Farmaci ipolipemizzanti

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Farmaci ipolipemizzanti
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Iperlipidemie

• Ipertrigliceridemie
• Ipercolesterolemie
• Iperlipidemie miste

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Colesterolo

• Può essere nella forma libera oppure esterificato
  da un acido grasso (forma altamente lipofila)

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Trigliceridi e fosfolipidi

• Esteri della glicerina con diversa
• lipofilia

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Classificazione delle iperlipidemie
Linee guida dellEuropean Atherosclerosis Society
per la classificazione delle iperlipidemie
Nelliperlipidemia mista, colesterolo totale e
trigliceridi sono entrambi elevati
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Lipoproteine
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Lipoproteine
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Caratteristiche delle lipoproteine plasmatiche
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Metabolismo dei chilomicroni e delle VLDL-LDL

• I chilomicroni vengono impoveriti di acidi grassi
  liberi (FFA) tramite LPL.
• I residui (remnants) sono captati dal fegato.
• Nel fegato vengono costruite le VLDL, ricche in
  TG e CE, poi immesse in circolo.
• Le LPL liberano acidi grassi per lutilizzo dei
  tessuti. Si ottengono le IDL.
• Le IDL vengono ulteriormente impoverite di FFA
  dalle lipasi epatiche (HL) per dare LDL, ricche
  di CE.
• Le LDL vengono utilizzate dai tessuti che hanno
  necessità di colesterolo. Leccesso viene
  fagocitato da cellule scavenger.

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Metabolismo delle HDL

• Le lipoproteine HDL nascono come membrane vuote
  dal fegato e intestino.
• Captazione di colesterolo libero dai tessuti.
• Esterificazione (CE) tramite enzima
  lecitinacolesterolo acil transferasi (LCAT).
• Scambio CE-trigliceridi (TG) con VLDL tramite il
  cholesteryl ester transfer protein (CEPT).
• Captazione da parte dellepatocita.

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Metabolismo delle HDL
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Trattamento delle iperlipidemie

• Il rifornimento di lipidi da parte dellorganismo
  è ripartito tra assunzione con la dieta e la
  biosintesi ex novo.
• Il primo trattamento delle iperlipidemie consiste
  nellabbassamento della assunzione di
  trigliceridi e colesterolo dalla dieta.
• Nel caso di insufficienti risultati con la dieta
  si può intervenire con farmaci che limitino
  lassorbimento e/o la sintesi di lipidi, oppure
  che ne alterino il metabolismo.

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Farmaci ipolipemizzanti

• A Farmaci per lipercolesterolemia
• Farmaci che inibiscono il riassorbimento degli
  acidi biliari. Resine a scambio ionico.
• Farmaci che inibiscono la biosintesi di
  colesterolo. Statine.
• B Farmaci per lipertrigliceridemia e
  liperlipidemia mista.
• Derivati dellacido fenossi isobutirrico.
  Fibrati.
• Derivati dellacido nicotinico.

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Acidi biliari

• Gli acidi biliari, prodotti dal fegato a partire
  dal colesterolo, nella loro funzione di
  emulsionanti dei grassi alimentari, subiscono un
  ricircolo entero-epatico.
• Il mancato riassorbimento costringe il fegato a
  captare più colesterolo dal flusso ematico, per
  ripristinarne il quantitativo necessario.

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Circolo enteroepatico degli acidi biliari

• La maggior parte degli acidi biliari sintetizzata
  dal fegato viene recuperata attraverso la vena
  porta.
• Solo la piccola parte persa viene risintetizzata
  a partire dal colesterolo.

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Sequestranti degli acidi biliari

• Sono resine insolubili che non attraversano la
  parete intestinale.
• Hanno un grande numero di cariche positive (ioni
  ammonio).
• Creano forti interazioni elettrostatiche con
  composti carichi negativamente, come gli acidi
  biliari, che vengono così trattenuti nel lume
  intestinale.

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Effetti collaterali delle resine a scambio ionico

• Non essendo assorbiti danno effetti collaterali
  localizzati al tratto gastrointestinale (diarrea,
  stitichezza, crampi addominali, nausea e vomito).
• Possono interferire con lassorbimento di
  vitamine liposolubili (A, D, K) ed altri farmaci.
  Può esserci la necessità di supplementare queste
  vitamine e assumere gli altri farmaci 1-2 ore
  prima o 4-6 ore dopo le resine.
• Casi di inasprimento di trigliceridemia dovuti a
  stimolazione della sintesi epatica.
• Date le elevate quantità somministrate (12-24
  g/die in 2-3 volte 30 prima o dopo i pasti), non
  sono sempre tollerate bene dal paziente.

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Strategia combinata statine-resine
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Biosintesi del colesterolo

• Un passaggio chiave posto a monte della
  biosintesi del colesterolo consiste nella
  riduzione di un precursore (Idrossimetilglutaril
  coenzima A, HMG-CoA) a Mevalonato.
• Lenzima necessario, lHMG-CoA reduttasi è
  inibito competitivamente dalle Statine.

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Inibitori HMG CoA reduttasi

• Gli inibitori dellenzima HMG CoA reduttasi sono
  strutturalmente correlati al suo substrato.

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Statine

• Sono riportati alcuni composti attualmente in
  uso. Sono i farmaci più utilizzari per le
  ipercolesterolemie. La Cerivastatina è stata
  tolta dal mercato dopo aver evidenziato
  gravissimi effetti collaterali in associazione
  con fibrati (caso Lipobay).

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Associazioni

• Per una elevata efficacia sono in genere
  programmate terapie con associazioni di farmaci.
• Lassociazione statine-sequestranti acidi biliari
  è molto efficace per ridurre la concentrazione di
  LDL.
• Recentemente, alle statine si è associato un
  nuovo composto, la Ezetimibe.

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Ezetimibe

• Lezetimibe va ad impedire lassorbimento di
  colesterolo alimentare in modo selettivo (Non
  inibisce lassorbimento delle vitamine come le
  resine).
• Tal quale, o come glucuronato, partecipa ad un
  ricircolo entero-epatico, che ne aumenta la
  durata di azione.
• In commercio si trova in associazione con
  Simvastatina.

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Effetti collaterali delle statine

• Possono dare epatotossicità, per cui occorre
  monitorare la efficienza della funzionalità
  epatica.
• Sono riportate alterazioni metaboliche a livello
  muscolare, che comportano mialgia e miopatia.
  Specialmente associati con fibrati, hanno
  evidenziato rari casi di rabdomiolisi
  (degenerazione del tessuto muscolare che ha come
  conseguenza mioglobinuria e insufficienzai
  renale acuta). Si consiglia di raccomandare ai
  pazienti di comunicare prontamente eventuali
  sintomi muscolari inspiegati durante la terapia.

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Terapia della ipertrigliceridemia e iperlipidemia
mista

• Anche leccesso di trigliceridi nel flusso
  sanguigno è stato correlato ad un maggiore
  rischio di patologie cardiovascolari.
• Farmaci a disposizione modificano il metabolismo
  e la mobilitazione degli acidi grassi
  sottraendoli al tessuto ematico.

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Fibrati

• Derivati dellacido fenossi isobutirrico. Il
  capostipite, clofibrato, è stato soppiantato da
  diversi succedanei.

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Meccanismo dei fibrati
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Meccanismo dei fibrati

• I fibrati interagiscono tramite recettori
  nucleari simili a quelli che legano gli ormoni
  steroidei i PPAR (Peroxysome proliferative
  activated receptors).
• Lo stesso tipo di recettori sono utilizzati da
  particolari acidi grassi insaturi (omega 3) di
  cui sono ricchi - come trigliceridi - preparati a
  base di olio di pesce. Esteri etilici di acidi
  omega 3 sono disponibili in farmacia.
• Lattivazione dei PPAR comporta la sintesi di
  enzimi che aumentano i processi intracellulari
  degradativi degli acidi grassi, e la lipolisi
  delle lipoproteine VLDL (maggior sintesi di LPL).
  
• La minore disponibilità di acidi grassi costringe
  il fegato ad un minore rilascio di VLDL.

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Effetti collaterali dei fibrati

• Sono generalmente ben tollerati. Effetti
  collaterali gastrointestinali relativamente
  frequenti ma modesti.
• Attenzione, però, alla interazione con le
  statine, come precedentemente descritto. Valgono
  le stesse raccomandazioni riportate per le
  statine riguardo la miolisi.
• Possono potenziare gli effetti degli
  anticoagulanti orali, per cui va aggiustato il
  dosaggio.

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Acido nicotinico e derivati

• Lacido nicotinico (niacina) è un potente
  inibitore della lipolisi del tessuto adiposo.
  Aumenta anche i livelli di HDL circolante, agendo
  così anche contro le ipercolesterolemie.
• Alle dosi efficaci (3-6 g/die), ha effetti
  secondari molto evidenti, soprattutto
  vasodilatazioni cutanee, arrossamenti, prurito e
  calore, a volte non tollerabili.
• Lacipimox inibisce la lipolisi a dosi inferiori
  (750 mg/die) ed è meglio tollerato.