GENOMA HUMANO Y TALASEMIAS

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GENOMA HUMANO Y TALASEMIAS
M en C Bertha Ibarra División de Genética, CIBO,
CMNO, IMSS Septiembre 2004
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GENOMA HUMANO
3,200 Mb 30-40,000 genes
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Marcadores Genéticos

• Variaciones moleculares en la secuencia del
  ADN, identificables por diferentes tecnologías,
  que permiten la localización de un gen o una
  secuencia de ADN específica en un cromosoma
  determinado.

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Primer estudio poblacional

• Ludwik y Hanka Hirszfeld, realizaron un
  estudio sobre las frecuencias del grupo sanguíneo
  ABO en diferentes poblaciones.
• Anthropologie 29 505-537, 1919.

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GENOMA HUMANO
Genoma Nuclear 3,200 Mb
Genoma Mitocondrial 16.6 Kb
Genes y secuencias relacionadas 20
ADN extragénico 80
ADN
No codificador gt 90
Copia única o en bajo número 70-80
Codificador lt10
De moderado a altamente repetitivo 20-30
lt 2 Codifica (64 Mb)
Repeticiones en tandem y agrupadas 60
Repeticiones intercaladas 40
VNTR STR
LINES Y SINES
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Tipos comunes de variaciones en la secuencia de
ADN

• Polimorfismos de una sola base SNPs
• Inserciones y Deleciones de pequeños o grandes
  segmentos de ADN
• Variaciones en el número de repeticiones (Mini y
  Microsatélites)

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POLIMORFISMOS DE NUCLEOTIDO SIMPLE (SNPS)

• Se presentan cada 500-1000 pb
• Presentan microheterogeneidad (lt 1 son
  bialélicos)
• Son muy estables (bajas tasas de mutación)
• Estan relacionados con cambios funcionales
• Se clasifican de acuerdo a su localización
• SNPs c Regiones codificadoras
• SNPs p Regiones perigénicas
• SNPs r Regiones aleatorias no codificadoras

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Mapa sobre la diversidad del Genoma Humano

• Contenido del gen (RF5 y 3, relación
  exón/intrón, etc)
• Densidad génica
• Contenido y secuencia de elementos repetidos
• Ubicación y secuencia de centrómeros y telómeros
• Frecuencia de recombinación
• Estructura cromatínica
• Etc, etc...

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OMIM (On line Mendelian Inheritance in Man)

Entradas 15,269 Loci mapeados 9,014
Genes identificados 9,592 15 de Abril del
2004
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AplicacionesGenética de Poblaciones

• Historia de la Evolución Humana
• Estructura genética de las diferentes poblaciones
  humanas
• Estudio de la migración de grupos humanos
• Relación entre Genes y medio ambiente

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Aplicaciones en Medicina

• Identificación de enfermedades monogénicas
• Identificación de alelos de susceptibilidad o
  protección a desarrollar enfermedades complejas
• Farmacogenómica (aplicación óptima de fármacos)
• Terapia Génica y el Transplante de órganos
• Medicina Forense

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TALASEMIAS

• Se caracterizan por un desequilibrio en la
  síntesis de las cadenas globínicas de tipo ? y
  no-?
• AUSENCIA (º) O DISMINUCIÓN () DE UNA O MAS
  CADENAS GLOBÍNICAS (Talasemia ?, Talasemia ?,
  Talasemia ? ? etc..)

CIBO-GENETICA 2004
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UBICACIÓN DE LOS GENES GLOBÍNICOS
11p15.5 (65 kb) 30 genes (insulina,
oncogenes, proteÍnas estructurales, enzimas,
etc)
16 pter-p13.3 (35 kb) 50 genes (factores de
transcripción, dedos de zinc, enzimas,
proteínas estructurales, etc)
CIBO-GENETICA 2004
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FENOTIPOS DE TALASEMIA

• TALASEMIA a
• Portador asintomático
• (a - /aa)
• Portador del rasgo tal-alfa
• (- -/aa , a - /a -)
• Enfermedad por Hb H (a - /- -)
• Síndrome Hidropesía Fetal con Hb Bart (- -/- -)

• TALASEMIA b
• Talasemia b mayor
• - bo /bo
• - bo /b
• Talasemia b intermedia
• bo /b
• bo /bA
• Talasemia b menor
• - bo / bA
• - b / bA
• Talasemia Dominante
• - bo /bA

CIBO-GENETICA 2004
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PATOFISIOLOGIA DE LAS TALASEMIAS
Exceso de ? HbA2 elevada
Síntesis anormal de ?
Exceso de ? (Precipitados)
Sangre
Médula Ósea
Incremento de ? Hb F elevada
Baja producción de HbA
Hemólisis
Eritropoyesis inefectiva
Incremento de Afinidad por O2
Incremento de Eritropoyetina
ANEMIA
Transfusión
Deficiencia de Folatos
Sobrecarga de Fe
Cambios Esqueléticos
Daño a Hígado Corazón Páncreas
Proliferación incrementada de Células eritroides
Esplenomegalia
CIBO-GENETICA 2004
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ANÁLISIS MOLECULAR DE LAS TALASEMIAS ?

• 1) Región promotora
• 2) Región flanqueadora 5' (5-UTR)
• 3) Exón
• 4) Exón/intrón
• 5) Intrón
• 6) Región flanqueadora 3' (3-UTR)

CIBO-GENETICA 2004
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(No Transcript)
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ALELOS DE TALASEMIA ? IDENTIFICADOS EN ALGUNOS
PAISES DE AL
NIVEL DE
ALELOS

TIPO DE
ALTERACIÓN

n

TALASEMIA


1. Transcripción

7

b
7

0

2. Maduración

14

b
b
4
10

3. Traducción



0
3.1 Codón de inicio

1

b
1

0
3.2 Sin Sentido

4

b
4

0
3.3 Des. Marco Lect.

7

b
7

0
4. Deleciones

1

d
b
1


0

TOTAL

34

b
b
17
17

CIBO-GENETICA 2004

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20
ALELOS COMPARTIDOS DE TALASEMIA b EN DIVERSOS
PAISES DE AMÉRICA LATINA

21
ALELOS DE TALASEMIA ? OBSERVADOS EN DIFERENTES
PAISES DE AL
México (4) Cuba (2) Jamaica (1) Brasil (8) Argentina (2)
- ?3.7 - ?3.7 - ?3.7 - ?3.7 - ?3.7
- ?4.2
- ?Hph - ?Hph1
- ?Nco1
- ?IVS-II-142, G-A
- ?20.5
-?TSAUDI
- -?SEA - -?SEA
- -?Fil
- -?MED
- -?MM
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PERSPECTIVAS

1. Investigación
2. Abordaje Médico
3. Aspectos Sociales

CIBO-GENETICA 2004
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1. INVESTIGACIÓN
1.1 Genética de Poblaciones (Frecuencias de
portadores etc...) 1.2 Biología
Molecular (Mutaciones, Regulación de
la expresión génica, polimorfismos etc...)
1.3 Evolución (origen de los alelos, factores
que participan en la selección natural
etc...) 1.4 Medicina Genómica Definición
APLICACIÓN DEL CONOCIMIENTO Y LAS HERRAMIENTAS
DERIVADAS DEL ESTUDIO DEL GENOMA HUMANO A LA
MEDICINA (Terapia génica, Farmacogenómica,
analizar la variabilidad fenotípica etc...)
CIBO-GENETICA 2004
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Interrelación de genes que participan en la
diversidad fenotípica de las Talasemias

• ??/??
• -?/??
  ?, ?, ?,
• --/??
• Proteólisis
  Exceso de cadenas Cadenas ?
• 
  
  (Hb Fetal)
• Cuerpos de inclusión,
• Eritropoyesis inefectiva y
• hemólisis por estrés oxidativo
• ANEMIA
• Enfermedad ósea Carga de
  Hierro Ictericia
• Receptor de Vit. D Locus de
  Hemocromatosis Bilirrubinas
• Genes de Colágena Hereditaria
  UDP-Glucuro-
• Receptor de Estrógeno Receptor de
  Transferrina niltransferasa

Weatherall DJ BMJ 3211117-20, 2000
CIBO-GENETICA 2004
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2. ABORDAJE MÉDICO (Unidades de Atención a
pacientes con Talasemia)
Banco de Sangre Transfusión Tratamiento con
Desferal u otros medicamentos Vacunas
Laboratorio Convencional Investigación
HEMATÓLOGO Diagnóstico Tratamiento y Prevención
Apoyo Médico Enfermeras Especializadas Dietista De
ntista
MEDICOS ESPECIALISTAS (Tratamiento y
prevención) Endocrinólogo Cardiólogo Oftalmólogo P
sicólogo
Genetista (Asesoramiento Genético)
CIBO-GENETICA 2004
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3. ASPECTOS SOCIALES

• Organización de Asociaciones de
• manera similar a lo que ocurre con
• otras enfermedades como Hemofilia,
• enfermedad de Gaucher etc.
• Redes de apoyo

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