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1
IMMUNOTERAPIA SPECIFICA (ITS)
Somministrazione di estratti allergenici
purificati (prima a dosi crescenti e poi a dose
di mantenimento), al fine di ottenere la
riduzione della risposta clinica allallergene
stesso. Limmunoterapia allergene specifica è un
vaccino a tutti gli effetti La via tradizionale
di somministrazione è quella iniettiva sottocutane
a (SCIT), ed è disponibile in alternativa anche
la via sublinguale
2
Leonard Noon 1877-1913
3
NOON
1986
2005
Studi randomizzati
Uso empirico
1928
1960
4
Rands DA. Anaphylactic reaction to
desensitization for allergic rhinitis and
astma Br Med J 1980 281 854
Frankland AW. Anaphylactic reaction to
desensitization. Br Med J 1980 281 1429
Ewan PW. Anaphylactic reaction to
desensitization. Br Med J 1980 281 1069
5
Committee on the safety of medicines (CMS) CMS
Update
Desensitizing vaccines Br Med J 1986 293948
26 fatalities since 1957 certainly due to IT 11
of them since 1980
6
Dal 1910 fino agli anni 70 Prescrizione
ingiustificata dellITS Prescrizione non
corretta Pratica non adeguata, senza regole
precauzionali e con estratti scadenti
7
Desensitizing vaccines
26 deaths due to SCIT
Committee on the Safety of Medicines
BMJ 1986
8
WHO Pos Pap. Therapeutical vaccines for allergic
diseases Allergy 1998
Standards for practical allergen-specific
immunotherapy. Allergy 2006
Allergen immunotherapy A practice parameter
second update JACI 2007
9

• L'ITS e' mirata invece all'allergene causale e
  non all'organo principalmente coinvolto.
• LITS non è un trattamento di ultima scelta da
  usare se i farmaci falliscono, ma è complementare
  ad essi.
• LITS è efficace nelle allergie da
• Inalanti (acari, pollini, alcuni funghi, epitelio
  di gatto)
• Veleno di imenotteri

10
SCIT - Meta-analysis Symptom score
RINITE SINTOMI
RINITE FARMACI
Calderon M et al 2007
11
Passalacqua G, Canonica GW. Clin Exp Allergy 2011
12
Cochrane 2010
13
(No Transcript)
14
BHR
Cochrane 2010
15
ARIA Update on immunotherapy SR Durham and
G.Passalacqua JACI 2007
SCIT SLIT
Clinical efficacy Rhinitis Ia Ia
Clinical Efficacy Asthma Ia Ia
Clinical efficacy Children (rhinitis) Children (asthma) Ib Ib Ia Ia
Prevention of new sensitizations Ib IIa
Longterm effect Ib IIa
Prevention of asthma IIb IIb
16
Aspetti pratici. In Italia è un patient named
product (preparato dalla ditta per ciascun
paziente dietro indicazione specialistica. Gli
estratti sono standardizzati (ossia è nota la
quantità di allergene maggiore e la potenza) Si
effettua una fase di graduale incremento del
dosaggio (solitamente 1/sett per 2 mesi), seguita
da una fase di mantenimento (1/mese). Per
allergeni pollinici si può effettuare un
trattamento pre-stagionale. Per allergeni
perenni, il trattamento è continuativo. Durata
consigliata 3-5 anni, da sospendere se dopo 2
anni non si ha beneficio.
17
Indications
Moderate- severe persistent
Not cost- effective?
Mild persistent
RHINITIS
Moderate- severe intermitt.
Mild intermitt.
HIGH RISK?
ASTHMA
Intermitt.
Mild
Moderate
Severe
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I fattori da valutare nella prescrizione dellITS
1 Il disturbo deve essere IgE - mediato (skin
test o RAST positivi) 2 Lallergene responsabile
deve essere individuato con sicurezza 3 Valutare
la gravità e la durata dei sintomi 4 l
trattamento farmacologico é sufficientemente
ben tollerato? 5 Il paziente é in grado di
affrontare lITS? (costi, impegno, stile di
vita) 6 È disponibile un vaccino
standardizzato? 7 Lefficacia del vaccino che si
intende usare é dimostrata?
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CAUSAL ROLE OF THE ALLERGEN(S) Clinical history
and exposure
SKIN TESTING
RAST ASSAY
NASAL (CONJUNCTIVAL) CHALLENGE
SLIT (IT in general) for the clinically relevant
allergen(s) Preferably one, but in selected cases
2 or 3 extracts.
20
Verificare ed annotare la dose, lora e il sito
di iniezione Visitare il paziente!!! Iniezione
sottocutanea Aspirare per escludere di iniettare
in un vaso Tempo di osservazione 30 minuti
21
PREMEDICATION
PROS Preventing reactions Avoiding severe
reactions Diminishing reactionsintensity
CONS May mask symptoms onset May delay
appropriate treatment
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INDUZIONE O BUILD-UP
MANTENIMENTO
Flac 1
Flac 2
Flac 3
0.8
0.8
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
settimane
4 5 6 7 8 9 10 11 12
mesi
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INIZIO Prima della stagione di pollinazione (2
mesi) In qualsiasi momento per i
perenni SCHEMA Tradizionale, cluster,
rush MANTENIMENTO Prestagionale,
precostagionale, continuo DURATA Almeno 3-5
anni, poi se beneficio sospendere
Se non beneficio dopo 2 anni
sospendere VALUTAZIONE Clinica (riduzione dei
sintomi e dei farmaci)
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CONTRAINDICATIONS

• Co-existent uncontrolled asthma (within the UK,
  presence of asthma is considered a relative
  contraindication).
• Patients taking beta blockers
• Patients with other medical/immunological disease
  
• Small children (less than 5 years)
• Pregnancy (maintenance injections may be
  continued during pregnancy)
• Patients unable to comply with the immunotherapy
  protocol

POSTPONE INJECTION IF Concurrent
ilness Asthma Exacerbation of allergy
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GRADING OF SYSTEMIC REACTIONS
1) Nonspecific reactions (likely non
IgE-mediated) disomfort, nausea, headache,
arthralgia 2) Mild systemic reactions mild
rhinitis/asthma (PEFgt60) responding to b2
agonists/antihistamines 3) Non life-threatening
systemic reactions Urticaria, angioedema,
severe asthma (PEFlt60) Responding well to
treatment 4) Anaphylaxis itching,
urticaria, bronchospasm, with HYPOTENSION
requiring intensive care
Malling Weeke, Allergy 1993
26
FATALITIES
Lockey RF et al. JACI 1987 Period 1945-1984 46
fatalities Reid MJ et al. JACI 1993 Period
1985-1989 17 fatalities
FATALITIES 1/2.000.000 injections
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A PROSPECTIVE ITALIAN SURVEY ON THE SAFETY OF
SUBCUTANEOUS IMMUNOTHERAPY FOR RESPIRATORY
ALLERGY   Michele Schiappoli1 MD, Erminia
Ridolo2 MD, Gianenrico Senna1 MD, Roberta
Alesina3MD, Leonardo Antonicelli4 MD, Riccardo
Asero5 MD, Maria Teresa Costantino6 MD, Rocco
Longo7 MD, Antonino Musarra8 MD, Eustachio
Nettis9 MD, Mariangiola Crivellaro10, Eleonora
Savi11 MD, Alessandro Massolo12 BS, Giovanni
Passalacqua13 MD
28
RISK FACTORS
Based on nonfatal reactions Uncontrolled
asthma Severe asthma Use of betablockers Rush
immunotherapy Use of new vials Technical errors
Based on fatal reactions Uncontrolled
asthma Severe asthma Use of betablockers Rush
immunotherapy Build-up phase Use of new
vials Technical errors
Estimated incidence of fatalities lt 1/2.000.000
injections
29
COSA OCCORRE Adrenalina (iniezione
i.m.) Broncodilatatore short acting Steroide
orale e i.v. Antistaminico orale e i.v. Set da
infusione Ossigeno Ambu
30
EFFETTI SPECIALI DELLITS Efficacia a lungo
termine dopo la sospensione Prevenzione di nuove
sensibilizzazioni Riduzione del rischio di
insorgenza di asma Modificazione della risposta
immunitaria
31
Effect of SIT or ICS on asthmaShaikh et al
Clin.Exp.Allergy 1997 271279-84
Symptom Score
Treatment discontinued
months
3 6 9 12 15 18 21 24
32
AUTHOR (ref) ALLERGEN PATIENTS DURATION SIT LONG-LASTING EFFECT
Mosbech (36) Grass 2.5 years 6 years
Grammer (37) Ragweed 61 adult/children 4 months 2 years
Hedlin (38) Cat/dog 32 adult/chidren 3 years 5 years
Des Roches (39) Mite 40 adult 1-4 years 3 years
Ariano (40) Parietaria 35 adult 4 years 4 years
Durham (41) Grass 52 adult 3-4 years 3 years
Eng (43) Grass 25 children 3 years 12 years

33

Specific immunotherapy has long-term preventive
effect of seasonal and perennial asthma 10-year
follow-up on the PAT study
Jacobssen, Allergy 2007
34
1993. SLIT is Mentioned in an EAACI pos pap
1986, Scadding et al 1st DBPC trial
1970ties ORAL IT
1997, Tari, 1st pediatric trial
1998, first Tablet SLIT
1998 WHO SLIT is accepted
20 years
2004 1st META ANALYSIS
2004 Preventive effect Compliance
2001 ARIA document
2005 SLIT in children below the age of 5
2005-2009 Large randomized controlled
trials Studies on the mechanism of action
35
THE LITERATURE
60 RDBPC TRIALS 8 RANDOMIZED OPEN TRIALS 6
COMPARATIVE (SLIT vs SCIT) 5 TRIALS IN OTHER
DISEASES
36
JACI 2010
37
ARIA Update on immunotherapy SR Durham and
G.Passalacqua JACI 2007 in press
SCIT SLIT
Clinical efficacy Rhinitis Ia Ia
Clinical Efficacy Asthma Ia Ia
Clinical efficacy Children (rhinitis) Children (asthma) Ib Ib Ia Ia
Prevention of new sensitizations Ib IIa
Longterm effect Ib IIa
Prevention of asthma IIb IIb
38
WAO POSITION PAPER 2009 ON SUBLINGUAL
IMMUNOTHERAPY
CHAIRS GW Canonica, J Bousquet, RF Lockey,
T.Casale
WAO Journal, Nov 2009
Allergy, Dec 2009
39
Indications
Moderate- severe persistent
Not cost- effective?
Mild persistent
RHINITIS
Moderate- severe intermitt.
Mild intermitt.
HIGH RISK?
ASTHMA
Intermitt.
Mild
Moderate
Severe
40
(No Transcript)
41
The optimal maintenance dose has been clearly
identified (by dose-ranging studies) only for
grass tablets. It is 15-25 mcg major allergen per
day (30 times an equivalent SCIT course) Dose
ranging studies are lacking for the remaining
alllergens The efficacy has been anyway proven
over a wide range of doses, and therfore the
recommendation of the manufacturers should be
followed.
42
(No Transcript)
43
The omission of the build-up phase seems not to
increase the risk of adverse events. Build up is
usually not done with the more recent tablet
preparations Short build-up courses (1-5 days)
can be applied, according to the manufacturers
suggestion and to own experience
44
Pre-coseasonal
preseasonal
Pollen count
coseasonal
Jan
Feb
Apr
Jun
Mar
May
Jul
Dec
45
(No Transcript)
46
PREVENTIVE EFFECTS OF SUBLINGUAL IMMUNOTHERAPY
IN CHILDHOOD. AN OPEN RANDOMIZED CONTROLLED
STUDY     MAURIZIO MAROGNA MD1 , D.TOMASSETTI1,
A. BERNASCONI1, F.COLOMBO1, ALESSANDRO MASSOLO
BS2, A. DI RIENZO BUSINCO4, GIORGIO W CANONICA
MD3, GIOVANNI PASSALACQUA MD3 AND SALVATORE
TRIPODI MD4     1 Pneumology Unit, Cuasso
al Monte, Macchi Hospital Foundation, Varese 2
Department of Animal Biology, University of
Pavia, Pavia 3 Allergy Respiratory
Diseases,Department of Internal Medicine, Genoa
University 4          Pediatric Allergy Unit, S.
Pertini Hospital, Rome
AAAI 2008, 101 261
47
PERSISTENT ASTHMA
70
60

50
40

PATIENTS
30
20
NS
10
baseline
3rd year
CONTROLS
48
SLIT
No fatal or near-fatal event reported since
1986 6 cases of anaphylaxis
49
SLIT KNOWN SIDE EFFECTS Local oral
itching-swelling stomach-ache
nausea-vomiting Systemic Urticaria/angioedema
Rhinitis Asthma Anaphylaxis
Relatively frequent. Usually self-resolve after
the first doses without treatment. If
persist reduce the dose.
Rare. Give symptomatic treatment and reduce the
dose. If persist, stop SLIT
Exceptional. Treat properly and stop SLIT
50
CONTRAINDICATIONS Systemic immunological
diseases Immunodeficiecies Malignancies
Cardiovascular diseases Severe/uncontrolled
asthma Age lt 5 years (relative
contraindication)
Modified from WHO 1998
51
Explain to patients the possible side
effects Explain that side effects tend to
disappear after few doses Suggest medications
(e.g. oral antihistamines) to control local side
effects if any Administer the first dose under
medical supervision
52
PROBLEM Recommendations differ among guidelines
PROBLEM The vast majority of patients are
polysensitized
53
BIRCH
CYPRESS
OLIVE
300
270
240
GRASS
210
180
150
120
90
60
30
jan
feb
mar
apr
may
jun
jul
54
(No Transcript)
55
300
MITE
270
240
210
PARIETARIA
180
150
120
GRASS
90
60
RAGWEED
30
oct
mar
apr
may
jun
jul
aug
sep
56
Vrtala S Allergy 2008
57
(No Transcript)
58
(No Transcript)
59
CONCLUSIONI
Farmacoterapia e immunoterapia hanno meccanismi
diversi Il loro effetto è additivo LITS
consente un risparmio di farmaci
sintomatici LITS ha effetti preventivi e a
lungo termine che i farmaci non hanno LITS
agisce contemporaneamente su naso e
bronchi FARMACI E ITS NON SONO MUTUAMENTE
ESCLUSIVI
60
SIT
Azione rapida Effetto preventivo Effetti
collaterali Costo Lunga durata
NO
SI
NO
ALTO
SI