondo
Szekeres e Papp)
Farmaci Esempio Meccanismo
Non specifici Chinidina e simili Stabilizzazione della membrana cellulare con alterazione del flusso ionico
Specifici ß-bloccanti Azione indiretta per interazione con recettori adrenergici
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CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI ANTIARITMICI (Sicilian
Gambit)
Meccanismi aritmogeni Aritmia Parametro vulnerabile Farmaci
1. Automatismo 1. Automatismo 1. Automatismo 1. Automatismo
- Normale esaltato T Sinusale T Ventr Id Dep diast ß-Bloccanti Ca bloccanti
- Anomalo TA, R Id accel Dep diast Na, Ca bloccanti
2. Attività Trigger 2. Attività Trigger 2. Attività Trigger 2. Attività Trigger
- EAD (Early After Depolar) Tors. Punta Durata PA ß-Agonisti, vagolitici Ca, Na bloccanti
- DAD (Delayed After Depolarization) A Digitale TV ? T Simp Ca Ipert Simp Na bloccanti Ca bloccanti ß, Ca bloccanti
3. Rientro dipendente da canali del Sodio 3. Rientro dipendente da canali del Sodio 3. Rientro dipendente da canali del Sodio 3. Rientro dipendente da canali del Sodio
- Alterata conduzione Flutter A (I) T in WPW Eccitabilità Conduzione Na bloccanti (non attivi atrio)
- Alterata refrattarietà Flutter A (II) FA, FV Periodo refrattario K bloccanti
4. Rientro dipendente da canali del Calcio 4. Rientro dipendente da canali del Calcio 4. Rientro dipendente da canali del Calcio 4. Rientro dipendente da canali del Calcio
rientro AV WPW Conduzione Eccitabilità Ca bloccanti
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CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI ANTIARITMICI (secondo
Vaughan-Williams)
La più utilizzata classificazione dei farmaci
antiaritmici individua 4 fondamentali classi in
relazione al principale meccanismo con cui le
molecole interferiscono con le correnti ioniche
(e di conseguenza con le fasi del potenziale
dazione)
Classe I Farmaci che bloccano i canali veloci
del Na Classe Ia ripolarizzazione
ritardata Classe Ib ripolarizzazione
accelerata (riduzione pda) Classe Ic
ripolarizzazione marginalmente influenzata Classe
II Farmaci ß-bloccanti Classe III Antagonisti
dei canali del K prolungamento del periodo
refrattario Classe IV Farmaci bloccanti dei
canali del Ca2
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CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI ANTIARITMICI (secondo
Vaughan-Williams)
Classe Esempio Meccanismo
Ia Chinidina Procainamide Disopiramide Blocco canali Na vel max depol PDAPRE
Ib Lidocaina Fenitoina Tocainide Blocco canali Na vel max depol -PDAPRE
Ic Flecainide Propafenone Blocco canali Na vel max depol
II Propranololo Timololo Blocco recettori ß
III Amiodarone Antagonisti canali K PDA PRE
IV Verapamile Blocco canali Ca2
PDA Potenziale dazione
PRE Periodo refrattario effettivo
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CLASSE I BLOCCANTI DEI CANALI DEL SODIO
Classe Ia
PROCAINAMIDE
CHINIDINA
DISOPIRAMIDE
Classe Ib
LIDOCAINA
MEXILETINA
TOCAINIDE
Classe Ic
LORCAINIDE
PROPAFENONE
FLECAINIDE
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CLASSE Ia BLOCCANTI DEI CANALI DEL SODIO
I farmaci di Classe I si legano più rapidamente
ai canali del sodio aperti o inattivati che ai
canali che sono pienamente ripolarizzati dopo il
recupero dal precedente ciclo di
depolarizzazione. Questi farmaci assicurano un
grado di blocco maggiore nei tessuti che si
depolarizzano frequentemente. Questa proprietà
viene chiamata dipendenza dalluso e permette a
questi farmaci di bloccare le cellule che stanno
scaricando con una frequenza anormalmente alta,
senza interferire con il normale battito del
cuore a frequenza bassa.
Classe Ia
ARITMIE VENTRICOLARI E SOPRAVENTRICOLARI
PROCAINAMIDE
CHINIDINA
DISOPIRAMIDE
19
Classe Ia
INDICAZIONI - La chinidina rappresenta la più
potente sostanza antiaritmica estratta dalla
Cincona. Viene utilizzata per il mantenimento del
ritmo sinusale in pazienti con flutter o
fibrillazione atriale e per la prevenzione di
recidive di tachicardia e fibrillazione
ventricolare. FARMACODINAMICA - concentrazioni
intorno a 1 µg/ml blocca la componente rapida dei
canali al potassio, mentre a concentrazioni più
elevate blocca anche la componente lenta e la
corrente di Ca. Nellanimale e nelluomo la
chinidina determina un blocco dei recettori
a-adrenergici e possiede azione vagolitica
.
FARMACOCINETICA - La chinidina è bene assorbita
dopo somministrazione orale, si lega per l80
alle proteine plasmatiche, viene metabolizzata a
livello epatico e solo in misura del 20 viene
eliminata immodificata attraverso le urine. La
chinidina è un potente inibitore del citocromo
P450- CYP2D6 e può influenzare le concentrazioni
di farmaci substrato di questo sistema enzimatico
(es., propafenone). REAZIONI AVVERSE - La
diarrea, che può presentarsi nel 30-50 dei
pazienti trattati durante i primi giorni di
terapia e comportare ipokaliemia, può potenziare
leffetto proaritmico della chinidina. La
trombocitopenia è la più comune reazione
immunologica che tende a risolversi rapidamente
con la sospensione del farmaco. Epatite,
depressione midollare e sindrome lupica possono
manifestarsi seppure raramente. Nessuno di questi
effetti è dose-dipendente. Chinidina può indurre
cinconismo, una sindrome caratterizzata da
cefalea e tinnito. Il 2-8 dei soggetti in
trattamento con chinidina può presentare
prolungamento del tratto QT e torsione di punta.
20
Classe Ia

• Procainamide
• Rispetto alla chinidina
• Simili effetti (inclusi quelli proaritmici)
• Minore durata dazione (circa 4 ore)
• Disopiramide
• Rispetto alla chinidina
• gtgtgt Effetto inotropo negativo
• gtgtgt Effetto vagolitico (possibilità di secchezza
  fauci, ritenzione urinaria, stipsi, glaucoma...)
• Utilizzato nella cardiomiopatia ipertrofica

21
CLASSE Ib BLOCCANTI DEI CANALI DEL SODIO
Alterano lautomatismo del nodo SA aumentando il
potenziale soglia e riducendo la pendenza della
Fase 4 di depolarizzazione. Agendo sulla velocità
di depolarizzazione, riducono lentità ed il
numero dei potenziali dazione
Classe Ib
ARITMIE VENTRICOLARI nel POST-INFARTO
EXTRASISTOLI VENTRICOLARI
22
Classe Ib
La lidocaina ha effetti elettrofisiologici sulla
fase 1 (depolarizzazione rapida) che comportano
una riduzione del PdA, un accorciamento del
Periodo Refrattario assoluto ma un aumento del
Periodo Refrattario Relativo (PReff/PdA). Non
manifesta effetti inotropi negativi e non da
luogo a fenomeni EGCrafici La potente attività
di blocco sui canali del Na può determinare
acidosi, tachicardia, aumento della
concentrazione di K extracellulare e fenomeni
ischemici
FARMACOCINETICA - La lidocaina può essere
somministrata per via EV sia in bolo (1-2 mg/kg
(circa 100 mg) ripetibile) che in infusione a 1-4
mg/min. E soggetta a metabolismo epatico.
EFFETTI INDESIDERATI La somministrazione di
lidocaina può comportare vertigini, parestesie,
confusione e nei casi più gravi convulsioni e
coma per depressione cardiorespiratoria
23
Classe Ib

• Effetti elettrofisiologici diretti
• Simili alla lidocaina
• Possibilità di somministrazione anche orale
• Indicazioni
• Tachiaritmie ventricolari
• Efficacia scarsa ( 5-50) per os
• Possibilità dassociazione con farmaci delle
  classi I e III
• Effetti collaterali
• SNC simili alla lidocaina
• Gastroenterici pirosi, nausea, vomito...
• Proaritmico (tocainide)

24
CLASSE Ic BLOCCANTI DEI CANALI DEL SODIO
Modificano la pendenza della curva durante la
fase ascendente del potenziale dazione
(ritardando il raggiungimento della massima
attività) senza cambiare la pendenza della Fase 4
di depolarizzazione. Complessivamente riducono la
durata dei potenziali dazione
Classe Ic
ARITMIE VENTRICOLARI E SOPRAVENTRICOLARI
PROPAFENONE
25

• Effetti elettrofisiologici e miocardici
• ? velocità depolarizzazione rapida (fase 0)
• ? Periodo refrattario effettivo
• ??? Velocità di conduzione
• ? Contrattilità miocardica
• Lieve attività betabloccante e calcioantagonista
• Modificazioni ECGrafiche
• ? Frequenza sinusale
• ? intervallo PR (conduzione AV)
• ? durata QRS e QT

PROPAFENONE

• Indicazioni
• Aritmie ipercinetiche sopra- e ventricolari
  Cardioversione della fibrillazione atriale
  (associazione con digitale) Profilassi recidiva
  di FA
• Effetti indesiderati
• Bradicardia, blocchi AV, blocchi di branca
  Insufficienza cardiaca

26
CLASSE II BLOCCANTI DEI RECETTORI BETA
ADRENERGICI
Riducono la pendenza della fase 4 di
depolarizzazione (specialmente nel nodo SA) e
prolungano la ripolarizzazione (specialmente nel
nodo AV). Importanti nel trattamento di aritmie
precipitate da stimolazione adrenergica
ARITMIE SOPRAVENTRICOLARI (FLUTTER E
FIBRILLAZIONE ATRIALE) da ipertono simpatico
BUFETOLOLO
SOTALOLO
LABETALOLO
27
CLASSE III BLOCCANTI DEI CANALI DEL POTASSIO
Riducono lampiezza delle correnti ripolarizzanti
K durante la Fase II e quindi prolungano la
durata del potenziale dazione. Il prolungato
plateau riduce i fenomeni di rientro, ma può
predisporre a EADs
TACHICARDIE E ARITMIE VENTRICOLARI FIBRILLAZIONE
RESISTENTE
AMIODARONE
SOTALOLO
BRETILIO
28
CLASSE IV BLOCCANTI DEI CANALI DEL CALCIO
Ritardano la fase di ascesa (Fase 0) dei
potenziali nel nodo SA e AV e prolungano la
ripolarizzazione delle cellule nodali AV. Utili
nel trattamento delle aritmie che implicano
fenomeni di rientro attraverso il nodo AV.
Tuttavia dosi eccessive possono condurre al
blocco totale della conduzione.
TACHICARDIE ARITMIE DA RIENTRO
VERAPAMILE
DILTIAZEM
29
PECULIARITA DI ALCUNI ANTIARITMICI

• È un analogo strutturale dellormone tiroideo.
  Farmaco di Classe III, è anche in grado di
  bloccare i canali del Na, ed interagisce con i
  canali del Ca e del K. Esercita inoltre effetti
  antiadrenergici. La sua lunga emivita (40-100
  gg) comporta fenomeni di accumulo.
• Effetti collaterali fibrosi polmonare,
  microinclusioni corneali, disfunzioni epatiche,
  alterazioni della funzione tiroidea,
  fotosensibilizzazione, debolezza neuromuscolare.

AMIODARONE

• E un racemo mentre entrambi gli enantiomeri
  sono capaci di bloccare i canali del K, solo la
  forma levogira ha proprietà ß-bloccanti (Classe
  III)

SOTALOLO

• Il Ca-antagonista verapamil (Classe IV) non deve
  essere impiegato in caso di shock cardiogeno,
  infarto miocardico recente complicato da
  bradicardia, marcata ipotensione, insufficienza
  contrattile del ventricolo sinistro.
• La sua assunzione è controindicata nel blocco AV
  di II e III grado, blocco SA e sindrome del nodo
  del seno. Non deve essere impiegato in pazienti
  con Futter o FA che presentino fasci accessori di
  conduzione (Wolff Parkinson White o Lown Ganong
  Levine )

VERAPAMILE
30
PRINCIPALI CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE DI
ALCUNI ANTIARITMICI
BIO () Legame PP () T½ (h) Interv. Terap. (mg/ml) Vie di eliminazione
Procainamide 1a 90-95 15-20 3-5 4-12 epatica/ren
Disopiramide 1a 85 Variab 4-8 2-5 epatica/ren
Chinidina 1a 70-85 70-95 6-8 2-5 epatica
Lidocaina 1b - 50-80 1-4 1.5-5 epatica
Tocainide 1b gt90 10-50 11 5-12 epatica/ren
Propafenone 1c 5-50 95 2-4 0.2-1.0 epatica
Flecainide 1c 95 30-40 12-27 0.2-1.0 epatica/ren
Sotalolo 3 100 0 7-18 2.5 renale
Amiodarone 3 35-65 96 30-100 giorni 1-2.5 epatica
31
INDICAZIONI DEGLI ANTIARITMICI
Trattamento delle ARITMIE SOPRAVENTRICOLARI e
VENTRICOLARI IPERCINETICHE

• Battiti ectopici ventricolari

• Ritmo IdioVentricolare Accelerato (RIVA)

• Tachicardia ventricolare

• Flutter ventricolare

• Fibrillazione ventricolare

32
PRINCIPALI EFFETTI INDESIDERATI DEGLI ANTIARITMICI
La possibilità che i farmaci antiaritmici possano
indurre o aggravare una aritmia pre-esistente
rappresenta un importante problema
clinico. Leffetto pro-aritmico si manifesta tra
il 5 e il 10 dei pazienti. Il rischio è
aumentato in presenza di insufficienza
cardiaca. Gli eventi pro-aritmici più comuni si
manifestano entro alcuni giorni dallinizio della
terapia o allaumento del dosaggio e sono
rappresentati da

• Tachicardia ventricolare

• Sindromi del Q-T lungo

• Torsioni di punta

• Altri eventi indesiderati sono connessi alla
  struttura e al meccanismo dazione dei singoli
  farmaci e comprendono
• Nistagmo, tremori, disartria, nausea,
  convulsioni (Lidocaina Ib)
• Nausea, aplasia midollare, sindrome lupoide
  (Procainamide Ia)
• Attacco di glaucoma, stipsi, secchezza delle
  fauci (Disopiramide Ia)
• Diarrea, trombocitopenia, epatite, sindrome
  lupoide (Chinidina Ia)

33
Pompe
Recettori
Canali
FARMACI
FARMACI
b
a
b
a
Na/K
-
A
M
If
K
Ca
Na
Na/K
-
A
M
If
K
Ca
Na
1
2
1
2
ATP
ATP
3
2
1
c
b
a
Lidocaina
Lidocaina
Tocainide
Tocainide
Morizicina
Morizicina
I
I
Procainamide
Procainamide
A
A
Disopiramide
Disopiramide
A
A
Chinidina
Chinidina
A
A
RAPPRESENTAZIONE SCHEMATICA DELLE PRINCIPALI
CARATTERISTICHE FARMACODINAMICHE DI ALCUNI
ANTIARITMICI
Propafenone
Propafenone
A
Legenda
Legenda
Flecainide
Flecainide
A
A
Recupero Blocco
Recupero Blocco
1 rapido
1 rapido
Encainide
Encainide
A
A
2 intermedio
2 intermedio
Bepridil
Bepridil
3 lento
3 lento
Stato Attivato
Stato Attivato
Verapamil
Verapamil
A
A
Stato
Inatt
Stato
Inatt
I
I
Anta/
Inibit
Diltiazem
Diltiazem
Anta/
Inibit
Agonisti
Agonisti
Bretilio
Bretilio
Potenza Blocco
Potenza Blocco
Sotalolo
Sotalolo
bassa
bassa
Amiodarone
Amiodarone
moderata
moderata
alta
alta
Alinidina
Alinidina
Nadololo
Nadololo
Propranololo
Propranololo
Atropina
Atropina
Adenosina
Adenosina
Digossina
Digossina
34
Nuovi farmaci antiaritmici
Cardioversione farmacologica (vernakalant) Profila
ssi delle recidive (dronedarone) Prevenzione
primaria (ranolazina)
35
Vernakalant

• E un bloccante dei canali ionici con affinità
  per i canali al K e relativa selettività atriale.
• Consente una rapida conversione a ritmo sinusale,
  ha scarsa azione sulla refrattarietà
  ventricolare. Viene indicato per la conversione
  farmacologica della FA

VERNAKALANT
36
Vernakalan per la Cardioversione farmacologica dI
FA
Circulation. 2008 1171518
37
(No Transcript)
38
Dronedarone
Molecola benzofuranica derivata dallamiodarone.
Considerato un bloccante multicanale. Ipotizzato
il suo utilizzo per la profilassi delle recidive
DRONEDARONE Rate-dependent inhibition of the
rapid Na current (class I), a- and ß-adrenergic
receptor inhibition (class II), blockade of K
outward currents as the main mechanism of action
(class III), and blockade of slow Ca2 inward
currents (class IV)
39
ATHENA Dronedarone vs placebo
Cardiovascular Mortality
Mean follow-up 21 5 months
Patients at Risk
Hohnloser et al. N Engl J Med 2009360668-78.
40
DIONYSOS Amiodarone vs Dronedarone
Le Heuzey et al. J Cardiovasc Electrophysiol
201021597-605.
41
Dronedarone effetti collaterali
42
RANOLAZINA
Ranolazina è un derivato della piperazina che
inibisce la corrente tardiva del Na (INaL)
La corrente tardiva del Na (INaL) contribuisce
allaumento del Na intracellulare e alla
attivazione dello scambiatore Na/Ca . Il
blocco selettivo della INaL inibisce il
sovraccarico di Na e di Ca nelle cellule
miocardiche, riduce la disfunzione cardiaca e
conferisce alla molecola proprietà anti-anginose
e (potenzialmente) anti-aritmiche
43
Ranolazina come antiaritmico
Scirica B et al Circulation 20071161647
44
(No Transcript)