Pr

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Sémiologie génétique place de lenquête
généalogique et de la dysmorphologie
Eric Bieth, Laboratoire de Génétique Médicale,
Hôpital Purpan, CHU Toulouse
2
Lévaluation génétique en pratique
1- Anamnèse (phénocopies, début et évolution des
signes,)
2- Généalogie (DME familiale ou isolée ?)
3- Examen clinique complet (anomalies
morphologiques)
4- Prescription dexamens à visée diagnostique
(caryotypes,)
5- Evaluation du risque de récurrence
3
Anamnèse

• les antécédents maternels avant et pendant la
  grossesse
• ? risques infectieux, métaboliques,
  toxiques(cf. phénocopies)
• ? ATCD de fausse-couches

• circonstances et déroulement de la grossesse
• ? hypofécondité, S. échographiques
  (biométries)
• ? âge parental

• accouchement et période périnatale
• ? biométries, dysmorphie, hypotonie, éveil,

• histoire posnatale
• ? développement neuromoteur, sensoriel et
  cognitif,
• comitialité, comportement, croissance et
  morphologie
• ? évolution de la symptomatologie

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2- Généalogie (DME familiale ou isolée ?)
3- Examen clinique complet (anomalies
morphologiques)
4- Prescription dexamens à visée diagnostique
(caryotypes,)
5- Evaluation du risque de récurrence
5
Arbre généalogique et symboles courants
I
1 2 3 4
5
II
1 2 3 4 5
6 7 8 9 10
III
IMG
12 SAG
1 2
3
Femme Homme Sexe non connu Sujets
hétérozygotes Sujets atteints Consultante
Grossesse de 12 semaines daménorrhée
gravidique Enfant mort-né Interruption Médicale
de Grossesse Fausse-couche Vrais jumeaux
Sujet décédé Union Divorce Consanguinité Absen
ce de descendance Propositue ou Cas Index
12 SAG
III3
Fig. 1
6
Rappels sur les maladies monogéniques

• Dominance

lallèle muté entraine un phénotype à létat
hétérozygote ou à létat hémizygote

• Récessivité

lallèle muté nentraine pas de phénotype à
létat hétérozygote mais lentraine à létat
hémizygote

• Pénétrance

capacité de lallèle muté à entrainer un
phénotype pourcentage des sujets porteurs de
lallèle muté qui présente le phénotype
7
Rappels sur les maladies dominantes
8
1 parent malade
Hérédité dominante
9
Rappels sur les maladies dominantes

• peuvent atteindre de très nombreux sujets dune
  même famille
• sur plusieurs générations
• ? un sujet atteint a un parent atteint,
• ? risque de transmission de 50,
• ? les formes homo ou hemizygotes sont plus
  sévères

• elles peuvent avoir un caractère sporadique
  (néomutation)...

• elles peuvent avoir une pénétrance incomplète...

• certaines paraissent non-mendéliennes...
• affections à mutations dynamiques
• affections avec anomalies de lempreinte
  parentale

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NEUROFIBROMATOSE
tâches café-au-lait
neurofibromes cutanés
nodules de Lisch
tumeur cérébrale (gliome)
11
Rappels sur les maladies récessives
12
1 parent porteur sain (hétérozygote)
Hérédité récessive
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2 parents porteurs sains (hétérozygotes)
Hérédité récessive
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Rappels sur les maladies récessives

• les parents dun sujet atteint sont sains

• affectent le plus souvent les sujets dune même
  fratrie

• sont favorisée par la consanguinité

• dans une même famille la variabilité
  phénotypique est faible

• le risque de récurrence lors des grossesses
  suivantes dun couple
• ayant eu un enfant atteint est de 25

• le risque de récurrence dans la descendance des
  collatéraux est
• faible sauf,
• --gt en cas de consanguinité
• --gt pour la mucoviscidose et lamyotrophie
  spinale infantile
• --gt pour des affections fréquentes dans
  certaines éthnies

• incluent la plupart des maladies métaboliques
  (enzymopathies)

15
Rappels sur les maladies liées à lX
16
mère conductrice (hétérozygote)
Hérédité récessive liée au chromosome X
17
Rappels sur les maladies liées à lX

• les mutations récessives
• nentraînent la maladie que chez les hommes
• sont transmises par des femmes saines
• le risque de récurrence dans la descendance
  dune
• femme conductrice est de 25

• les mutations dominantes
• entraînent la maladie à la fois chez les hommes
  et les femmes
• la maladie est toujours plus sévère chez les
  hommes
• peuvent être létales chez les hommes (Rett,
  OFD,..)

• le risque de récurrence dans la descendance des
  collatéraux
• peut être élevé

• il ny a jamais de transmission père-fils

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Les données généalogiques

• recherche dune consanguinité parentale

• origines géographiques, ethniques

• sexe ratio des fratries et dans la sévérité du
  phénotype

• recherche des antécédents familiaux
• ? fausse-couches, enfants mort-nés, handicaps
  psychomoteurs,
• déficits sensoriels, comitialité, troubles
  psychiatriques, autres

• une structure familiale non contributive
  nexclut pas une origine
• génétique et inversement

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Lévaluation génétique en pratique
1- Anamnèse (phénocopies, début et évolution des
signes,)
2- Généalogie (DME familiale ou isolée ?)
3- Examen clinique complet (anomalies
morphologiques)
4- Prescription dexamens à visée diagnostique
(caryotypes,)
5- Evaluation du risque de récurrence
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Génétique clinique
Impose un examen complet et méthodique

• Tient compte de lâge et du contexte familial

• Intérêt des photographies

• Recherche de critères majeurs mais aussi
  mineurs...

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A/ TETE
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1- Etage supérieur
- Cheveux ? hypo, hypertrichose, alopécie,
implantation, aspect...
- Front ? bombé, large, fuyant, rétraction
temporale...
- Sourcils ? clairsemés, fournis, synophris,...
- Région péri-orbitaire ? comblement,...
- Distance interorbitaire ? hyper et hypotélorisme
- Fentes palpébrales ? orientation, dimension,...
- Canthis ? épicanthus, télécanthus,...
- Paupières ? ptosis, éversées, cils...

• Globes oculaires ? forme (microphtalmie,
  anophtalmie..)
• ? situation (exophtalmie, enophtalmie..)
• ? coloration sclérotique
• ? iris (hétérochromie, aniridie..)
• ? motricité (strabisme, nystagmus,
  ophtalmoplégie..)

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A/ TETE

• Anomalies du faciès

2- Etage moyen
- Pommettes (malaire) ? hypoplasie, rétraction,...
- Philtrum ? longueur, relief,...

• Bouche ? taille (macro, microstomie) et forme
  (lèvres, commissure,...)

• Cavité orale ? palais (ogival, fente,...)
• ? langue (macroglossie, lobulée,...)
• ? gencives (fibromatose, pigmentation,...)
• ? dents (éruption, coloration,
  implantation, forme, nombre...)

• Oreilles ? taille (microtie,...)
• forme (dysplasique...)
• implantation
• pertuis prétragiens, tags,...

• Nez ? racine / ensellure (déprimée, large,
  saillante,...
• ? arête (large, convexe, en bec,...)
• ? pointe (globuleuse, piriforme, bulbaire,
  aplatie,...)
• ? ailes (hypoplasiques,...)
• ? narines (antéversées...
• ? columelle (proéminente,...)
• ? cloison nasale (atrésie des choanes)

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A/ TETE

• Anomalies du faciès

3- Etage inférieur

• Menton ? taille (micrognatie)
• ? position (retrognatie, prognatie,...)

B/ EXTREMITES

• Mains

- Petites acromicrie, brachymétacarpie,...
- Aplasie digitale ectrodactylie...

• Polydactylie ? préaxiale (rayon radial) ou
  postaxiale (hexadactylie...)

• Fusion digitale syndactylie
• Déviation digitale clinodactylie
• Flexion fixée proximale camptodactylie
• Arthrogrypose
• Anomalies spécifiques ? gros pouce, adductus,
  baguette de tambour,...

• Dermatoglyphes ? plis palmaires, coussinets
  pulpaires,...
• Ongles ? hypoplasiques, absences, épais, ....

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B/ EXTREMITES

• Pieds

• Membres

• Absence phocomélie (tétramélie)
• Petit micromélie
• déviation ? cubitus valgus, genu valgum
• Dysproportion ? macrosquelle, asymétrie
  (hemihypertrophie), ...
• Anomalies spécifiques ? absence de rotule,...

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C/ THORAX et COU

• Petit diamètre dystrophie thoracique
• - Court ? dysplasie spondyloépiphysaire

• Sternum ? creux (pectus excavatum) ou en carène
  (p. carinatum)

• Mammelons ? ombiliqués, surnuméraires,
  exageremment espacés
• T. deformé ? scoliose, chondrodysplasies...

D/ ORGANES GENITAUX

• Ambiguité sexuelle
• Absence de vagin /- utérus (S. de Rokitanski)
• Macroorchidie
• Cryptorchidie
• Micropénis
• Scrotum bifide

E/ REVETEMENT CUTANE

• Coloration
• Proliférations ? vasculaires (hémangiome),
  neuroectodermiques (NF1)
• Tâches pigmentées
• - Elasticité, fragilité, photosensibilisation,....
  .

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F/ Croissance staturo-pondérale

• maigreur ? lipodystrophie, marasme,...
• obésité ? générale, tronculaire,...

- petite taille ? harmonieuse ou non, notion de
RCIU,...
- gigantisme ? Sotos...