ESCREZIONE%20DEI%20FARMACI%20DALL

1
ESCREZIONE DEI FARMACI DALLORGANISMO
2

• ELIMINAZIONE escrezione e/o biotrasformazione
• PRINCIPALI VIE DI ESCREZIONE
• renale (via principale per sostanze endogene o
  esogene)
• biliare
• polmonare, etc.
• La cinetica di eliminazione è solitamente di I
  ordine (tranne per quelle sostanze come per es.
  fenitoina o alcool la cui eliminazione si basa su
  processi metabolici o di escrezione attiva renale
  gt I ordine solo al di sotto delle conc saturanti
  il sistema di biotrasformazione o di trasporto).

3
VELOCITA DI ELIMINAZIONE Cinetica di I
ordineA dosi terapeutiche i farmaci sono in
genere eliminati secondo una cinetica di I
ordine, in cui la velocità di eliminazione è
correlata alla concentrazione di farmaco nel
plasmaV K C Secondo questo tipo di
cinetica, nellunità di tempo viene eliminata non
una quantità costante, bensì una frazione
costante del farmaco (lemivita è costante).Una
cinetica di I ordine si osserva in genere quando
leliminazione1. non avviene tramite un sistema
saturabile (carrier o enzima metabolizzante)2.
vi è un sistema saturabile, ma il farmaco è usato
a dosi basse che non lo saturano (in genere dosi
terapeutiche di farmaco).Cinetica di ordine
zeroQuando il sistema saturabile (enzima o
carrier) viene saturato, la velocità di
eliminazione è costante e non dipende dalla
concentrazione plasmatica del farmaco.V k
C Nella cinetica di ordine zero si elimina una
quantità costante (non una frazione costante di
farmaco). NB sotto saturazione il trasporto
dipende dal legame del F al trasportatore e
quindi dalla conc di farmaco gt cinetica di primo
ordine
4

• EMIVITA (t1/2) tempo necessario a dimezzare la
  concentrazione plasmatica di farmaco
• C C0 x e-kt
• C concentrazione al tempo t
• C0 concentrazione iniziale
• k costante di eliminazione
• e base dei log naturali
• Per t t1/2 ? C/C0 0,5
• log C/C0 log 0,5 -0,693
• Poiché C/C0 e-kt gt -0,693 -k t1/2
• t1/2 0,693
• k
• Lintervallo di tempo che separa due punti in cui
  il valore di con del secondo sia la metà del
  primo è sempre lo stesso e dipende dalla pendenza
  della retta gt Lemivita è un intervallo fisso,
  indipendente dalla concentrazione di partenza ed
  esprime lefficienza dei processi di eliminazione.

5
(No Transcript)
6
(No Transcript)
7
CLEARANCE
IL VOLUME DI SANGUE VIRTUALMENTE RIPULITO DEL
FARMACO NELLUNITA DI TEMPO Dopo la
distribuzione, la quantità di F presente
nellorganismo è Vd x Cp La quantità eliminata
nellunità di tempo (Qe) ke x Vd x Cp, ovvero
sarà equivalente alla quantità di farmaco
presente in un volume di plasma ke x
Vd. Nellunità di tempo, ke x Vd litri di plasma
vengono ripuliti (cleared) del farmaco. Cl Ke
x Vd Qe Cl x Cp (consente di calcolare la Cl
misurando Qe e Cp del F) Poiché T1/2 0,693/Ke
gt T1/2 0,693 x Vd / Cl gt Vd T1/2 x Cl /
0,693
Lemivita è indipendente dalla dose di F
somministrata Farmaci con emivita breve (k
elevata) sono eliminati rapidamente (e
viceversa) Farmaci con un elevato Vd hanno
emivita lunga (deposito) Patologie a carico degli
organi deputati alleliminazione riducono la Cl
gt aumentano lemivita
8
La tabella seguente mostra come l'etosuccimide
(antiepilettico) e la flucitosina (antifungino)
presentano lo stesso volume di distribuzione, ma
l'emivita dell'etosuccimide è 10 volte maggiore
rispetto a quella della flucitosina in quanto la
clearance della prima è circa 10 volte inferiore
a quella della seconda. Per contro, la digossina
e la flucitosina presentano una clearance simile,
ma la digossina ha un volume di distribuzione
circa 8 volte maggiore e questo rende ragione
della sua emivita più lunga.
9
(No Transcript)
10
(No Transcript)
11
Clearance dorgano flusso plasmatico x indice
di estrazione (Ca-Cv)/Ca
12
ESCREZIONE RENALE
Il rene riceve ca. 1,3 L/min di sangue (25
gittata cardiaca) flusso plasmatico totale
ca. 650 ml/min
130 ml/min Riassorbimento del 99 di acqua
farmaci lipofili e con CR non troppo basso
13
FILTRAZIONE GLOMERULARE ca. 130 ml/min Un F non
riassorbito o escreto a livello tubulare e non
legato alle proteine plasmatiche avrà Cl 130
ml/min (es. inulina) RIASSORBIMENTO PASSIVO
TUBULARE Il tubulo contorto prossimale ha
unelevata superficie di scambio (microvilli) e
provvede al riassorbimento di massicce quantità
di acqua (gt 90 del filtrato glomerulare) e
soluti, nonché al mantenimento della riserva
alcalina (riassorbimento di bicarbonato). I
farmaci lipofili vengono quasi completamente
riassorbiti a livello del tubulo prossimale e (in
lt misura) dellansa di Henle (Cl
trascurabile). Farmaci con CR intermedio avranno
una Cl lt 130 ml/min (gt Cl F lipofili). Per gli
acidi e le basi deboli il riassorbimento dipende
dal pKa (lurina è più acida del plasma,
lalcalinizzazione favorisce lescrezione degli
acidi come i barbiturici, mentre lacidificazione
favorisce lescrezione delle basi come le
amfetamine). TRASPORTO ATTIVO TUBULARE Sistemi
di trasporto specifici per il riassorbimento di
glucosio, aa, etc. (compaiono nelle urine solo se
si satura il sistema di trasporto) Due sistemi di
secrezione attiva di F a livello del tubulo
prossimale (anioni o cationi)
14
TRASPORTO DEGLI ANIONI ORGANICI Sistema poco
specifico (composti carbossilati, acidi
dissociati, sulfoni, sulfonamidi, metaboliti
coniugati con glicina, solfato o acido
glucuronico, etc.). Il para-amminoippurato (PAI),
a concentrazioni tali da non saturare il sistema
di trasporto, viene escreto completamente con le
urine (Cl 650 ml/min). Farmaci escreti per
trasporto attivo antinfiammatori (salicilati,
fenilbutazione) antibiotici (penicillina,
cefalosporine) diuretici (furosemide, ac.
etacrinico, tiazidici) probenecid (riduce la
secrezione tubulare di penicillina gt aumento
emivita) NB gli anioni possono essere
riassorbiti a livello tubulare attraverso un
sistema più specifico di quello di secrezione. Il
probenecid è usato per inibire il riassorbimento
di acido urico nelliperuricemia o nella gotta.
15
TRASPORTO DEI CATIONI ORGANICI Anche questo
sistema di trasporto è saturabile gt possibile
competizione. I composti eliminati devono
possedere un gruppo amminico, carico
positivamente al pH fisiologico. Es
neurotrasmettitori amminici (Ach, DA, 5-HT,
istamina) e metaboliti (creatinina). Farmaci
escreti per trasporto attivo Alcaloidi naturali
e loro derivati (atropina, neostigmina) Isoprotere
nolo, esametonio Analgesici oppiacei (morfina,
meperidina) NB la clearance della creatinina
rappresenta un buon indice della funzionalità
renale. Aumenti della creatininemia indicano
ridotta funzionalità renale gt ridotta clearance
dei farmaci eliminati principalmente per via
renale. Nel neonato i sistemi di trasporto
tubulare sono ancora poco sviluppati gt ridotta
clearance renale dei farmaci.
16
(No Transcript)