Fluoroquinolones

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Fluoroquinolones

• François Antonini, Marc Leone
• Département dAnesthésie et de Réanimation
• CHU Nord, Marseille, France
• www.reanord.org

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De la choroquine à lacide nalidixique
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Fluoroquinolones
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1 génération

• Acide nalidixique Négram
• Acide pipémidique Pipram
• Acide oxolinique Urotrate
• Acide piromidique Purim
• Fluméquine Apurone

Infections urinaires basses à germes sensibles
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Spectre daction

• Spectre limité
• Entérobactéries
• E coli et P mirabilis (90)
• Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Citrobacter
• 50 à 90 des souches

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Biodisponibilité

• Excellente absorption digestive
• Élimination exclusivement urinaire
• Mauvaise diffusion tissulaire
• ½ vie courte, forte liaison aux protéines

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De lacide nalidixique à la norfloxacine à la
ciprofloxacine
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2 générationFluoroquinolones

• Ciprofloxacine Ciflox
• Ofloxacine Oflocet
• Péfloxacine Péflacine
• Norfloxacine Noroxine

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Spectre daction

• Elargissement du spectre
• Ensemble des entérobactéries
• Pseudomonas
• Acinetobacter
• Staphylocoques
• Germes intracellulaires
• Légionella
• Mycoplasma
• Chlamydiae

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De lofloxacine à la
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Forme lévogyre Lévofloxacine Tavanic
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3 génération

• Lévofloxacine Tavanic
• Moxifloxacine Izilox
• Sparfloxacine Zagam retiré (phototoxicité)
• Autres molécules non commercialisées
• Grépafloxacine, clinafloxacine, témafloxacine,
  trovafloxacine)

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Spectre dactivité

• Spectre large (idem 2 génération)
• Streptocoques
• Streptococcus pneumoniae !
• Anaérobies /-
• Clostridium perfringens, peptostreptococcus,
  fusobactérium

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Cocci gram
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Bacilles gram -
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Anaérobies
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Exemples de CMI
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Exemples de CMI
CMI50 CMI90
Enterobacter aerogenes
0,03 0,03 0,03
0,12 0,06 0,12
Moxifloxacine Ciprofloxacine Levofloxacine
Pseudomonas aeruginosa
Moxifloxacine Ciprofloxacine Levofloxacine
1,0 1,0 1,0
32,0 4,0 32,0
Roltson et al., Diagn Microb Infect Dis 2003
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Mécanisme daction
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Mécanisme daction
Inhibition de la synthèse dADN
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Mécanisme daction

• Inhibition des topo-isomérases II
• DNA gyrase (Gyr A et GyrB)
• Modifie la topologie de lADN (sous enroulement)
• Étape clé de la duplication de lADN
• Fixation irréversible des quinolones sur lenzyme
• Topo-isomérase IV (Par C, Par E, ou GrlA, GrlB)
• Modifie lenroulement de lADN avant duplication
• Altération de lADN

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Cible enzymatique

• Dépend de la bactérie et de la quinolones
• Bacilles gram négatifs
• DNA gyrase
• Cocci gram positifs
• Topoisomérase IV

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Mécanisme daction
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Pharmacocinétique/dynamique
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Pharmacocinétique/dynamique
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Pharmacocinétique/dynamique
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Pharmacocinétique/dynamique
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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Pharmacocinétique/dynamique
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(No Transcript)
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Pharmacocinétique/dynamique
Paramètres Mécanisme délimination
bactérienne Concentration-indépendant Concentrat
ion-dépendant Trois paramètres corrélés avec le
pronostic Temps gt CMI CmaxCMI AUCCMI
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Pharmacocinétique/dynamique
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Pharmacocinétique/dynamique
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Pharmacocinétique/dynamique
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Pharmacocinétique/dynamique
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Pharmacocinétique/dynamique
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Pharmacocinétique/dynamique
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Effets adversesContre-indications
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Effets adverses

• Généralités
• - Relation structure - effets secondaires
• Troubles gastro-intestinaux
• Cristallurie
• Troubles du SNC
• Phototoxicité
• - Indépendance par rapport à la structure
• Arthropathies

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Effets adverses

• Pas darrêt du traitement
• diarrhée 6,2
• anomalie biologique hépatique 5,1
• nausée 3,1
• vomissement 1,6
• maux de tête 1,1
• vertiges 0,9

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Effets adverses
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Effets adverses

• Arrêt du traitement
• prolongation QT
• lt 0,1
• Tendinite

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Effets adverses

• Arrêt du traitement
• dysrégulation glycémique
• atteinte rénale (néphrite interstitielle, IRA)
• convulsions

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Effets adverses
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Anaphylaxie
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Effets adverses
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Contre-indications
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Mécanisme de résistance
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Mécanisme de résistance
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Mécanisme de résistance
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Résistance chromosomique
E coli substitution AA 426 ? des CMI x
8 substitution AA 447 résistance
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Taux de mutation

• 10-6 à 10-7
• Concentration basse (ltCMI)
• Bactérie
• P aeruginosa, S aureus, Enterobacter, Klebsiella,
  Serratia
• Transmission verticale

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Résistance Plasmidique (qnr)
1er cas, K pneumoniae, pMG 252 Lancet 1998, 351,
797
Autre cas Shanghai, Chine, USA
1er cas en Europe, Espagne AAC 2005, 49, 71-76
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Résistance Plasmidique (qnr)

• ? CMI toute fluoroquinolone
• Pas deffet sur
• Concentration intracellulaire de quinolones
• Expression des porines membranaires
• Nouveau mécanisme Protéine purifiée Qnr
• se lie et protège lADN gyrase et topoisomérase
  IV de linhibition par la ciprofloxacine

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Évolution des résistanceFacteurs de risque
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Résistance Gram négatifs
Neuhauser et al., JAMA 2003
58
Résistance Gram négatifs
Prehn Zavascki et al., J Antimicrob Chemother 2006
59
Résistance Gram négatifs
Defez et al., J Hosp Infect 2004
60
Résistance pneumocoque
61
Résistance staphylocoque
62
Résistance staphylocoque
Clin Infect Dis 2002
63
Résistance staphylocoque
Clin Infect Dis 2002
64
Résistance staphylocoque
Graffunder et al., J Antimicrob Chemoth 2002
Leblanc et al., Emerg Infect Dis 2006
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Résistance utilisation vétérinaire
66
Indications cliniques
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Indications cliniques
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Indications cliniques
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Indications cliniques
Moxifloxacine
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Indications incontestables

• Infections urinaires
• Basses monodoses ou courts
• Pefloxacine
• Ciprofloxacine
• Ofloxacine
• Pyélonéphrites monothérapie le plus souvent
• ? Association possible (pas de validation
  incontestable) en cas de signes de gravité
• Prostatites traitement de référence, profitant
  de la pharmacocinétique

• Lomefloxacine
• Norfloxacine

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Indications incontestables

• Infections osseuses articulaires prothèse
• Pharmacocinétique
• Spectre d activité théorique sur les souches
  sauvages
• Traitement ambulatoire facile
• Souvent en association pendant la phase initiale
  du traitement

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Indications incontestables

• Salmonellose
• Shigellose

Si décision thérapeutique
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Indications avec concurrents

• MST Uréthrites concurrent
• Salpingites azithromycine
• Bactériémies, endocardite infectieuse à germes
  sensibles (S. aureus)
• Surinfections bronchiques (mucoviscidose)

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Indications débattues

• Recommandations AFSSAPS 1999 et 2001
• Pneumonie aiguë communautaire
• Legionella et intracellulaire (après
  macrolides)
• Efficace (nouvelle FQ) sur pneumocoque (y
  compris PSDP)
• Recommandation
• En cas d échec d une première intention
• En cas de PSDP documenté

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Indications débattues

• Sinusite aiguë de l adulte
• Sévérité clinique
• Complications graves redoutées
• Echec de première antibiothérapie après
• documentation microbiologique
• Surinfection de BPCO
• Indication en 2ème et 3ème ligne

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Indications AP-HM
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• Prostatite simple ofloxacine
• Prostatite aiguë bactériémique ofloxacine
  gentamicine
• Prostatite chronique bactérienne ofloxacine ou
  TMP/SMX
• Pyélonéphrite aiguë simple ciprofloxacine
• Pyélonéphrite aiguë sur obstacle ciprofloxacine
  gentamicine

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• Diarrhée aiguë infectieuse sévère
  ciprofloxacine
• Salpingite primitive ofloxacine metronidazole
• Plaie oculaire pipéracilline ciprofloxacine
  ou ciprofloxacine fosfomycine
• Choc septique communautaire allergie aux
  beta-lactamines ciprofloxacine gentamicine
  metronidazole

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En pratique
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Fluoroquinolones en pratique
81
Fluoroquinolones en pratique
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Fluoroquinolones en pratique
83
Fluoroquinolones en pratique
Pneumonies
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Fluoroquinolones et Tuberculose
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Conclusion

• Excellent profil pharmacologique
• Effets adverses à connaître
• ? Résistances
• savoir utiliser à bon escient