ETIOLOGIA DEL CANCER

1
ETIOLOGIA DEL CANCER

• García Fajardo Adriana
• Gómez Mendoza Gertrudis del Pilar
• Guevara Gutiérrez Cesar Augusto
• Valle Chantack Ruben

2
ETIOLOGIA DEL CANCER

• VIRUS RNA

3
INTRODUCCION

• 17 cánceres humanos son producidos por
  infecciones viricas.
• 80 secuela de infección de DNA virus virus
  hepatitis B y VPH.
• RETROVIRIDAE
• FLAVIVIRUS cirrosis y CHC

HTLV-I HTLV-II Virus tumorales de tipo de C de
mamiferos Virus de la leucemia Sarcoma aviar

• Oncovirinae
• Spumavirinae
• Lentivirinae

HIV
4
GENETICA DE LOS RETROVIRUS ACCESO SELECTIVO A
LOS GENES QUE CONTROLAN EL CRECIMIENTO CELULAR

• Genoma de RNA que se replica a traves de un
  intermediario de DNA.

RNA Monocatenario
DNA Bicatenario
Transcriptasa Inversa
Integración
HUESPED
PROVIRUS
5
MECANISMO DE ONCOGÉNESIS

• Dos tipos de mecanismos transformadores
• Transformación aguda RSV
• Transformación lenta HTLV-I y leucosis aviar.

Los retrovirus transformadores no son
citopáticos. Los viriones infecciosos producen
un solo provirus PSEUDODIPLOIDIA
6
La inserción genómica estable favorece los tres
principales mecanismos que utilizan los
retrovirus para participar en el proceso de
malformación maligna
7

• CAPTURA DE PROTOONCOGENES Los retrovirus
  con capacidad de transformación aguda incorporan
  y transfieren o transducen dentro de la célula,
  material genético celular.

• MUTAGENESIS POR INSERCION Alteración de la cis de
  la expresión de genes celulares.

• Los productos proteícos víricos median la
  actividad transformadora en trans por su acción
  sobre genes distantes

8

• RETROVIRUS TRANSDUCTORES (CON CAPACIDAD DE
  TRANSFORMACION AGUDA)
• Virus del sarcoma de Rous
• único retrovirus con capacidad de replicación
  autónoma y portador de oncogenes competentes
• PROTOONCOGENES regulan el crecimiento y
  desarrollo de la célula.
• RSV (v-src)

9

• Captura de genes por retrovirus transductores
• Los v-oncs retrovíricos
• son indispensables para la replicación del
  virus.
• Los retrovirus proporcionan acceso a los genes.
• La transducción retrovirica es un mecanismo por
  el cual se producen cambios oncogénicos en los
  protooncogenes.

10

• 70 protooncogenes

ONCOGENES
Actúan
productos oncoproteicos
Carácter dominate
GENES ONCOSUPRESORES
Carácter recesivo
11
PROTOONCOGENES
Codifican
Factores de crecimiento Proteína
quinasas Reguladores de transcripción Proteínas
transmisoras de señales
12
Mecanismo de la transducción
RETROVIRUS
Genes celulares
PIRATERIA MOLECULAR ACCIDENTAL
Formas aberrantes
CELULA
fenotipo maligno dominante
13
Tasas de mutación del virus de RNA
La transferencia de secuencias celulares del
genoma huésped al genoma de un virus de RNA tiene
consecuencias graves. Las tasas de mutación
puntual de los virus RNA son mayores un millón de
veces aprox. que las del DNA celular. Los org
eucariotes y virus DNA han adquirido mayor
fidelidad de copiado para evitar errores
catastróficos.
14
RETROVIRUS ACTIVADORES EN CIS (TRANSFORMANTES
LENTOS) MUTAGENESIS POR INSERCION

• La inserción genómica de un PROVIRUS
• carcinogénica
• originar actividad aberrante de los genes
  celulares adyacentes.

15
Activan
Capacidad oncogenica PROTOONCOGENES
RETROVIRUS

• Proceso mas comun de transformacion en la
  naturaleza.
• Los retrovirus son llamados
• VIRUS TUMORALES CRONICOS O
• DE ACCION LENTA
• Se caracterizan por largos períodos de latencia
  entre la infección y la carcinogénesis.

16
RETROVIRUS ACTIVADORES HUMANOS EN TRANS

• HTLV-I aislado en un paciente con Leucemia de
  células T de adulto (ATL)
• Posible etiología infecciosa
• Demostrando seropositividad en un 100
• Transmisión
• uso de jeringuillas
• lactancia
• transmisión sexual del hombre a la mujer
• El riesgo no se relaciona con factores
  ambientales de las zonas endemicas.

17
Ciclo de vida del HTLV-I y leucemogénesis

• HTLV-I
• Estructura genética compleja.
• No codifica oncogenes derivados del huesped.
• Codifica factores transactivos no presentes en
  los viriones.
• Trópico para los linfocitos TCD4.
• Induce la formación de sincitios en cultivos de
  cel T.
• Se asocia a neuropatologías.

18
HTLV-I

• Presenta mecanismos de transmisión similares al
  HIV.
• No se asocia a una marcada deficiencia
  inmunocelular.
• El virus utiliza un receptor no identificado y
  distinto al CD4 para penetrar en las células.

19

• Lentivirus
• Se duplican a niveles muy altos dentro de los
  huéspedes.
• Evitan los sistemas inmunes.
• Infectan linfocitos y macrófagos.
• Son citopaticos o degenerativos que
  transformantes para las células diana.

20
HIV-I

• Producción diaria media 1010 viriones.
• Tiempo de generación vírica de 2,6 días.
• Las mutaciones puntuales pueden ocurrir una o más
  veces al día en una persona infectada.
• Variabilidad genética es dentro de un mismo
  paciente como en distintos pacientes y regiones
  geográficas.

21
HTLV-I
Transmisión acelular
Eficiencia de transmisión endémica

• Transmisión a traves de la placenta
• HIV 30 HTLV-I 1

• Transmisión postnatal
• Leche materna.

• Transmisión sexual
• Semen.

22
HTLV-I
Evación
Defensas inmunes
ESTADO LATENTE
Duplicación del Provirus
Carga de viriones
Favorece la amplificación acelerada de cel que
contienen DNA provirico
Carga virica con la edad
23
HTLV-I

• En algunos casos el proceso da a lugar una
  leucemia.
• Estado de PORTADOR ASINTÓMATICO.
• La ATL afecta 1-4 de los individuos infectados.
• Período de incubación de 20-30 años.

24
Modelos de transformación por el HTLV-I
2 ORF gag pol env
Rex
Tax

• Acumulación citoplasmatica de mARNs.
• Inhibe a sí mismo y a Tax.
• Importante para la latencia.

25
Tax

• Transactiva a promotores celulares.
• Estimulación de replicación autoclonal.
• Transactiva la expresión de gran numero de genes

• IL-2
• GM-CSF
• Protooncogenes c-fos y c-sis
• HLA I
• vimentina
• TNF

26

• Inhibe la expresión DNA polimerasa b.
• Ruta de transmisión de señales Jak-Stat.
• Estimulación mitógenica por las proteínas de los
  viriones.

27
Caracterísitcas clínicas, diagnóstico y
tratamiendo de las ALT

• Infiltración a diversos órganos
• Supervivencia media meses
• Edad media de afectación 58 años
• Hombremujer 1,41
• Predomina linfoma de cel T leucémico o no
  hodkiniano.

• Ganglios linfaticos
• Hígado
• Bazo
• Piel
• Pulmones

28

• Estadios
• Diagnostico Diferencial
• Tratamiento

• Agudo
• Crónico
• Ardiente
• Linfomatoso

HIPERCALCEMIA

• Micosis fungoide
• Sx de Sezary
• Enfermedad de Hodking
• Leucemia Linfocitica crónica de cel T

• Zidovudina
• Interferon a.

29
HTLV-II

• Emparentado con el HTLV-I.
• Trópico para el grupo CD8.
• No hay relación con enfermedad humana.

30
ETIOLOGIA DEL CANCER

• VIRUS DNA

31
Virus relacionados

• Hepadnavirus (HBV)
• Papilomavirus (HPV)
• Virus de Epstein Barr (EPV)

32
Virus humanos con propiedaes oncogénicas
33
Hepadnavirus
Virus de la Hepatitis B crónica Infección
crónica con BHV 100 veces mas riesgo de
Carcinoma Hepatocelular (CHC)
34
Hepadnavirus

• Infecciones por HBV
• 95 remiten espontáneamente
• Desaparece el virus del hígado y sangre
• Inmunidad duradera
• 5 no remite
• Infección hepática persistente
• Viremia

Mas riesgo de CHC
35
Hepadnavirus
El daño a los hepatocitos Es por las
respuestas inmunes del huésped
Desencadenadas por el reconocimiento de los
antigenos víricos presente en la superficie de
las células infectadas
36
Hepadnavirus
Lesiones hepatocelulares Clave en patogénesis de
CHC Desencadenan RESPUESTA PROLIFERATIVA
Requisito para la carcinogenesis
Aumenta la probabilidad de errores durante la
replicación
Perdida de control normal de crecimiento celular
37
Hepadnavirus
Estudios...
Virus de mamíferos Región codificadora
adicional (ORF X) Codifica una pequeña proteína
reguladora (proteína x) En ratones
transgénicos Células con expresión de ORF X la
frecuencia de CHC es mayor
El CHC aparecía hasta la edad adulta
Necesita cambios genéticos para la perdida del
control normal de crecimiento
38
Hepadnavirus
Estudios...
ORF codifica una pequeña proteína reguladora
(proteína x) Se une al producto del gen
oncosupresor p53 e inactivarlo (NO
CONFIRMADO) Parece estimular rutas de
transducción de señales Activador nuclear de la
transcripción
39
Papilomavirus

• Presente en muchas especies
• Virus DNA
• 77 tipos de HPV
• Son muy específicos
• Inducen tumores epiteliales y fibroepitetiales de
  cel escamosas

40
Papilomavirus
HPV tiene un tropismo específico por las células
escamosas epiteliales y solamente estas células
les permiten desarrollar todo su ciclo productivo
Estrato superficial
Estrato intermedia
Estrato parabasal
Estrato basal
Membrana basal
41
Papilomavirus
HPV tiene un tropismo específico por las células
escamosas epiteliales y solamente estas células
les permiten desarrollar todo su ciclo productivo
Células básales Únicas capaces de soportar la
síntesis de DNA celular y sufrir división
El virus tiene que infectar a las células
basales Lesión persista
42
Papilomavirus
GENOMA DE HPV

• Región temprana (E)
• Codifica proteínas víricas
• Regulación de la trascripción
• Transformación celular
• Región tardía (L)
• Codifica proteínas de la cápsida vírica

43
Papilomavirus
Estudios de la capacidad transformadora de HPV se
centran en el 16 y 18 (relacionado con el CA CU)
Expresión simultanea de E6 y E7
Inmortalización de cel humanas (queratinocitos
humanos) que son los huéspedes normales de HPV
44
Papilomavirus
HPV asociado a lesiones que pueden progresar a
Cáncer
EV Epidermodisplasia verruciforme
45
Papilomavirus
Primeras evidencias de que los HPVs estaban
relacionados con CA procedierón de estudios en
paciente con Epidermodisplasia verruciforme (EV)
HPV 5 y 8
Desarrollaban múltiples cánceres de piel Se
relacionaba con Deterioro de la inmunidad
celular Zonas expuestas al sol
46
Papilomavirus
Verrugas genitales Condiloma acuminata
(CAc) Lesiones intraepiteliales escamosas (SIL)
HPV 6 y 11
Los genomas de estos están en el 90 del CAc La
conversión a Carcinoma de cel escamosas es rara
47
Papilomavirus
La mayoría de los carcinomas cervicales y otros
carcinomas del tracto genital son negativos a HPV
6 y 11
48
Papilomavirus
Promiscuidad sexual Inicio precoz de actividad
sexual Mala higiene
Carcinoma cervical
HPV
Demostró cambios morfológicos en el frotis
vaginal En donde se diagnostico la célula
característica COILOCITO
49
La biopsia muestra un epitelio escamoso con
presencia de coilocitos con nucleos irregulares
(encuadre).
50
Papilomavirus
HPV DE BAJO RIESGO 6 y 11 Verrugas venereas
HPV DE ALTO RIESGO 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45,
51, 56 Lesiones intraepiteliales escamosas (NIC y
NIP) Carcinona de cervix
51
Papilomavirus
52
Papilomavirus
Existen alrededor de 20 HPV relacionados con CA
Cervical HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52,
56, 58 Se relacionan con el 90 de los NIC de
grado alto y CA (1) HPV 16 es el tipo más
frecuente en el CA invasivo y NIC 2 y 3
(1) BEREK JONATHAN, GINECOLOGIA DE NOVAK 13 ED.
2004 PAG390
53
Papilomavirus
Los genes E6 y E7 se expresan siempre en los
cánceres cervicales positivos para
HPV Alteración en los genes E1 y E2 que
inhiben la expresión de los genes E6 Y
E7 Aumenta la expresión de E6 Y E7 Aumenta la
capacidad de inmortalización de genoma vírico
54
Papilomavirus
Las proteínas E6 y E7 son oncoproteinas que
contribuyen a transformación celular por unión a
proteínas reguladoras p53 y pRB (oncosupresor del
retinoblastoma) Inmortalización eficiente de
queratinocitos Inestabilidad cromosomica de las
células
ubiquitina
Degradación del p53 por proteolisis
55
Papilomavirus
Los modelos animales indican que es probable que
un carcinoma de cualquier epitelio escamoso o un
epitelio que sufra metaplasia escamosa sean
candidatos a su relación con HPV
56
Virus de Epstein Barr (EBV)

• Se descubrio en micrografias de cel de Linfoma de
  Burkitt (LB)
• Linfoma inmunoblastico
• Carcinoma nasofaríngeo
• Enf. De Hodgkin

57
La infección primaria por EBV Inicia en el
epitelio orofaríngeo (mononucleosis) Pasa a
Linfocitos B Y expresan proteinas de membrana
(EBNAS y LMPs) Proliferacion Mutaciones
células T CD8 Restringe el crecimiento LATENCIA
Alteración en células T CD8
Aumentar la expresión de de genes NFkB, c-myc ,
RAG Evitar la apotosis
Activación c-myc Causa más descontrol de
crecimiento Mayor malignidad
58
Virus de Epstein Barr
59
Virus de Epstein Barr
En África la elevada predisposición de LB por EBV
parece deberse a la MALARIA Estimula la
proliferación de cel B Deprime la función
citotóxica de la cel T
60
ETIOLOGIA DEL CANCER

• FACTORES QUIMICOS

61
Origen químico de cánceres humanos
EVIDENCIAS

• Elevadas tasas asociadas a ciertas profesiones
• Relación con consumo de tabaco
• Variación en grupos étnicos migrantes

62
Cánceres humanos
Susceptibilidad genética del individuo
Conducta personal y cultural

• Especificidad por órganos
• Actúan contra cél. epiteliales
• La mayoría son genotóxicos

Carcinógenos químicos
63
Factores Químicos
Directo por exposición Indirecto por activación
de rutas mutagénicas endógenas

• Daño en DNA

Origen clonal Producidos por acumulación de
cambios genéticos
Tumores químicamente inducidos
Célula normal
Lesión premaligna
Carcinoma
64

• Modifican riesgo de cáncer inducido quimicamente

Exposición acumulada a factores genotóxicos y
carcinógenos diversos (virus, radiación)
Combinación con promotores
65
Naturaleza de los carcinógenos químicos

• Genotóxicos
• No genotóxicos
• Ambos

Carcinógenos
66
1.-Carcinógenos químicos genotóxicos

• Forman aductos covalentes con macromoléculas y
  DNA en núcleo y mitocondrias

Transfieren grupos alquilo simples o complejos
(arilo) a lugares específicos de las bases de DNA
67
Carcinógenos químicos genotóxicos

• Compuestos N-nitrosos
• Epóxidos alifáticos
• Aflatoxinas
• Mostazas
• Hidrocarburos aromáticos policíclicos
• Productos de la combustión

68
Carcinógenos químicos genotóxicos

• Sus interacciones con el DNA no son aleatorias y
  reaccionan selectivamente con purinas o
  pirimidinas

Desapareamientos de bases Deleciones Rotura de
cromosomas
Tendencia hacia sitios específicos debido
a -Secuencia de nucleótidos -Célula
huésped -Procesos de reparación
69
2.-Carcinógenos químicos no genotóxicos

• Pesticidas
• Herbicidas

Exposiciones prolongadas a dosis elevadas
Relacionados con
Muerte celular tóxica e hiperplasia regenerativa
Inducción de mecanismos mutagénicos endógenos
Efectos hormonales
Modificadores de agentes genotóxicos
70
Determinantes de susceptibilidad al cáncer
Polimorfismo genético de rutas metabólicas
Modificaciones por dieta, hormonas y otras
exposiciones
Activación y degradación de carcinógenos y
procarcinógenos
71

Carcinogénesis
Mutaciones en una sola célula
Formación de células premalignas
Expansión mediante promotores tumorales
72

• Promoción tumoral

EXÓGENA Humo de tabaco Infecciones víricas
ENDÓGENA Estimulación por hormonas Estimulación
por sales biliares
Nuevos cambios fenotípicos en secuencia y
multifocales
73
Promotores tumorales

• La mayoría no son genotóxicos
• Específicos de tejido

Contribuyen a especificidad por el órgano diana
La respuesta de las células iniciadas es
diferente a la de las células normales
Crecimiento selectivo de poblaciones iniciadas
74
Protección contra carcinógenos químicos

• Reparación del DNA
• Genes oncosupresores
• Factor de crecimiento B transformante

75
Reparación del DNA

• Su papel se confirmó gracias a observaciones en
  xeroderma pigmentosum (en el cual es defectuosa)
• Suele conllevar la eliminación de aductos
  DNA-carcinógeno o fotoproductos de la radiación UV

76
Genes oncosupresores

• Objetivos directos de carcinógenos

Alteraciones espontáneas durante progresión
premaligna
Es mas probable la inactivación de un gen
oncosupresor que la activación de un oncogén, ya
que este último caso requiere cambios específicos
en sitios concretos.
77
Factor de crecimiento B transformante

• Péptido inhibidor del crecimiento

Alterado a medida que se produce progresión
premaligna.
El direccionamiento de TGF-B a glándula mamaria y
piel induce marcada inhibición tumoral.

• Pérdida de expresión
• Inactivación del precursor
• Menor capacidad de respuesta de las células

78

79
(No Transcript)
80

• Micronúcleos
• Conversiones G T en p53
• Mutaciones hipoxantina-guanina fosforibosiltransfe
  rasa

• Tabaquismo aductos en pulmón, cuello uterino y
  laringe.

81
Cánceres de estómago y esófago
Activación metabólica por CYP2E1, CYP2A6 y CYP2D6
N-nitrosaminas en la dieta
Aductos DNA en órganos diana
O-alquil-desoxiguanina-DNA alquiltransferasa
(reparadora de DNA)
Inhiben
Aldehidos y alquilantes quimioterapeúticos
82
Epidemiologia molecular

Estima el riesgo de cáncer basándose en
exposiciones individuales y susceptibilidad
genética al cáncer
La identificación de marcadores intermedios de
daño al DNA pueden permitir una intervención
precoz.
83
Medición de aductos carcinógeno-macromolécula

• Justificada debido a la relación entre niveles de
  aductos y mutagenicidad.

Aductos carcinógeno-DNA reflejan la combinación
de exposición y fenotipo de susceptibilidad.
Identificación P/cromatografia de
nucleótidos Inmunohistoquímica Espectroscopía
fluorescente
84

• Fig 9-3

85
Evaluación de susceptibilidad genética

• Admón. de fármacos sonda y medición de
  metabolitos
• Ensayos de DNA
• Técnica Southern
• PCR

La capacidad de reparación de DNA disminuye con
la edad
Aumento en translocaciones bcl-2
86

Espectro de mutaciones

• La exposición a mutágenos puede ocasionar un
  reducido numero de mutaciones que no son
  aleatorias.
• Modelos de mutagénesis no aleatoria

87
Aflatoxinas y Cáncer de hígado

• Paradigma para la la prevención de la
  carcinogénesis

• Principales causas de cáncer hepático
• Infección por hepatitis B
• Aflatoxinas
• Abuso de alcohol

88
Aflatoxinas y Cáncer de hígado
Las aflatoxinas son 4 B1, B2, G1 y G2.
La B1 es la que mayor carcinogenicidad tiene.

• Producidas por Aspergillus flavus y A. parasiticus

Mohos contaminantes del maíz, cacahuate, sorgo y
arroz
El riesgo de carcinoma hepatocelular se relaciona
con el grado de contaminación en regiones
geográficas
89
Variación individual referente a la activación de
aflatoxina B1
citocromo CYP3A4
Metabolito activo
Aflatoxina
Puede degradarse por glutation S-transferasa
Riesgo relativo de cáncer hepático
Expuestos a aflatoxinas 3.4
Aflatoxinas Ag Superficie Hepatitis B 59.4
90
Mutación inducida por aflatoxinas

• GC TA

Mutaciones de p53 en cáncer hepático en regiones
endémicas de aflatoxina.
Prevención de cáncer hepático 1)Vacunación
contra hepatitis B 2)Eliminación de
aflatoxinas 3)Quimioprofilaxis con oltripaz (
Activa glutation S-transferasa e inhibe CYP3A4)
91
(No Transcript)
92
ETIOLOGIA DEL CANCER

• FACTORES FISICOS

93
Introducción
3 Agentes físicos
Inducción del cáncer

• RADIACIÓN IONIZANTES
• RADIACIÓN UV
• FIBRAS MINERALES

Producción de forma natural
ó
Fabrican o potencian por el ser humano
94
Radiación Ionizante

• CARACTERISTICAS
• Liberación local de grandes cantidades de energía
  que rompen fuertes enlaces químicos.
• Clasificación

Particulada
Ionización directa
Produce electrones de Retroceso, partículas ? y
Fragmentos pesados que Producen ionización.
Electromagnética
95
Radiación ionizante

• CARACTERISTICAS
• La dosis de radiación se expresa en Gy
• (energía absorbida x unidad de masa tejido)
• De acuerdo a la calidad de la radiación se divide
  en
• Baja LET rayos X
• Alta LET partículas ?

Mayor eficacia biológica
96
Radiación ionizante

• Radiación más eficaz biológicamente
• LET de aprox. 100KeV/µm.
• Separación promedio entre los acontecimientos
• de ionización .2nm
• Roturas de doble hebra muy eficaz

Figura 10.1
97
Dosis de radiación a la que esta expuesta la
población humana
Radiación ionizante
98
Radiación ionizante

• RADON
• Gas radiactivo natural que emana de la tierra
• Fuente principal hogar
• Su degradación a polonio (218-214) conlleva
  riesgo de cáncer de pulmón.

99
Cánceres inducidos por radiación
Radiación ionizante
100
Sensibilidad de los diferentes tejidos
Radiación ionizante

• La sensibilidad varia ampliamente pero todos
  parecen tener algún riesgo.
• No hay relación obvia entre la susceptibilidad
  natural y la sensibilidad del cáncer inducido por
  radiación.

101
Período de latencia
Radiación ionizante

• Radiación
  aparición del tumor
• Leucemia corto (5-7años)
• Tumores sólidos largo
• Aparecen a la edad que se observan los tumores
  naturales.

Intervalo
El período de latencia es mayor, cuando la
exposición es precoz
102
Estimación de riesgo

• Dosis bajas en la industria nuclear

103
Factores Genéticos

• Relación no demostrada claramente, pero existen
  pruebas sugestivas

Susceptibilidad relacionada con expresión mas que
con iniciación
104
Edad y Sexo

• Riesgo mayor si la exposición se produce a edades
  mas tempranas

• Cáncer de mama
• Pulmón
• Estómago
• Tiroides
• Tejido conjuntivo

Riesgo global 10 mas alto en mujeres (tumores
específicos de sexo)
105
Cáncer después de radioterapia
Mujeres tratadas por cáncer cervicouterino
Aumento importante con gradiente dosis-respuesta
en -Vejiga -Recto -Vagina -Hueso -Cuerpo
uterino -Linfoma no Hodgkin
Aumento de riesgo de cáncer en Estómago Leucemia
Riñón
Sólo el 5 de los segundos cánceres están ligados
convincentemente
106
Cáncer después de radiología diagnóstica

• De los tumores inducidos la mitad son leucemias

Riesgo de morir de cáncer como consecuencia de
radiación recibida
107
Cáncer después de radiología diagnóstica

• Mamografía

Existe un mayor beneficio que riesgo a partir de
los 45 años
108
Riesgo de la energía nuclear

• Radiación en población general debida a energía
  nuclear

Dentro de variación normal en forma natural
Genera temor el riesgo de un accidente
catastrófico y no la radiación rutinaria
109
Riesgo de la energía nuclear
110
Mecanismo de carcinogénesis por radiación

• No se ha demostrado el mecanismo específico.
• La radiación produce deleciones y traslocaciones
  cromosómicas

111
CARCINOGENESIS POR RADIACION UV

• CA de piel es el más frecuente en los seres
  humanos.
• CA de celulas basales 41 CA celulas escamosas en
  hombres y 61 en mujeres.
• Más común en varones y en blancos.
• En areas expuestas a la luz solar.

112
RUV
Lesión
Inductor
ADN
CARCINOGENESIS

• Episodios de quemadura aguda por RUV se asocian
  a melanoma maligno.
• La exposición continua a largo plazo a la RUV se
  asocia con cáncer de piel no melanoma, carcinomas
  de células basales y escamosas.

113
Variación de lasusceptibilidad al cáncer de piel
inducido por RUV

• La tasa de incidencia varía en diferentes
  popblaciones.
• El cáncer de piel es la forma más frecuente de
  cáncer en poblaciones blancas.
• Melanina protección, siendo infrecuente en gpos
  etnicos muy pigmentedos.

114
Fx de Riesgo
Susceptibilidad genetica
RUV
MELANOMA MALIGNO

• Personas con menor cantidad de pigmento.
• Personas que viven en latitudes mayor RUV.

115
Depleción de la capa de ozono y Cáncer de piel

• Capa de ozono capa absorbente que impide que
  las longitudes de onda de la RUV más efectiva
  alcancen la tierra.
• La depleción de la capa de ozono aumenta el flujo
  de los rayos UVB aumeto de la probabilidad de Ca
  de cel basales y escamosas. Poco efecte sobre lo
  UVA.
• CLOFLUOROCARBONOS.

RUV
CAPA DE OZONO
116
Mecanismos del cáncer inducidos por la luz UV
RUV
MUTAGENESIS
CARCINOGENESIS

• Mecanismo de defensa REPARACION DEL ADN.
• Depende de la lesión.
• Corte y Parcheo eliminación de bases
  lesionadas y nucleótidos adyacentes con síntesis
  de nuevas bases.

117

• La RUV produce dimeros de pirimidina.
• El mecanismo de carcinogénesis se clasifica en
  dos procesos fundamentales
• Se han localizado mutaciones de los oncogenes
  ras en secuencias ricas en pirimidina, siendo
  estos diana de la lesión del ADN inducida por RUV.

• Por la RUV
• Por el tiempo etapa de crecimiento.

118
Luz UV e Inmunología

• Fotocarcinogénesis implica
• Transformación de células normales en células
  neoplasicas.
• Producción de cambios antigénicos en la piel.

119

• Inducción de linfocitos T supresores dirigidos
  contra estos antígenos.
• Los rayos X actúan de forma sinérgica.

• Fx predisponente para el cáncer de piel
• Papel en enfermedades infecciosas.

120
Xeroderma Pigmentoso

• Enfermedad autosomica recesiva.
• Fibroblastos defectuosos en la reparación de la
  excisión de las lesiones de ADN inducidas por RUV.

121
ASBESTOS
Clasificación de las Fibras

• Término comercial para un gpo de silicatos
  minerales hidratados que se producen en forma
  natural y se cristalizan de una forma fibrosa.
• Serpentinas fibras onduladas y flexibles.
• Anfíbolas fibras parecidas a agujas.

• Crisotila 90

• Cricidolita
• Amosita

122
Minerales, Enfermedad y Tamaño

• Fibras largas y delgadas
• Cortas y anchas.
• Estructura del cristal y composición química no
  era tan importante como la forma física y la
  configuración.

• Más carcinogénicas.
• Longitud gt8 micras y diametro lt1.5 micras
• Cociente long/diametro gt31

123
Riesgo sanitario del Asbesto

• Más riesgo de mesotelioma con fibra anfíbola que
  con crisotila.
• Mayor incidencia de Ca de pulmón a partir de la
  exposición a todos los tipos de asbesto.
• Sinergia con el consumo de cigarrillos.
• Trabajadores expuestos al asbesto

• CA DE PULMON
• Mesotelioma patognomonico de carcinogénesis por
  fibras

124
Carcinogénesis por Asbestos

• Asbestos
• Fagocitados

• Principalmente fibras largas
• Fibras cortas se acumulan en la superficie
  celular

Acumulan en la región perinuclear del citoplasma
125
Carcinogénesis por Asbestos

• Las fibras de asbestos inducen
• Aumento de micronúcleos
• Aumento de aberraciones cromosomicas
• Transformaciones oncogénicas

126
Carcinogénesis por Asbestos

• Los estudios sobre mutagenicidad del asbesto han
  sido negativos
• En estudios con células híbridas humano-hámster
  se demostró que si es mutagénico y produce
  grandes deleciones multilocus

127
CAMPOS ELECTRICOS Y MAGNETICOS

• No existen adecuadas pruebas
• Campos magnesticos y electricos de frecuencia
  extrabaja
• (El componente magnetico penetra en el cuerpo)
• Campos Magneticos altos estáticos (RMN)

128
Campos magnesticos y electricos de frecuencia
extrabaja

• Producidos por líneas de transmisión de energía
• Convencionalmente no son amenaza Por que?
• Las interacciones fisicas con el organismo son
  muy debiles
• Los campos de frecuencia no rompen enlaces
  químicos
• No producen calentamiento significativo de los
  tejidos

129
Campos magneticos y electricos de frecuencia
extrabaja

• Sin embargo algunos animales pueden detectar
  campos magnéticos muy débiles para encontrar sus
  casas o su alimento
• Demuestra que al menos algunas células en el
  cerebro son sensibles

130
Campos magnéticos y eléctricos de frecuencia
extrabaja

• Los estudios no proporcionan aun conclusiones
• Se ha asociado con la exposición industrial
• Otros estudios demostraron que modifica la
  cinetica del ciclo celular y cambios en la
  membranas celulares

131
RESONANCIA MAGNETICA NUCLEAR

• Los riesgos potenciales se asocian
• Exposición concurrente a un campo
• Exposición a campos de radiofrecuencia

No hay pruebas de un potencial carcinogénico de
los campos magnéticos asociados
132
ETIOLOGIA DEL CANCER

• FACTORES HORMONALES

133
Introducción

• Hormonas ? papel importante en la etiología de
  diversos cánceres.
• Neoplasia consecuencia de una excesiva
  estimulación hormonal del órgano diana
• Canceres hormono-dependientes suponen
• gt del 35 de los cánceres nuevos en hombres
• gt del 40 en mujeres

mama, endometrio, próstata, ovario, tiroides,
hueso testículo
134
Cáncer de mama

• Estrógenos responsables de la estimulación
  inicial de la proliferación de la célula mamaria.
• Factores de riesgo ligados al factor hormonal
• ovulación determinante de mayor importancia para
  el riesgo de cáncer de mama.

• menarquia precoz
• edad tardía de la menopausia
• embarazo a término en edad tardía
• peso

135
Factores de riesgo menstrual y reproductivo
Ca. mama

• Menarquia precoz factor de riesgo para ca. de
  mama
• Los ciclos ovulatorios regulares ?? el riesgo.
• La acumulación del número de ciclos ovulatorios
  es un determinante mayor para el riesgo.

136
Factores de riesgo menstrual y reproductivo
Ca. mama

• Una actividad física intensa puede retrasar la
• menarquia
• Inclusos el ejercicio físico moderado puede
  conllevar a ciclos anovulatorios.
• La actividad física en la adolescencia y edad
  adulta reduce significativamente el riesgo de ca.
  de mama en mujeres jóvenes.

137
Factores de riesgo menstrual y reproductivo
Ca. mama

• La aparición tardía de la menopausia y la
  intensa
• exposición a ciclos ovulatorios al final de la
  vida
• menstrual también incrementa el riesgo.
• La menopausia artificial ? el riesgo de ca. de
  mama

138
Factores de riesgo menstrual y reproductivo
Ca. mama

• La relación entre el peso y el riesgo de cáncer
  de mama depende de forma crítica de la edad.
• Postmenopausicas ? de peso aumento del riesgo.
• Premenopausicas ? de peso riesgo reducido.

139
Factores de riesgo menstrual y reproductivo
Ca. mama

• Embarazo y cáncer de mama
• Embarazo a edad precoz reduce el riesgo 50
• Embarazo tardío aumenta riesgo de ca de mama.
• 1er embarazo ? el riesgo a corto plazo
• seguido ? del riesgo a largo
  plazo
• Lactancia (c/5años) reduce en un 30 riesgo

140
Niveles de Hormonas endógenas
Ca. mama

• Estrógeno urinario es 36 más?? en jóvenes
  blancas

• Refleja
• lt frecuencia de ciclos ovulatorios
• lt efectividad en la formación del cuerpo lúteo

? de riesgo de cáncer de mama
141
Metabolismo del estradiol
Ca. mama

• Las diferencias hormonales entre diversas
  poblaciones se desconoce pero se asume una
  contribución
• Implica a los siguientes genes

Ambiental
Genético

• 17-B hidroxiesteroide
• deshidrogenasa II
• Citocromo p459 17?
• Receptor de estrógeno

Codifica la enzima que sintetiza el estradiol
Controla síntesis de estrógenos.
142
Cáncer de endometrio

• Cáncer hormono-dependiente del que más se conoce
  su etiología.
• Base la exposición acumulada del endometrio
• a estrógeno no contrarrestados por la
  progesterona.
• factor más importante de riesgo
• La actividad mitótica en la premenopáusia se
  acumula en la 1ra ½ del ciclo menstrual, cuando
  el estrógeno no esta contrarrestado.

143
Peso Corporal
Ca. endometrio
La obesidad ? riesgo de ca. endometrial a
cualquier edad

• Postmenopausicas el estradiol ? por
• 1. El tejido adiposo rico en aromatasa
• Convierte androstendiona ? estrona
  directamente ? estradiol
• 2. Los niveles de SHBG son más bajos
  estradiol libre ?
• Premenopáusicas la obesidad provoca
• Amenorrea
• Niveles de progesterona infranormales

Exposición del endometrio a estrógenos no
contrarrestados
144
Paridad
Ca. endometrio
La baja paridad es un factor de riesgo para ca.
endometrial.

• nulíparas riesgo 3 a 5 veces el de una mujer con
  paridad gt de 3.
• Efecto del embarazo

Los niveles ? de progesterona impiden la
actividad mitótica del endometrio.
145
Cáncer de Ovario

• Las gonadotropinas actúan indirectamente sobre
  las células epiteliales ováricas.
• Células epiteliales originan el ca. ovárico.
• Se replican durante y después de cada ovulación
• Estímulo para la división celular ovulación
• Cualquier retraso en la ovulación
• es un hecho protector

146
Paridad
Ca. ovario
La paridad se ha considerado como un factor
protector.

• Nulíparas tienen un riesgo gt del 50 de ca.
  ovárico
• Cada embarazo confiere una protección.
• Períodos de embarazo y uso de anticonceptivos
  orales ? el riesgo.

147
Cáncer de próstata

• Factor de riesgo más importante edad
• Testosterona control de la actividad mitótica
  de la próstata.
• Todos los modelos experimentales para el cáncer
  de próstata requieren andrógenos para la
  inducción tumoral.

148
Mecanismo de acción testosterona
149
Niveles hormonales endógenos
Ca. próstata

• Pacientes con ca. de próstata tienen niveles de
  testosterona mayores.
• El cáncer de próstata ? con los incrementos
• de estradiol y androstendiona.
• Testosterona en africoamericanos es 15 ?
  blancos,
• Cáncer de próstata es 1,7 veces más frecuente en
  negros.

150
Gen receptor del andrógeno
Ca. próstata

• El gen (RA) esencial para la actividad
  androgénica se une a la dehidrotestosterona y la
  traslocá al núcleo.
• Localización brazo corto del Cr. X, dentro del
  exón 1.
• Secuencia trinucleótida repetida (CAG)
• Los alelos más cortos pueden asociarse
  transactivaciones incrementadas de los genes
  sensibles a andrógenos.

podría predecir el riesgo.
151
Cáncer genital en la adolescencia y la edad
adulta
La exposición materna a drogas hormonales durante
el embarazo está asociada a riesgo de tumores en
el producto durante la pubertad.
Niñas
Exposición Dietilestilbestrol
Persistencia de los Ductos mullerianos
Adenocarcinoma vaginal
Pubertad
152
Cáncer genital en la adolescencia y la edad
adulta
Niños
Exposició hormonal intrautero
Tumores testiculares de las células germinales
Estrógenos

• Historia Criptorquidia
• Raza blanca
• Exposición IU estrogenos exógenos
• Obesidad
• Nauseas maternas

Factores de riesgo
153
Cáncer de Cérvix
Consumo de ACO
Edema estromal
Cambios morfológicos endometrio
Moco excesivo
Hiperplasia glandular
Consumo 5 años o más
Riesgo mayor del doble
154
Cáncer de Tiroides
TSH
Regula el crecimiento y función Tiroidea
? Estrógenos
Exceso
? TGB
? riesgo
CANCER TIROIDEO
155
Osteosarcoma

• Pico de incidencia adolescencia
• Durante el arranque de crecimiento
• Estímulo primario ACTIVIDAD HORMONAL
• La incidencia es gt en negros

Niñas lt 13 Niños gt15
Brazos y piernas más largos
156
Conclusión
Información

Mama Ovario Endometrio
Previenen Cáncer
Dieta Ejercicio Fisiología hormonal
Quimioprevención
Ca. Ovario Endometrio
ACO
Terapia hormonal sustitutiva
Ca. endometrio