IMUNOTERAPIA

1
IMUNOTERAPIA
2

• Cai de manipulare si control al sistemului imun
  (suprimarea rasp imun inadecvat/exagerat si
  stimularea rasp corective si protective )

3
IMUNOTERAPIA

• Definitie
• Utilizarea de celule, molecule sau gene ale
  sistemului imun
• pentru a trata bolile infectioase, autoimune,
  neoplazice,
• GVHD si prevenirea rejetarii transplantelor de
  organ.
• Scop
• Diminuarea/inhibarea unor reactii imune
  nedorite sau
• exagerate
• Stimularea sistemului imun pentru restaurarea
  capacitatii
• sale la persoanele cu imunodeficiente primare sau
• secundare.

4
Metode de modulare a raspunsului imun

• imunoterapie activa - nespecifica si specifica,
  locala sau sistemica
• imunoterapie pasiva administrare de anticorpi
• imunoterapie adoptiva - transferul de celule
  imune de la un donator
• imunoterapie restaurativa - urmareste restaurarea
  imunitatii deprimate la bolnavii cu
  imunodepresii, inclusiv la cei cu forme avansate
  ale tumorilor maligne.

5
IMUNOMODULATORII

• Substante extrinseci/intrinseci, care regleaza
  sau modifica raspunsul imun
• Substante care administrate in vivo, in doze cu o
  toxicitate acceptabila, sunt capabile sa moduleze
  exprimarea a cel putin unui tip de reactivitate
  imunologica, prin mecanisme care implica, direct
  sau indirect, celulele si/sau produsele
  sistemului imun

6
IMUNOMODULATORII

• Modifica raspunsul imun prin
• cresterea si/sau restaurarea mecanismelor
  efectoare sau a mediatorilor implicati în
  apararea organismului
• scaderea unor componente ale reactiei
  organismului care produc leziuni tisulare
• înlocuirea mediatorilor sau mecanismelor
  efectoare deficitare cu produse biologice
  naturale sau sintetice
• cresterea raspunsului organismului la vaccinuri
  ori la agentii chimioterapeutici
• cresterea capacitatii organismului de a tolera
  efectele vatamatoare ale manifestarilor
  citotoxice
• scaderea transformarii si/sau cresterea
  diferentierii celulelor tumorale

7
Terapia imunomodulatoare

• Agenti biologici
• structuri similare proteinelor autologe
• digerate si procesate, dar NU metabolizate
• necesara administrarea parenterala
• rare reactii adverse de tip hipersensibilitate,
  în general mediate de Ig IgE, IgG

• Medicamente clasice
• substante chimice de sinteza
• metabolizate ? intermediari potential imunogeni
  (haptene)
• administrare orala sau parenterala
• efecte secundare de tip hipersensibilitate
  neasteptate

8
Medicamentul Activitate Principalele efecte secundare
NSAIDs Suprima anticorpii Inhiba prostaglandinele Afectare digestiva (ulceratii)
Corticosteroizi Prednison Prednisolon Blocheaza IL-1, IL-6 Blocheaza migratia Anti-inflamator Infectii Candidoza Edeme Osteoporoza ? tasare vertebrala, osteonecroza femurala Hipertensiune arteriala Cataracta Diabet Obezitate Ulcere gastrice Supresie adrenopituitara ? Sindrom cushingoid Oboseala Artralgii Insomnii, instabilitate emotionala ? psihoza (rar) Acnee, atrofie cutanata etc
Citostatice Azatioprina CiclofosfamidaMetotrexat Blocheaza diviziunea celulara Supresoare a LT Infectii Toxicitate hematopoieticaSterilitate masculina, neoplaziiHepatotoxicitate
Ciclosporina FK 506 Blocheaza IL-2 Blocheaza IL-2 Supresia medulara neutropenie, trombocitopenie Nefrotoxicitate
?-globulina i.v Inhiba producerea de Ig ?
9
(No Transcript)
10
Inhibitori ai celulelor T Macrolide Ciclosporina-A, Tacrolimus (FK506), Pimecrolimus (SDZASM981) Rapamicin (sirolimus) Anticorpi anti-CD2 Siplizumab (MED1507), CD3 (OKT3, HuM291), -CD4 (BB14), CD7 ,-CD25 Mycophenolate Mofetil (CellCept)
Actiune asupra functiei celulelor prezentatoare de antigen CTLA-4 (BMS 188667) Anticorpi Anti-CD80 (IDEC 114) Calcitrioli (Rocaltrol) Esteri ai acidului fumaric (Fumaderm)
Inhibitori ai celulelor B Anticorpi anti-CD5
Inhibitori de adeziune Anticorpi anti-CD11 hu 1124 (Efalizumab) Anticorpi anti-CD6 (ior-t 1) Inhibitori ai VAP-1 (Vascular adhesion protein) Inhibitori nonapeptidici ai a vß3
Antagonisti ai HLA de clasa II Anticorpi anti-HLA-DRB1 Anticorpi anti-MHC (?-globulina de origine placentara)
Inhibitori ai citokinelor proinflamatoare/actiunii mediatorilor Anticorpi anti-IL-8 (ABX-IL8) Anticorpi anti-IL-6 (umanizati) Anticorpi anti-TNF-a (Infliximab, Remicade) Receptori solubili ai TNF-a Etanercept (Enbrel) TNF-RII/IgG Anticorpi anti-INF-? Inhibitori ai caii de semnalizare ce duc la producerea si secretia citokinelor proinflamatoare JNKs (Jun N-terminal kinazele) si MAPKs (p38 mitogen-activate kinazele)
Administrarea de citokine anti-inflamatoare IL-4, -10, -11 Ra, IL-1 Ra
11
Agentii biologici

• CITOKINE
• IFN
• IL-2
• ANTICORPI
• anti-proteine solubile
• anti-TNF-a infliximab, adalimumab
• anti-IL-2 daclizumab
• anti-molecule de membrana celulara
• anti-CD20 rituximab
• anti-IL-2R basiliximab
• anti-LFA-1 efalizumab
• anti-IgE omalizumab
• anti-Ag tumorale
• anti-EGFR cetuximab
• anti-HER2 transtuzumab
• PROTEINE DE FUZIUNE
• TNF-aRII etanercept

12
IT care vizeaza citokinele

• Se pot utiliza
• alte tipuri de citokine, având efecte opuse
• AcMo anti-citokine proinflamatoare
• inhibitori de citokine proinflamatoare

13
Citokine

• INTERFERONI
• adm sc, im, IV
• efecte similare Ifn naturali
• Ifn-a
• melanom malign
• limfom folicular
• sarcom Kaposi din SIDA
• condiloame acuminate
• hepatita cronica virala C, B
• leucemie cronica mielogena
• Ifn-ß
• scleroza multipla cu episoade de
  remisiuni-recaderi
• Ifn-?
• boala granulomatoasa cronica
• fibroza pulmonara idiopatica
• infectii recurente cu Mycobacterium avium

14
Multiplicarea celulelor Inhiba si întârzie proliferarea limfocitelor indusa de mitogeni, RML
Formarea de anticorpi Moduleaza anticorpogeneza (dependent de doza si momentul administrarii) Stimuleaza producerea de anticorpi (administrat înainte/concomitent cu antigenul) Inhiba anticorpogeneza (dupa sensibilizarea cu antigen) Întârzie reactia limfocitelor B la mitogeni Inhiba maturarea terminala a limfocitelor B în plasmocite Scade nivelul complexelor immune
Citotoxicitatea limfocitelor Amplifica functiile celulelor efectoare diferentiate Creste numarul LTC (CD8), scade numarul LT helper (CD4) Celulele NK si amplifica recrutarea lor din precursori (pre-NK) Celulele K (ADCC)
Activitatea macrofagelor Stimuleaza fagocitoza si distrugerea bacteriilor Stimuleaza activitatea bactericida nespecifica Stimuleaza citotoxicitatea dependenta de anticorpi (ADCC)
Activitatea neutrofilelor (dependent de doza) Scade capacitatea bactericida si raspunsul migrator Creste chemoluminiscenta
Producerea si eliberarea de mediatori si substante specifice Creste eliberarea de histamina Creste cGMP Inhiba MIF si LIF
Antigenele de suprafata Stimuleaza exprimarea HLA-A, -B si -C, a ß2-microglobulinei Creste exprimarea antigenelor HLA de clasa II Creste exprimarea receptorilor pentru Fc ?
Inhiba unele raspunsuri mediate celular (dupa doza si momentul administrarii) Inhiba hipersensibilitatea întârziata (teste cutanate) Inhiba respingerea grefelor alogene
15
IFN

• antiviral
• antiproliferativ
• ? exprimarea Ag de pe suprafata celulelor
• ?/suprima exprimarea oncogenelor
• imunomodulator

16
Citokine

• INTERFERONI efecte secundare
• comune
• febra
• exanteme tranzitorii
• sindrom pseudo-gripal
• supresia MO
• simptome neuro-psihice !depresii
• rare
• hipersensibilitate urticarie, AE, bronhospasm,
  anafilaxie
• boli autoimune
• infectii

17
Citokine

• IL-2
• cc cu celule renale metastatic
• toxicitate importanta la doze mari
• hTA cu necesar de vasopresoare
• IMA
• insuficiente de organe
• mortalitate mica 1

18
Inhibitori de citokine

• AcMo anti citokine
• anti-TNF-a Infliximab
• indicatii
• AR
• boala Crohn
• spondilita anchilozanta
• colita ulcerativa
• artrita psoriazica
• efecte adverse
• sdr lupus-like
• reactii acute la infuzie
• infectii - !!!TBC
• posibila cresterea frecventei tu maligne

19
Inhibitori de citokine

• TNF-aRII ETANERCEPT
• proteina solubila ce fixeaza TNF-a
• proteina de fuziune (TNF-RII/FcIgG)
• indicatie PAR rezistenta la tratament
• adm sc, 1/saptamâna
• ef sec
• eritem la locul injectiei
• rar supresie MO

20
Inhibitori de citokine

• IL-1Ra ANAKINRA
• blocheaza activitatea IL-1
• antagonist natural al IL-1
• indicatie AR
• ef sec reactii la locul injectiei

21
AcMo

• Umanizati (doar zona de fixare a antigenului din
  anticorp (CDR regiunea ce determina
  complementaritatea) este de origine murina, tot
  restul moleculei fiind de origine umana)
• Himerici (formati din regiunea Fab (25), care
  furnizeaza specificitatea, de origine murina iar
  regiunea Fc (75), responsabila de efectele
  biologice active, de origine umana. Deoarece
  regiunea Fc este cea mai imunogena, înlocuirea ei
  cu una umana scade mult inducerea unei reactii
  imune fata de acesti anticorpi)
• generic denumiti cu sufix
• -mab Mo Ab, -cept (anti receptor Mo Ab)

22
Reprezentarea schematica a anticorpilor hibrizi
(între un AcMo murin si o Ig umana). Originea
murina a Fab în anticorpul himeric si a CDR în
cel umanizat.
23
Anticorpi monoclonali

• AcMo anti-limfocite T
• anti-CD3 muromomab
• rejet acut renal, rejet cardiac sau hepatic
  corticorezistent
• ef adverse sdr excesului de citokine
• sdr pseudogripal
• hTA
• leak syndrome
• insuficienta organica multipla

24
Anticorpi monoclonali

• AcMo anti-limfocite B
• antiCD20
• Rituximab
• LNH cu LB
• boli reumatologice
• efecte secundare
• infectii oportuniste
• limfoame
• neoplazii

25
Anticorpi monoclonali

• Anti-IgE OMALIZUMAB
• indicatie AB alergic sever corticodependent cu
  IgEtotale crescute
• efecte adverse
• reactii la locul injectarii
• anafilaxie

26
Anticorpi monoclonali

• Anti-Ag tumorale
• anti-HER2 transtuzumab
• cc mamar metastazat

27
ANTICORPI
POLICLONALI
MONOCLONALI
Proveni?i din diferite linii LB
Proveni?i dintr-o singura clona LB
AcMo ofera o sursa reproductibila, predictibila
potential inepuizabila de Ac cu specificitate
înalta
Variatie între diferitele loturi produse,
afectând reactivitatea titrul Ac
Permit dezvoltarea unor sisteme sigure de
diagnostic imunologic
NU sunt unelte suficient de bune pentru testele
de diagnostic clinic
28
Anticorpi policlonali

• IGIV
• terapie substitutiva în ID cu deficit de Ac
• tinta
• IgGmin gt 500 mg/dl previn infectii bacteriene
  severe
• IgGmin gt 800 mg/dl ? previn degradarea fct
  pulmonare
• imunomodulare
• BAI
• purpura trombocitopenica autoimuna
• boala Kawasaki
• dermatomiozita
• vasculite ANCA
• alte boli
• TEN - sdr Lyell/sdr Stevens-Johnson necroliza
  toxica epidermala
• sindromul socului toxic

29
Anticorpi policlonali

• IGIV efecte secundare
• mai frecvente la începutul tratamentului
• cefalee
• varsaturi
• mialgii
• rar anafilaxie (IgE anti-IgA), meningita
  aseptica, IRA
• preventie tratament cu 1h înainte de infuzie
• aspirina sau paracetamol 15 mg/kg
• difenhidramina 1 mg/kg
• hidrocortizon 6 mg/kg

30
Anticorpi policlonali

• Ig HIPERIMUNE
• protectie pasiva
• anti-VHB imediat dupa contact infectant vaccin
• anti-VZV copii cu ID fara APP de varicela, femei
  însarcinate, nou-nascuti ai caror mame au
  dezvoltat varicela cu lt5 zile anterior nasterii,
  prematuri lt 28 S, gt28 S daca mama este
  seronegativa
• anti-rabie
• anti-tetanos
• anti-VRS prematuri, copii cu boli pulmonare
  cronice, boli congenitale cardiace, anumite ID

31
EFECTE SECUNDARE agenti biologici

• TIP d reactivitate încrucisata
• Ag tumorali exprimati si pe celulele normale, dar
  în cantitate mai mica
• TIP e non-imunologice
• simptome nelegate de sistemul imun
• rare
• releva functii neimunologice ale agentilor
  biologici, care nu erau cunoscute

• TIP a sdr excesului de citochine
• adm de doze mari
• TIP ß hipersensibilitate
• IgE-mediate
• IgG-mediate
• mediate de LT
• TIP ? sdr dezechilibrului citochinelor
• functie alterata ID
• dezechilibru BAI, alergii

32
IMUNOTERAPIA SPECIFICA
33
ITS

• imunoterapie alergen-specifica
• vaccinare cu alergen
• specificitate inalta
• singura terapie capabila sa modifice istoricul
  natural al bolilor alergice
• tehnici noi de obtinere a extractelor alergenice
  - ?imunogenitatea si?alergenicitatea rezultate
  favorabile, cu un nr redus de efecte secundare

34
ITS

• OMS - modalitatea de tratament care schimba
  cursul unei alergii, prin modificarea istoriei
  naturale sau a progresiei unei boli alergice
• EAACI - imunoterapia cu alergen este
  administrarea gradata a unor cantitati dintr-un
  vaccin alergenic la un individ alergic, pentru a
  atinge o doza care amelioreaza simptomele
  asociate expunerii la alergenul sensibilizant
• www.eaaci.net

35
ITS

• Prescrierea ITS
• doar medic alergolog
• anterior prescrierii evaluarea eficientei
  masurilor de evictie alergenica si a
  tratamentului conventional
• copii beneficiu suplimentar
• previne aparitia noilor sensibilizari
• previne aparitia AB

36
ITS

• administrarea repetitiva a alergenului la
  pacienti cu boli IgE-mediate, în scopul inducerii
  tolerantei fata de acel alergen
• faza de inductie
• doze progresiv crescatoare de Alg
• variabila în functie de schema
• faza de întretinere
• aceeasi doza la intervale regulate
• durata de 3-5 ani

37
ITS

• Mecanisme de actiune
• modificarea balantei Th1/Th2 in defavoarea Th2
• ? sintezei de IgE specifice
• cresterea Treg ? sinteza de IL-10 inh Th2
• modifica sinteza citokinelor
• ?LT CD8

38
ITS indicatii

• Afectiunile alergice la care se confirma IgE
  specifice (testare cutanata/dozare serica)
• Masurile de reducere a expunerii/farmacoterapia
  nu sunt suficiente
• Foarte important relevanta clinica a
  sensibilizarii simptomele sunt declansate de
  expunerea la alergenul sensibilizant

39
ITS
Indicatiile Imunoterapiei specifice
Alergia la venin de Hymenoptere (albine, viespe etc) Rinita alergica (moderata, severa) Conjunctivita alergica (moderata, severa) Astmul bronsic (usor, persistent moderat) Alergia la polen (iarba, mesteacan, maslin, ciprii, ambrozie etc) Alergia la praf de casa (specii de Dermatophagoides) Alergia la pisica Alergia alimentara (la arahide) Alergia la medicamente Dermatita atopica Alergia la mucegaiuri (Alternaria) Alergia la latex
40
ITS contraindicatii absolute

• afectiune conditionata de un alergen (pacientul
  poate fi atopic, cu sensibilizare prezenta, dar
  simptomele nu sunt induse de expunerea la
  alergen)
• boli severe neoplazii, hepatita, ciroza, boli
  renale, boli cardio-vasculare
• boli autoimnune
• imunodeficiente
• boli cu risc crescut pentru reactii grave la
  administrarea adrenalinei
• terapie cu beta-blocante sau inhibitori ai
  enzimei de conversie
• astmul instabil
• refuzul, necomplianta pacientului
• reactii severe repetate, aparute si la reducerea
  dozei de vaccin în cursul ITS.

41
ITS contraindicatii relative

• vârsta sub 5 ani pentru ITS subcutanata si 2 ani
  pentru ITS sublinguala
• vârsta peste 50 ani
• în perioada premargatoare/în cursul sarcinii si
  alaptarii pentru introducerea ITS. Daca ITS s-a
  initiat anterior se poate continua pe parcursul
  sarcinii si al alaptarii. În aceasta perioada nu
  se cresc dozele. Acesta este motivul pentru care
  nu se face tratamentul de initiere al ITS la
  bolnavele care au în plan o sarcina în viitorul
  apropiat
• bolnavii cu terapie cronica cu beta-blocante pot
  fi comutati pe o alta clasa de antihipertensive
  sau antiaritmice. Daca acestea sunt eficiente si
  bine tolerate de catre pacient, ITS se poate
  initia ulterior.

42
ITS selectarea pacientului

• pacient alergic, conditionare certa între
  expunerea la alergen si simptomatologie
• sa prezinte IgE specifice fata de alergen
• alergenul sa nu poate fi evitat
• evolutia bolii sa nu fie de lunga durata anterior
  ITS sau sa nu fi ajuns deja în faza remodelarii
  tisulare
• se initiaza ITS într-o perioada în care
  afectiunea este controlata fie prin eliminarea
  alergenului (pentru polen toamna-iarna), fie
  prin terapie conventionala (pentru astm alergic
  la praf se face terapie cu corticoizi si
  bronhodilatatoare, pâna la obtinerea unui control
  al simptomatologiei)
• pacientii care nu raspund suficient la medicatia
  standard, corect administrata
• bolnavii sa fie complianti.

43
ITS

• Modalitati de administrare
• subcutanata SCIT
• doar sub supraveghere medicala
• posibilitatea de resuscitare
• în observatie 30-60 de min dupa administrare
• topica (sublinguala SLIT)
• la domiciliu
• zilnic
• monitorizare periodica (la 6 luni) prin medicul
  alergolog
• Extracte alergenice standardizate
• acarieni
• polenuri graminee, ambrozie, arbori
• pisica
• hymenoptere

44
Modalitatea de administrare a ITS Caracteristicile ITS
Subcutanata Clasica. Prima utilizata
Sublinguala Singura acceptata datorita rezultatelor favorabile din studiile DOCP efectute
Orala Este în curs de evaluare
Inhalatorie nazala Utila pentru adulti, nu se cunosc efectele la copii
Inhalatorie bronsica Nu este înca evaluata
45
ITS tehnici de administrare

• Lenta 3 - 5 luni (pentru vaccinurile
  subcutanate) conventionala, prima dintre
  modalitatile care s-au aplicat pentru a atinge
  doza de întretinere. Pentru vaccinurile
  sublinguale, perioada de initiere este mult mai
  scurta, de câteva saptamâni.
• Rapida (rush) 1-2 saptamâni. Se utilizeaza
  pentru ITS subcutanata si se aplica în alergia la
  veninuri de insecte si la medicamente. Initierea
  rapida se face numai în cursul spitalizarii.
• Ultrarapida (ultra-rush) 3-4 zile. Se
  utilizeaza, de asemenea, pentru vaccinurile
  alergenice cu administrare subcutanata, în
  alergiile la veninuri de insecte si medicamente.
  Se efectueaza numai la pacientii spitalizati,
  deoarece riscurile unei anafilaxii majore sunt
  mari.

46
ITS tehnici de administrare

• Dozele de întretinere se administreaza în functie
  de produsul utilizat (sublingual - zilnic,
  subcutanate - la intervale de 4-6 saptamani)
• Tratamentul se mentine pentru o perioada de 3-5
  ani (exceptii ITS gt5 ani la pacientii cu alergie
  la hymenoptere si la cei care au prezentat
  rezultate favorabile)

47
ITS reactii adverse

• 1. Reactii locale eritem, papula, prurit la
  locul injectiei
• comune
• RL mari nu sunt predictive pt rr sistemice
• premedicatie cu anti-H1 în RL mari persistente
• 2. Reactii sistemice
• urticarie, AE
• rinita, astm, conjunctivita
• crampe abdominale, uterine
• hTA
• instalare rapida
• rare 0,05-3,5 din injectii
• 3. Reactii adverse de sindrom - simptome nazale
  si/sau bronsice. Sunt mai severe, obliga la
  tratamentul specific bolii si la reducerea
  semnificativa a dozelor pentru urmatoarele
  sedinte de ITS. Daca se mentin, pot impune
  întreruperea ITS.

48
ITS reactii adverse

• Reactiile adverse tardive
• debut tardiv ore, zile de la administrarea s.c.
• de obicei reactii locale tumefiere, durere,
  roseata, caldura la locul injectiei si pot dura
  câteva zile
• nu au un grad de severitate, dar sunt neplacute
• pentru ameliorare lor se pot administra
  antihistaminice H1, unguente antiinflamatoare
  locale
• unele pot impune reducerea dozei de vaccin la
  injectiile ulterioare.

49
ITS

• Factori de risc pentru reactii sistemice
• AB simptomatic
• sensibilizare intensa la Alg
• utilizarea ß-blocantelor, posibil si a IEC
• eroare de dozare
• administrarea în timpul exacerbarilor bolilor
  alergice

50

• Reducerea riscul efectelor secundare ale ITS
• tehnica corecta efectuarea ITS de catre personal
  antrenat, cu reactivi standardizati
• tratament profilactic cu medicatie
  antihistaminica H1 nesedativa, în ziua ITS
• utilizarea unor dilutii mai mari/concentratii mai
  mici la pacientii intens sensibilizati
• supravegherea medicala cel putin timp de 30
  minute dupa administrarea unei injectii de ITS
• evaluarea pacientilor pentru a putea aprecia
  posibilitatea aparitiei unei reactii adverse
  tardive
• amânarea unei injectii pentru ITS în cazul unei
  afectiuni intercurente (de ex. infectii
  respiratorii) sau a unei exacerbari a bolii (de
  ex. criza de astm)
• utilizarea vaccinurilor cu efect alergizant
  redus alergeni hipoalergenici (produse
  alergoid), alergeni modificati genetici,
  vaccinuri obtinute prin inginerie genetica

51

• Pacient cu rinita alergica la polen de graminee
• Tratament ITS
• Staloral flacon 100/300ml timp de 3-5 ani

52
ITS

• PERSPECTIVE
• alergeni recombinanti
• vaccinuri cu peptide
• vaccinuri cu ADN sau plasmide
• modularea citokinelor
• noi adjuvanti
• extracte alergenice mai standardizate

53
DISCUTII