Dermatologisk farmakologi

1
Dermatologisk farmakologi

• Fredrik Hieronymus

2
Disposition

• Hudens anatomi / histologi
• Perkutan läkemedelstillförsel (viktigt)
• Hudsjukdomar
• Inflammationer, infektioner, maligniteter
• Behandling / läkemedel (viktigt)

3
Hudens anatomi I

• Tre lager
• Epidermis
• Mycket intressant
• Dermis
• Borderline intressant
• Subcutis
• Nästan inte alls intressant

4
Hudens anatomi II

• Epidermis
• Stratifierade keratinocyter.
• Barriärfunktion (trauma, kemiska ämnen,
  mikroorganismer, UV-strålning, vätskeförlust).
• Keratin (hydrofilt)
• Kristallint fett (hydrofobt)
• Stratum corneum
• Främsta hindret för drogpassage.
• Melanocyter
• Langerhansceller

5
Hudens anatomi III

• Dermis
• Primärt fibroblaster
• Kollagen
• Struktur, diverse körtlar, mastceller.

6
Perkutan läkemedelstillförsel

• Vad bestämmer diffusionen av en substans genom
  huden?
• Koncentrationen
• Hudens tjocklek (primärt stratum corneums
  tjocklek), drogpenetration är inverst korrelerat
  med stratum corneums tjocklek.
• Diffusionskonstanten (egenskap hos substansen
  primärt hydrofil/hydrofob)
• Partitionskoefficienten (egenskap hos substansen
  bärarmediet)
• Inflammation (ökar permeabiliteten)
• Ålder (yta/vikt förhållande).

7
Diffusionskonstanten

• Hydrofila ämnen passerar i princip inte stratum
  corneum. De kan passera genom porer och liknande,
  men då dessa i genomsnitt motsvara ca 1 av
  hudens yta så är det en tämligen ineffektiv väg.
• Hydrofoba ämnen kan passera cellmembranen och
  även röra sig genom de intracellulära
  fettdepåerna. Kan därmed passera stratum corneum
  relativt obehindrat.

8
Hydrering av stratum corneum I

• Hydrering av stratum corneum påverkar dess
  struktur på ett sådant sätt att substanser både
  löser sig i och rör sig genom den lättare.
• Stratum corneum har en vattenhalt som varierar
  mellan 10-60. Stratum corneum hydreras
  fysiologiskt från underliggande vävnad, men denna
  vätska (perspiratio insensibilis).

9
Hydrering av stratum corneum II

• Hydrering uppnås oftast genom ockluderande
  förband. Ocklusionen gör att det vatten som når
  stratum corneum från underliggande vävnad inte
  avges till omgivningen.
• Val av medium påverkar både partitionskoefficient
  och diffusionshastighet eftersom fetare hy har
  lättare att behålla vatten. (mjukgörare).

10
Partitionskoefficient
Hur starkt binder läkemedlet till sitt
bärarmedium relativt stratum corneum.
11
Dermatologiska medier

• Viktiga överväganden vid val av medium är
• Lösligheten av aktiv substans i mediet.
• Partitionskoefficienten för aktiv substans från
  mediet.
• Mediets förmåga att hydrera stratum corneum.
• Stabiliteten för det aktiva ämnet i mediet.

12
Dermatologiska medier II

• Val av medium styrs oftast av det drabbade
  områdets karaktär. Akut inflammerad, blöt hud
  lämpar sig väl för uttorkande medier (tinkturer,
  lotions) medans kronisk inflammation med torr
  hy, lichenifiering och iktyos med fördel
  behandlas med mer mjukgörande medier (krämer,
  salvor).

13
Applicering

• Mellan tumme och pekfinger så krävs
• 2g topikal produkt för att täcka skalp, ansikte
  eller en hand.
• 3g för en arm.
• 4g för ett ben.
• 30-60g för helkropp.

14
Sammanfattning, läkemedelskoncentration

• Absorberad mängd kan ökas genom att
• Öka koncentrationsgradienten
• Behandla ett större område
• Behandla ett område med tunnare stratum corneum
  (obs toxicitet).
• Minska hudens barriärförmåga (primärt hydrering)
• Modifiera läkemedlet så att det blir mer hydrofobt

15
Exposé över hudsjukdomar

• Ca 2 000 beskrivna hudsjukdomar.
• Jag tänker inte gå igenom samtliga.
• Sällan livshotande men ofta kraftig påverkan på
  livskvalité.
• Betrakta denna del av föreläsningen som
  orienterande och allmänbildande.

16
Hudsjukdomar II

• Svårt att ge en logisk uppdelning, några viktiga
  diagnoser/diagnosgrupper
• Acne
• Eksem (e.g., atopiskt eksem, kontakteksem)
• Allergiska utslag / läkemedelsreaktioner (e.g.,
  urtikaria och angioödem).
• Inflammatoriska dermatoser (e.g., psoriasis)
• Tumörer (e.g., malignit melanom, basaliom)
• Infektioner (e.g., tinea pedis)
• Vaskuliter systemsjukdomar (e.g., sklerodermi).

17
Acne

• Acne vulgaris (i.e., vanlig acne) är en
  icke-infektiös, kronisk inflammation kring
  hårfolliklar och talgkörtlar med koppling till
  androgen stimulering. Lätt akne är ett
  fysiologiskt fenomen vid puberteten, men var
  tredje tonåring har behandlingskrävande besvär.

18
Acne II

• Vid puberteten ökar androgenproduktionen hos både
  pojkar och flickor. Detta stimulerar
  talgkörtlarnas tilllväxt och sebumproduktion.
  Talg utsöndras till hårfollikeln och bildar
  tillsammans med keratin små mikrokomedoner
  (pormaskar). Genom en kombination av ökad
  produktion och retention av talg bildas stora
  mängder substrat för den normala
  follikelbakterien Propionibacterium acnes.
  Nedbrytningsprodukter från dessa kan diffundera
  genom follikelepitelet och orsaka en kemisk
  inflammation i huden. Inflammatorisk akne kan
  således uppstå genom samverkan av flera faktorer
• Ökad talgproduktion
• Abnorm keratisering av follikelepitelet
• Kolonisering av komedoner med P. Acnes
• Aseptisk inflammation runt folliklarna.

19
Acne III
20
Rosacea

• Rosacea, ibland kallad acne rosacea, är en vanlig
  ansiktsdermatos hos medelålders och åldre
  personer. Det har ingen egentlig koppling till
  acne, men ibland ses acne och rosacea hos en och
  samma individ. Utslagen är mest koncentrerad till
  panna, näsa , kinder och haka. Förutom
  akneliknande papler och pustler förekommer
  vaskulära inslag med bl.a. telangieektasier och
  kroniska erytem. Långvarig svår rosacea kan ge
  kraftiga näsförändringar s.k. rhinophyma pga
  talkkörtelhyperplasi.

21
Rosacea II
22
Eksem

• Eksem är ett samlingsnamn för en grupp
  hudsjukdomar med liknande utseende och som
  kännetecknas av en T-cellsdriven inflammation i
  dermis och epidermis samt en barriärskada. Klåda
  är vanligen det dominerande symtomet och den
  efterföljande rivningen leder ofta till en ond
  cirkel med erosioner, vätskning, krustor och mer
  eksem.

23
Eksem II

• Akut eksem kännetecknas av erytem (rodnad, plan
  hud), svullnad, papler, vesikler och ibland
  vätskning. Kroniskt eksem kännetecknas av erytem,
  fjällning, fissurer och lichenifiering.
• Kan drabba kroppens alla lokaler och ha en mängd
  olika geneser (allergi, irritanter, infektion
  etc.)

24
Kontakteksem (irritanter)Nickelallergisk
gitarrist
25
Atopiskt eksem

• Atopi betecknar en ärftlig benägenhet att bilda
  IgE-antikroppar mot proteiner i miljön. Atopiskt
  eksem kallas också böjveckseksem då det ofta är
  lokaliserat till just dessa.
• Termen atopiskt eksem används för ett starkt
  kliande, långvarigt eksem med torr hud där
  allergisk astma och/eller allergisk
  rhinokonjunktivit ofta förekommer hos patienten
  själv eller hos nära släktingar.

26
Atopiskt eksem
27
Seborroiskt eksem

• Drabbar oftast lokaler med stor
  talgkörtelaktivitet. Ytlig opportunistisk
  infektion med jästsvampen Malassezia furfur
  bidrar hos vuxna. Erytem och fjällning.

28
Svampinfektioner

• De flesta humanpatogena svampar bildar enzymer
  som kan spjälka keratiner vilket utnyttjas som
  näringskälla. Förutom keratindestruktionen
  framkallas en cellulär immunreaktion mot svampen
  och dess metaboliter. Graden av keratinskada
  resp. inflammatorisk reaktion varierar beroende
  på svampart, infektionslokal och patientens
  immunstatus.
• Kan ha en mängd olika presentationer beroende på
  patogen och lokal.

29
Svampinfektioner II
30
Psoriasis

• 2 prevalens i Skandinavien. Lika vanlig hos män
  som kvinnor. Debuterar oftast före 30års ålder
  men kan debutera även i äldre år. Långvariga
  remissioner är vanliga. Betraktas som en
  autoimmun sjukdom men patogenesen är inte fullt
  klarlagd. Vad man vet är att det sker en
  T-cellsdriven hyperproliferation i epidermis.
  Nybildningen av epitel ökar alltså kraftigt och
  en basalcell når stratum corneum på 4 dagar mot
  normala 30-50 dagar. Typiskt för den vanligaste
  psoriasisformen är karaktäristiska plack.

31
Psoriasis
32
Tumörer

• Flertal tumörformer finns, både benigna och
  maligna. Vanligast är basalcellscancern som är
  benign (i princip alltid) men växer lokalt
  destruktivt.

33
Benigna nevi
34
Malignt melanom
35
Malignt melanom eller nevi?

• Ofta svårt att avgöra okulärt.
• ABCD kriterier
• A Asymmetry
• B Border irregularity
• C Color variegation
• D Diameter gt 6 mm

36
Basaliom
37
Läkemedelsreaktioner

• Urtikaria

38
Läkemedelsreaktioner II

• Toxicodermi
• Andra namn exantematösa, morbilliforma eller
  makulopapulära läkemedelsutslag
• Utgör 40-50 av alla rapporterade
  hudbiverkningar. Börjar ofta 7-14 dgr efter
  insatt läkemedel. Kan komma tidigare, framförallt
  om reexponering. Bål och armar först, sedan
  spridning.
• Symmetriskt.
• Vanligaste differentialdiagnos virala exantem.
  Hos barn är viros betydligt vanligare orsak än
  läkemedel

39
Läkemedelsreaktioner IIIToxikodermi
40
Läkemedel

• Kortikosteroider
• Topikala antibakteriella medel
• Antimykotika
• Antiparasitära medel
• Immunomodulatorer
• Vitamin-A derivat
• Keratolytika
• Solskydd

41
Kortikosteroider

• I Sverige uppdelad i grupper efter styrka där
  grupp I är svagast och grupp IV är starkast. Ex
• Grupp I hydrokortison
• Grupp II emovat
• Grupp III betnovat
• Grupp IV dermovat
• Primärt antiinflammatorisk, immundämpande effekt.
  
• Antimitotisk effekt vid hyperproliferativa
  hudsjukdomar (e.g., psoriasis).
• Salvor tenderar att fungera bättre som medier än
  krämer och lotion.
• Upptag ökar mångfaldigt i inflammerad hud (e.g.,
  vid atopiskt eksem) och fjällande hud.

42
Kortikosteroider II

• Kortikosteroider absorberas I väldigt liten
  utsträckning på normal hy. Endast ca 1 av dosen
  hydrokortison som appliceras på ventrala
  underarmen absorberas. Ocklusion med plastförband
  ökar penetrationen och ger ca 10faldigt ökat
  upptag.
• Upptag varierar ffa med stratum corneums tjocklek
  (siffror relativa till upptag på ventrala
  underarmen)
• 0.14x fotsulan
• 0.83x handflatan
• 3.5x skalpen
• 6x pannan
• 9x vulva
• 42x scrotum

43
Kortikosteroider III

• Biverkningar av topikala kortikosteroider
• Atrofi
• Steroidinducerad rosacea
• Steroidacne
• Hypopigmentering
• Ökat intraokulärt tryck
• Allergiskt kontakteksem

44
Antibakteriella medel

• Topikala kortikosteroider försämrar inte effekten
  av samtidigt givna topikala antibiotika.
• Vid behandling av sekundärinfekterade dermatoser
  är kombinationsbehandling överlägsen enbart
  kortikosteroider.
• Antibiotika-kortikosteroidkombinationer är
  användbar vid bl.a. blöjdermatit, extern otit och
  impetiginiserade eksem.

45
Antibakteriella medel IIPolymyxin B, Neomycin
och gentamicin

• Polymyxin B är ett peptikantibiotika effektivt
  mot gram-negativa bakterier. Ingen effekt på
  gram-positiva.
• Neomycin och gentamicin är aktiva mot
  gram-negativa organismer.
• Gentamicin visar generellt större aktivitet mot
  pseudomonas aerugonias än neomycin.

46
Antibakteriella medel IIIBacitracin Gramicidin

• Bacitracin och gramicidin är peptidantibiotika
  aktiva mot gram-positiva organismer såsom
  streptokocker, pneumokocker och stafylokocker.
• Bacitracin ges som salva antingen ensamt eller i
  kombination med neomycin, polymyxin B eller båda.
• Bacitracin absorberas endast i liten utsträckning
  så systemtoxicitet är ovanligt. Dock är
  allergiskt kontakteksem vanligt.

47
Antibakteriella medel IVAcne

• För närvarande fyra antibiotika som används vid
  acnebehandling klindamycin, erytromycin,
  metronidazole och sulfacetamid.
• Topikal behandling är generellt mindre effektiv
  mot acne än systemisk behandling och därför
  passande ffa vid mild till måttlig inflammatorisk
  acne.
• Klindamycin har aktivitet mot propionibacterium
  acnes.

48
Antibakteriella medel VAcne

• Erytrhomycin verkningsmekanismen för topikal
  erytromycin vid inflammatorisk acne är okänd.
• Lokala biverkningar till erytromycinlösningar kan
  vara en brännande känsla vid applicering samt
  uttorkning och hudirritation.

49
Antibakteriella medel VI

• Metronidazole Topikalt metronidazole är
  effektivt vid behandlingen av rosacea.
  Verkningsmekanism är okänd.
• Topikal behandling rekommenderas ej under
  graviditet, till ammande mödrar eller till barn.
• Risk för irritation vid ögonnära behandling.

50
Antibakteriella medel VII

• Sulfacetamide Verkningsmekanismen tros vara
  inhibition av p acnes genom påverkan på
  p-aminobensoesyrametabolismen.
• 4 av topikalt administrerad sulfacetamide
  absorberas och det är därför kontraindicerat hos
  patienter med hypersensitivitet mot sulfonamider.

51
Antimykotika I

• Topikala medel
• Orala medel

52
Antimykotika II

• Topikala medel
• Topikala imidazoler
• Klotrimazol
• Econazol
• Ketoconazol
• Miconazol
• Oxiconazol
• Sulconazol

53
Antimykotika III

• Topikala imidazoler
• Bred aktivitetet mot dermatofyter, candida
  albicans och pityrosporum orbiculare.
• Behandling en till två gånger dagligen skall ge
  utläkning av en dermatofytinfektion inom två till
  tre veckor. Medicinering skall fortgå tills
  eradikation är bekräftad.
• Infektion i hudveck eller nagelband kan behandlas
  topikalt men kräver fler applikationer (3-4x
  dagligen).

54
Antimykotika IV

• Orala azoler ketokonazol, flukonazol och
  itrakonazol.
• Tinea versicolor är mycket responsivt till
  ketoconazolbehandling. Engångsbehandling med
  200mg ketokonazol skall ge utläkning.
• Viktiga bieffekter av ketokonazol är gynekomasti
  och hepatit. Försiktighet gäller vid användning
  av ketokonazol hos patient med anamnes på
  hepatit.
• Patienter med långvarig ketokonazol/itrakonazolbeh
  andling skall följas med avseende på
  leverfunktion.

55
Antimykotika V

• Itrakonazol skall inte ges till patienter med
  ventrikulär dysfunktion då det kan orsaka
  hjärtsvikt.
• Samadministration av orala azoler med midazolam
  eller triazolam potentierar de sedativa
  effekterna hos dessa medel.
• Samadministration med HMG-CoA reduktashämmare ger
  en signifikant ökad risk för rhabdomyoloys.
• Samadministration av orala azoler tillsammans med
  midazolam, triazolam eller HMG-CoA hämmare är
  därför kontraindicerat.

56
Antiparasitära droger I

• Permethrin är toxiskt för Pediculus humanus
  (löss), Pthirus pubis (flatlöss), and Sarcoptes
  scabiei (skabb).
• För behandling av löss 1 permethrinkräm
  appliceras till drabbade områden i tio minuter
  och sköljs sen av med varmt vatten.
• För behandling av skabb 5 permethrinkräm
  appliceras från nacken och nedåt, lämnas på i
  8-12 timmar och duscas sen av.

57
Antiparasitära droger II

• Tre alternativa behandlingar av skabb och
  pediculos
• Lindan (hexachlorocyclohexane)
• Malathion
• Crotamiton

58
Immunomodulatorer

• Takrolimus och pimekrolimus är makrolider med
  immunosuppresiv effekt som har en signifikant
  effekt vid atopisk dermatit.
• Båda medlen inhiberar T-lymfocytaktivering och
  förhindrar degranulation av mast celler.
• Skall inte användas tillsammans med täckande
  förband.

59
Vitamin-A derivat I

• Retinoidsyra (tretinoin), är acidformen av
  vitamin A. Det är en effektiv topikal behandling
  för acne vulgaris.
• Ett flertal vitamin A analoger (e.g.,
  isotretinoin), är effektiv vid oral behandling av
  ett flertal dermatologiska sjukdomar.
• Verkningsmekanism binder till specifika
  retinoidsyrareceptorer och reglerar
  transkription.
• Topikal retinoidsyra appliceras i sådan
  koncentration att det ger lätt erythem och lätt
  fjällning.

60
Vitamin-A derivat II

• Topikal retonioidsyra skall endast appliceras
  till torr hy och man skall undvika kontakt med
  näsa, ögon, mun och slemhinnor.
• Under de första 4-6 veckorna av behandling kan
  det förefalla som att acnen förvärrats av
  behandlingen. Med fortsatt behandling skall läget
  förbättras och efter 8-12 veckor når man optimal
  klinisk förbättring.

61
Vitamin-A derivat III

• Isotretinoin (Accutane) används vid behandlingen
  av svår, cystisk akne som inte svarar på
  standardbehandling.
• Trolig verkningsmekanism inhibition av
  talgkörtlarnas funktion.
• Isotretinoin är kraftigt teratogent och kvinnor
  som skall behandlas måste använda godkänt
  preventivmedel 1 månad innan behandling, under
  behandling och en menscykel efter avslutad
  behandling.
• Ett graviditetstest måste tas senast två veckor
  innan behandlingsstart.

62
Keratolytika

• Keratolytika är substanser som löser upp
  bindningarna mellan hornceller och möjliggör
  därigenom avlägsnandet av tjockare fjäll och
  hyperkeratoser.
• Ett vanligt keratolytikum är salicylsyra 2-5 i
  kräm- eller salvabas. Mjukgörande substanser
  fungerar i högre koncentrationer också som
  keratolytika (e.g., urea 10 och mjölksyra
  5-15). A-vitaminsyra ger på indirekt väg en
  liknande effekt och används bland annat för att
  bryta ner keratinproppar I follikelmynningarna
  vid acne.
• Salicylsyra i koncentrationer över 5 kan vara
  direkt destruktivt för huden.

63
Keratolytika II

• Apotekets lista över apotekstillverkade läkemedel
  ATL, upptar som mjukgörare eller avfjällande ett
  flertal ex tempore beredningar med samma aktiva
  substans men i olika kräm- och salvaberedningar.
  Ex. karbamid 2, 5 och 10, salicylsyra 2, 5, 10,
  propylenglykol 20.
• Skillnaderna mellan de olika beredningsformernas
  effekter kan avse bland annat hudirritation.

64
Solskydd

• Topikal solskyddsbehandling delas upp i två
  grupper.
• Kemiska medel som absorberar UV-ljus.
• Framtagna för att absorbera UV-B strålning
  (våglängd 280-320nm). UV-B är det
  strålningsspektra som primärt orsakar erytem och
  andra solstrålningsorsakade skador.
• Fysikaliska Medel som reflekterar UV-ljus.
• Skyddar generellt endast mot UV-B, ej UV-A.
  Innebär att det skyddar mot soleruptioner samt
  utveckling av basaliom och skivepitelcancer. Dock
  ej mot malignt melanom. Finns solskydd med UV-A
  effekt.
• SPF Hur mycket längre tid kan man vistas i solen
  utan att få en soleruption.