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1
LIMMUNOTERAPIA ATTUALE Giovanni Passalacqua
Allergy Respiratory Diseases Dept.Internal
Medicine- University of Genoa ITALY
2
IMMUNOTERAPIA SPECIFICA (ITS)
Somministrazione di estratti allergenici
purificati (prima a dosi crescenti e poi a dose
di mantenimento), al fine di ottenere la
riduzione della risposta clinica allallergene
stesso. Limmunoterapia allergene specifica è un
vaccino a tutti gli effetti La via tradizionale
di somministrazione è quella iniettiva sottocutane
a (SCIT), ad oggi affiancata anche dalla via
sublinguale (SLIT)
3
Leonard Noon 1877-1913
4
NOON
UK CSM
1986
2012
Randomized trials
EMPIRICAL USE
1928
1960
ROMAGNANI
WHO Pos Pap
DNA- ITS
Mechanisms
Allergoids
Th1/Th2
SLIT
ILIT EPIT
Recombinants
Liposomes Adjuvants
Peptides
1986
2012
1990
1998
DURHAM
5
Rands DA. Anaphylactic reaction to
desensitization for allergic rhinitis and
astma Br Med J 1980 281 854
Frankland AW. Anaphylactic reaction to
desensitization. Br Med J 1980 281 1429
Ewan PW. Anaphylactic reaction to
desensitization. Br Med J 1980 281 1069
6
Committee on the safety of medicines (CMS) CMS
Update
Desensitizing vaccines Br Med J 1986 293948
26 fatalities since 1957 certainly due to IT 11
of them since 1980
7
Dal 1910 fino agli anni 70 Prescrizione
ingiustificata dellITS Prescrizione non
corretta Pratica non adeguata, senza regole
precauzionali e con estratti scadenti
8
Desensitizing vaccines
26 deaths due to SCIT
Committee on the Safety of Medicines
BMJ 1986
9
WHO Pos Pap. Therapeutical vaccines for allergic
diseases Allergy 1998
Standards for practical allergen-specific
immunotherapy. Allergy 2006
Allergen immunotherapy A practice parameter
third update JACI 2011
10

• L'ITS e' mirata invece all'allergene causale e
  non all'organo principalmente coinvolto.
• LITS non è un trattamento di ultima scelta da
  usare se i farmaci falliscono, ma è complementare
  ad essi.
• LITS è efficace nelle allergie da
• Inalanti (acari, pollini, alcuni funghi, epitelio
  di gatto)
• Veleno di imenotteri

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SCIT - Meta-analysis Symptom score
RINITE SINTOMI
RINITE FARMACI
Calderon M et al 2007
12
Passalacqua G, Canonica GW. Clin Exp Allergy 2011
13
Cochrane 2010
14
(No Transcript)
15
BHR
Cochrane 2010
16
SLIT THE LITERATURE
75 RDBPC TRIALS 8 RANDOMIZED OPEN TRIALS 6
COMPARATIVE (SLIT vs SCIT) 5 TRIALS IN OTHER
DISEASES
17
1st WAO pos pap (2009) 60 trials 2nd WAO pos pap
(2013) 77 trials After 2013 82 trials 9/22 big
trials conducted in the USA
18
ARIA Update on immunotherapy SR Durham and
G.Passalacqua JACI 2007
SCIT SLIT
Clinical efficacy Rhinitis Ia Ia
Clinical Efficacy Asthma Ia Ia
Clinical efficacy Children (rhinitis) Children (asthma) Ib Ib Ia Ia
Prevention of new sensitizations Ib IIa
Longterm effect Ib IIa
Prevention of asthma IIb IIb
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Indications
Moderate- severe persistent
Not cost- effective?
Mild persistent
RHINITIS
Moderate- severe intermitt.
Mild intermitt.
HIGH RISK?
ASTHMA
Intermitt.
Mild
Moderate
Severe
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Aspetti pratici. In Italia è formalmente un
named patient product (preparato dalla ditta
per ciascun paziente dietro indicazione), anche
se ad oggi i vaccini per ITS vengono preparati su
scala industriale, come i farmaci Gli estratti
sono standardizzati (ossia è nota la quantità di
allergene maggiore e la potenza) Si effettua una
fase di graduale incremento del
dosaggio (solitamente 1/sett per 2 mesi), seguita
da una fase di mantenimento (1/mese). Per
allergeni pollinici si può effettuare un
trattamento pre-stagionale. Per allergeni
perenni, il trattamento è continuativo. Durata
consigliata 3-5 anni, da sospendere se dopo 2
anni non si ha beneficio.
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I fattori da valutare nella prescrizione dellITS
1 Il disturbo deve essere IgE - mediato (skin
test o RAST positivi) 2 Lallergene responsabile
deve essere individuato con sicurezza 3 Valutare
la gravità e la durata dei sintomi 4 l
trattamento farmacologico é sufficientemente
ben tollerato? 5 Il paziente é in grado di
affrontare lITS? (costi, impegno, stile di
vita) 6 È disponibile un vaccino
standardizzato? 7 Lefficacia del vaccino che si
intende usare é dimostrata?
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CAUSAL ROLE OF THE ALLERGEN(S) Clinical history
and exposure
SKIN TESTING
RAST ASSAY
NASAL (CONJUNCTIVAL) CHALLENGE MOLECULAR
DIAGNOSIS
SLIT (IT in general) for the clinically relevant
allergen(s) Preferably one, but in selected cases
2 or 3 extracts.
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BIRCH
CYPRESS
OLIVE
300
270
240
GRASS
210
180
150
120
90
60
30
jan
feb
mar
apr
may
jun
jul
24
300
MITE
270
240
210
PARIETARIA
180
150
120
GRASS
90
60
RAGWEED
30
oct
mar
apr
may
jun
jul
aug
sep
25
Vrtala S Allergy 2008
26
Verificare ed annotare la dose, lora e il sito
di iniezione Visitare il paziente!!! Iniezione
sottocutanea Aspirare per escludere di iniettare
in un vaso Tempo di osservazione 30 minuti
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PREMEDICATION
PROS Preventing reactions Avoiding severe
reactions Diminishing reactionsintensity
CONS May mask symptoms onset May delay
appropriate treatment
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INDUZIONE O BUILD-UP
MANTENIMENTO
Flac 1
Flac 2
Flac 3
0.8
0.8
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
settimane
4 5 6 7 8 9 10 11 12
mesi
29
(No Transcript)
30
(No Transcript)
31
INIZIO Prima della stagione di pollinazione (2
mesi) In qualsiasi momento per i
perenni SCHEMA Tradizionale, cluster,
rush MANTENIMENTO Prestagionale,
precostagionale, continuo DURATA Almeno 3-5
anni, poi se beneficio sospendere
Se non beneficio dopo 2 anni
sospendere VALUTAZIONE Clinica (riduzione dei
sintomi e dei farmaci)
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The optimal maintenance dose has been clearly
identified (by dose-ranging studies) only for
grass tablets. It is 15-25 mcg major allergen per
day (30 times an equivalent SCIT course) Dose
ranging studies are lacking for the remaining
alllergens The efficacy has been anyway proven
over a wide range of doses, and therfore the
recommendation of the manufacturers should be
followed.
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CONTRAINDICATIONS

• Co-existent uncontrolled asthma (within the UK,
  presence of asthma is considered a relative
  contraindication).
• Patients taking beta blockers
• Patients with other medical/immunological disease
  
• Small children (less than 5 years)
• Pregnancy (maintenance injections may be
  continued during pregnancy)
• Patients unable to comply with the immunotherapy
  protocol

POSTPONE INJECTION IF Concurrent
ilness Asthma Exacerbation of allergy
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FATALITIES
Lockey RF et al. JACI 1987 Period 1945-1984 46
fatalities Reid MJ et al. JACI 1993 Period
1985-1989 17 fatalities
FATALITIES 1/2.000.000 injections
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RISK FACTORS
Based on nonfatal reactions Uncontrolled
asthma Severe asthma Use of betablockers Rush
immunotherapy Use of new vials Technical errors
Based on fatal reactions Uncontrolled
asthma Severe asthma Use of betablockers Rush
immunotherapy Build-up phase Use of new
vials Technical errors
Estimated incidence of fatalities lt 1/2.000.000
injections
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The omission of the build-up phase seems not to
increase the risk of adverse events. Build up is
usually not done with the more recent tablet
preparations Short build-up courses (1-5 days)
can be applied, according to the manufacturers
suggestion and to own experience
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COSA OCCORRE PER LA SCIT Adrenalina (iniezione
i.m.) Broncodilatatore short acting Steroide
orale e i.v. Antistaminico orale e i.v. Set da
infusione Ossigeno Ambu
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GRADING OF SYSTEMIC REACTIONS
1) Nonspecific reactions (likely non
IgE-mediated) disomfort, nausea, headache,
arthralgia 2) Mild systemic reactions mild
rhinitis/asthma (PEFgt60) responding to b2
agonists/antihistamines 3) Non life-threatening
systemic reactions Urticaria, angioedema,
severe asthma (PEFlt60) Responding well to
treatment 4) Anaphylaxis itching,
urticaria, bronchospasm, with HYPOTENSION
requiring intensive care
Malling Weeke, Allergy 1993
39
(No Transcript)
40
SLIT
No fatal or near-fatal event reported since
1986 6 cases of anaphylaxis
41
SLIT KNOWN SIDE EFFECTS Local oral
itching-swelling stomach-ache
nausea-vomiting Systemic Urticaria/angioedema
Rhinitis Asthma Anaphylaxis
Relatively frequent. Usually self-resolve after
the first doses without treatment. If
persist reduce the dose.
Rare. Give symptomatic treatment and reduce the
dose. If persist, stop SLIT
Exceptional. Treat properly and stop SLIT
42
CONTRAINDICATIONS Systemic immunological
diseases Immunodeficiecies Malignancies
Cardiovascular diseases Severe/uncontrolled
asthma Age lt 5 years (relative
contraindication)
Modified from WHO 1998
43
Explain to patients the possible side
effects Explain that side effects tend to
disappear after few doses Suggest medications
(e.g. oral antihistamines) to control local side
effects if any Administer the first dose under
medical supervision
44
(No Transcript)
45
(No Transcript)
46
EFFETTI SPECIALI DELLITS Efficacia a lungo
termine dopo la sospensione Prevenzione di nuove
sensibilizzazioni Riduzione del rischio di
insorgenza di asma Modificazione della risposta
immunitaria
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AUTHOR (ref) ALLERGEN PATIENTS DURATION SIT LONG-LASTING EFFECT
Mosbech (36) Grass 2.5 years 6 years
Grammer (37) Ragweed 61 adult/children 4 months 2 years
Hedlin (38) Cat/dog 32 adult/chidren 3 years 5 years
Des Roches (39) Mite 40 adult 1-4 years 3 years
Ariano (40) Parietaria 35 adult 4 years 4 years
Durham (41) Grass 52 adult 3-4 years 3 years
Eng (43) Grass 25 children 3 years 12 years

48

Specific immunotherapy has long-term preventive
effect of seasonal and perennial asthma 10-year
follow-up on the PAT study
Jacobssen, Allergy 2007
49
PREVENTIVE EFFECTS OF SUBLINGUAL IMMUNOTHERAPY
IN CHILDHOOD. AN OPEN RANDOMIZED CONTROLLED
STUDY     MAURIZIO MAROGNA MD1 , D.TOMASSETTI1,
A. BERNASCONI1, F.COLOMBO1, ALESSANDRO MASSOLO
BS2, A. DI RIENZO BUSINCO4, GIORGIO W CANONICA
MD3, GIOVANNI PASSALACQUA MD3 AND SALVATORE
TRIPODI MD4     1 Pneumology Unit, Cuasso
al Monte, Macchi Hospital Foundation, Varese 2
Department of Animal Biology, University of
Pavia, Pavia 3 Allergy Respiratory
Diseases,Department of Internal Medicine, Genoa
University 4          Pediatric Allergy Unit, S.
Pertini Hospital, Rome
AAAI 2008, 101 261
50
PERSISTENT ASTHMA
70
60

50
40

PATIENTS
30
20
NS
10
baseline
3rd year
CONTROLS
51
(No Transcript)
52
(No Transcript)
53
(No Transcript)
54
SIT
Azione rapida Effetto preventivo Effetti
collaterali Costo Lunga durata
NO
SI
NO
ALTO
SI
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CONSENSO NELLA PRATICA ALLERGOLOGICA

• Immunoterapia
• ITS per via sottocutanea Consenso
  scritto!
• Informazione?
• ITS per vie non iniettive
• (sub-linguale)
  Consenso?

56
CONCLUSIONI
Farmacoterapia e immunoterapia hanno meccanismi
diversi Il loro effetto è additivo LITS
consente un risparmio di farmaci
sintomatici LITS ha effetti preventivi e a
lungo termine che i farmaci non hanno LITS
agisce contemporaneamente su naso e
bronchi FARMACI E ITS NON SONO MUTUAMENTE
ESCLUSIVI