PREVENTION DU CANCER DU COL UTERIN

1
PREVENTION DU CANCER DU COL UTERIN

• R. GARNIER
• POLYCLINIQUE St. ANDRE
• REIMS

2
Le cancer du col de lutérus
Une fréquence non négligeable
40 femmes décèdent chaque jour, en Europe
Le deuxième cancer le plus fréquent chez les
jeunes françaises
Incidence en 2002 Incidence en 2002
Europe 33 386
Monde entier 493 243

Décès en 2002 Décès en 2002
Europe 14 638
Monde entier 273 505
Europe des 25 plus lIslande, la Norvège et la
Suisse
En France, 3 387 nouveaux cas et 1004 décès
chaque année Chaque semaine 60 femmes victimes et
20 décès
3
Dépistage ANAES 2002
Dépistage

• Toutes les femmes
• asymptomatiques
• ayant ou ayant eu une activité sexuelle
• âgées de 25 (20) à 65 ans
• Début 2 frottis à 1 an dintervalle
• Puis (FCU normal) 1 FCU / 3 ans

Recommandations ANAES - Conduite à tenir devant
une patiente ayant un frottis cervico-utérin
anormal - Actualisation 2002
39
4
Les chiffres du dépistage en France 4
Dépistage
Décès par an1
1 000
3 387
Nouveaux cas de cancer du col de lutérus par an1
Lésions de haut grade (HSILCIN2/3)2
15 600 (0,26)
69 000 (1,15)
Lésions de bas grade (LSIL-CIN1)2
ASC-US2
85 200 (1,42)
Frottis cervicaux / an3
6 000 000
1-Exbrayat C. InVS 2003 107-112. 2. BEH
02/2005. 3. ANAES, sept 2002.
4. Extrapolated from Fender et al, 2003
and cervical screening programme, England
2002-2003
35
5
CYTOLOGIE . HISTOLOGIE Système BETHESDA
Dépistage
Bethesda Cytologie L SIL (Low Grade Squamous Intraepithelial Lesion) L SIL (Low Grade Squamous Intraepithelial Lesion) H SIL (High Grade Squamous Intraepithelial Lesion) H SIL (High Grade Squamous Intraepithelial Lesion) Cancer invasif
Bethesda Cytologie ASC - US ASC H AGC (faveur ou non endomètre) ASC - US ASC H AGC (faveur ou non endomètre) ASC - US ASC H AGC (faveur ou non endomètre) ASC - US ASC H AGC (faveur ou non endomètre) Cancer invasif
Richart Histologie Infection virale CIN 1 CIN 2 CIN 3 AIS Cancer invasif
AS-CUS Atypical Squamous Cells of Undetermined
Significance (atypies mal définies) LSIL or HSIL
Low-or High-grade Squamous Intraepithelial
Lesion (Lésions intra-épithéliales de bas grade
et de haut grade)
Solomon D et al. The 2001 Bethesda system JAMA
2002 287 2114-9
34
6
Efficacité du dépistage en France
Dépistage

• En 20 ans, le dépistage gt
• - 31 pour lincidence du cancer du col
• - 48 pour la mortalité par cancer du col

Exbrayat C. St Maurice INVS 2003.
12
7
RESULTATS DE LENQUETE CANCERS INVASIFS.

• Absence de dépistage  63/218 28,9
• Frottis irréguliers gt 3 ans  96/218 44,03
• Frottis négatifs lt 3 ans 57/218 26,14
• Perdues de vue gt frottis 8/218
  3,66
• Cancer gt traitement de CIN 13/218 5,96

JC Boulanger SFCPCV 01 2007
8
Comment améliorer le dépistage ?

• la cytologie en phase liquide,

• la détection des HPV
  oncogènes à Haut Risque

9
TEST HPV en dépistage primaire

• Associé au frottis
• - Amélioration sensibilité du dépistage
  (60-85 à gt 96 )
  
  - Amélioration VPN si
  frottis normal / HPV (99,2 à 99,9)
  espacement frottis
  - Proposé aux ? gt 30 ans
  
  FDA, American Cancer Society, Eurogin
  
  

10
TEST HPV en dépistage primaire

• Non associé demblée au frottis
• - Prélèvement phase liquide préférable
  
  - Lecture cytologique si HPV
  cytologie sur
  10 à 20 des frottis
  
  - Intéressant sur plan économique
• . moins dexamen cytologique
• 
  
  En évaluation.en GB (Cuzick 2003)

11
LES PAPILLOMAVIRUS

• Virus de 52 à 55 nm de diamètre, non
  enveloppés
• Symétrie icosaédrique
  72 capsomères
• ADN circulaire
  environ 8000 paires de base .L1.
  Protéine majeure capside
• . E6. Transformation (p53)
• . E7. Transformation (Rb)
• Environ 120 génotypes humains
• Virus non cultivables

12
total HR-HPV 14.2
1753 / 8.9
2626/ 10.0
3945 / 12.1
4507 / 13.5
4405 / 21.5
764 / 14.1
13
Arbre phylogénique des HPV
HPV agent causal
principale cause de verrue vulgaire
HPV1
HPV5
cutané
HPV47
HPV8
HPV
Impliqués dans les condylomes acuminés (90)
HPV6
bas risque
HPV11
HPV16
muqueux
Principaux types retrouvés dans les
cancers anogénitaux (70)
haut risque
31 et autres
45 et autres
HPV18
25
14
Sous-types HPV
VACCINS HPV
HPV Muqueux Virus les fréquents Autres Virus MALADIES ASSOCIEES
Haut Risque 16, 18 31, 33, 45,26, 35, 39, 51, 55, 52, 56, 58, 59, 66, 68 70 des cancers du col 21 des CIN 1 K pénis, vulve-vagin, anus Condylomes plans, Bowen
Bas Risque 6, 11 42, 43, 44, 55 90 des verrues génitales 4 à 30 CIN 1 Papillomatose laryngée T. de Buschke-Löwenstein
15
Classification des génotypes dHPVà tropisme
muqueux
HPV à bas risque oncogène
HPV potentiellement oncogène
83
90
6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81
16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59,
68, 73, 82, 26, 53, 66
?
? Lésions type condylome ou LSIL Low-grade
squamous intraepithelial lesions
? Evolution possible vers HSIL ou cancer
High-grade squamous intraepithelial lesions
16
Risque cumulatif dinfection à HPV chez la jeune
fille (15-19 ans)depuis le 1er rapport sexuel
Histoire naturelle de linfection HPV

• 4 ans après le début des expériences sexuelles,
  plus de la moitié des femmes ont rencontré
  lHPV (délai court)

COLLINS S. et al. BJOG 2002 109 96-98.
27
17
Linfection à Papillomavirus touche les
adolescents et affecte les adultes
60 des infections dans les 5 ans suivant les
premiers rapports
18
Clairance
Histoire naturelle de linfection HPV

• Délai moyen que met lorganisme pour éliminer
  spontanément le virus
• HPV HR 8-13 mois (Ho 1998 Franco 1999
  Giuliano 2002)
• 70 à 1 an
• 70 à 90 à 2 ans
• gt 90 à 3 ans
• Cohérente avec le profil de prévalence / de lâge
• Associée à la régression des lésions (Nobbenhuis
  2001, Dalstein 2003)
• Clairance plus lente en cas dimmunité
  défaillante et dHPV HR
• Clairance plus rapide chez ladolescente

23
19
12
9
4.8
ans
45-54
15-24
25-34
gt 55
35-44
HO GY. New Engl J Med 1998 - Dalstein V. Int J
Cancer 2003 Munoz N. J Infect Dis 2004 Franco
EL. J Infect Dis 1999
30
19
Infection persistante à HPV et risque cumulé de
développement de lésions à haut grade (CIN2/3)
Histoire naturelle de linfection HPV

• 781 femmes dâge compris entre 16 et 76 ans avec
  FCU normal ou ASC-US

DALSTEIN V. et al. Int. J. Cancer 2003 106
396-403.
29
20
Les lésions de haut-grade surviennent à un âge
relativement jeune
(5) Peto and J B J Cancer 2004 91, 942-953
21
Histoire naturelle
2 à 5 ans
4 à 5 ans
9 à 15 ans
Dysplasie de haut grade CIN 2/3
Cancer invasif du col de lutérus
Dysplasie de bas grade CIN 1
Infection persistante
?
gt2 ans
187.000 cas par an(Europe)2
33.388 cas (2002)14.644 décès (2002) (Europe)3
817.000 cas par an (Europe)2
Infection par le HPV
1 an
Infection transitoire
80 des infections à Papillomavirus humains
sont éliminées spontanément en un an environ
Pagliusi and Aguado. Vaccine 200423569578. 2.
Insinga et al. Am J Obstet Gynecol.
2004191105113. 3. Ferlay et al, editors.
Globocan 2002 IARC Cancer Base No.5. Version
2.0. IARC Press, Lyon 2004.
22
Lésions histologiques HPV induites
HPV agent causal
16
23
HISTOIRE NATURELLE DE LINFECTION HPV
J Monsonego
Infection HPV
6/11, autres
16,18, autres
Condylomes acuminés
Transitoire
Persistante
régression
traitement
RIEN CIN II/III
RIEN CIN I/II

réponse immune
protection (?)
Régression
Cancer
24
CIN Prévalence des CIN 1

• Plus 69 000 cas de CIN 1
  chaque année en France
• Régression de CIN 1 vers une cytologie normale
  estimée
  - à 65 chez les patientes 15 à 34 ans
  - à
  40 chez les patientes gt 35 ans1
• HPV 16 / 18 associés à 16-32 des CIN12
• HPV 6 et 11 associés à 11 des CIN12

CIN 1
Surveillance / laser
1. Sawaya et al. N Engl J Med 200334915011509.
2. Clifford et al. vaccine 2006 24-326-34
25
CIN Prévalence des CIN 2/3

• Environ 20 000 cas de CIN 2/3 chaque année en
  France5
• Régression des CIN 2/3 vers une cytologie normale
  chez environ 30 à 40 des patientes âgées de de
  35 ans6
• HPV 16 et 18 associés à 50 à 70 des CIN 2/3 2,
  3, 4

AA
CIN 3
Exerèse / anapath
1. Wieland U, Pfister H. Papillomaviruses in
human pathology Epidemiology, pathogenesis and
oncogenic role. In Gross, Barrasso Eds. Human
papilloma virus infection A clinical atlas.
Ullstein Mosby 1997. p118. 2. Soltar et al. J
Clin Virol 20044231763184. 3. Liaw et al. J
Natl Cancer Inst 199991954960. 4. Voglino et
al. Pathologica 200092516523. 5. Insinga R et
al. Am J Obstet Gynecol. 2004191105113. 6.
European Cervical Cancer Screening Network.
European guidelines for quality assurance in
cervical screening. Second draft of 15 December
2003.
26
La prévention secondaire

• 6 millions de FCV
• 55 000 FCV positifs
• 25 000 traitements - destruction - exérèse
• Coût total 190 à 320 millions / an

Bergeron 2006
27
ASC-US

• Les plus fréquents (2 à 4 )
• 5 à 18 lésions HG
• (mode de découverte le plus
• fréquent)
• 20 à 54 lésions BG
• C A T -recherche HPV
• -cyto à 6 mois
• -colposcopie / biopsie

28
LSIL

• 1 à 2 des frottis
• 30 lésions HG
• C A T -colposcopie / biopsie
• - cyto à 4/6 mois
• 60 des CIN 1 guérissent à 2 ans
• Consequences obstétricales des conisations

29
Conséquences obstétricales des traitements des
lésions cervicales (RR)
Conisation Conisation Laser
Bistouri Anse diathermique Laser
Accouchement prématuré 2,59 1,7 1,71
Faible poids à la naissance 2,53 1,82 NS
Césarienne 3,17 NS NS
Rupture prématurée des membranes NS 2,69 NS
Kyrgiou, Lancet 2006 p 489-98
30
HSIL

• Colposcopie / biopsie
• Conisation
• 1 MICROINVASION

31
Prévention synergie vaccin dépistage
VACCINS HPV
Infection HPV
Vaccination prévention primaire
Vaccination un impact précoce
32
(No Transcript)
33
(No Transcript)
34
(No Transcript)
35
Vaccins mode daction
VACCINS HPV PRINCIPES
IMPACT SUR LIMMUNITE CELLULAIRE
Schiller Davies, Nat Rev Microbiol 2343-7,
2004. Man S. Expert Rev Mol Med 199819981-19.
36
Vaccins HPVAMM Européenne
VACCINS HPV RESULTATS DES ESSAIS
Vaccin SP MSD Vaccin HPV Types 6,11,16,18 (Recombinant, adsorbé) Vaccin GSK Vaccin HPV Types 16,18 (Recombinant, adjuvanté, adsorbé) (attendu septembre 2007)
Administration IM 0,5 ml Deltoïde / Cuisse 0 2 6 mois Administration IM 0,5 ml Deltoïde 0 1 6 mois
L1 VLP 16 18, 6 11 (40, 20, 20, 40 µg) 225 µg Al(PO4) L1 VLP 16 18 (20 20 µg) AS04 500 µg Al(OH) 3 50 µg MPL?
Taux Ac vs infection naturelle (à 2 ans) HPV 16 x 18 HPV 18 x 2 Taux Ac vs infection naturelle (à 5,5 ans) HPV 16 gt 11 fois HPV 18 gt 11 fois
Prévention de 9 à 26 ans CIN2 / Cancer col VIN2 Verrues Génitales Externes Prévention de 10 à 25 ans CIN2/Cancer col
37
La vaccination est efficace.
VACCINS HPV RESULTATS DES ESSAIS

• En prophylaxie
• bonne tolérance
• 100 defficacité chez les patientes naïves
• contre les lésions HPV 16 et 18
• avec protection croisée contre les infections
  persistantes
• HPV 45 31 52
• Non thérapeutique

Paavonen J. et al. Lancet 20073692161-70
38
Recommandations (09/03/2007)
VACCINS HPV RECOMMANDATIONS

• Vacciner les jeunes filles de 14 ans
• Age moyen du premier rapport sexuel 17,5 ans
• 3 lt 15 ans 9 lt 16 ans (Beltzer N. ORS Ile de
  France 2005)
• Population également proposée pour une
  vaccination
• Jeunes filles entre 15 23 ans
• en labsence de rapport sexuel ou au plus tard
  dans lannée suivant le début de leur activité
  sexuelle
• avec information par le médecin
• Promouvoir dépistage et vaccination
• dépistage organisé diminution de 16 cas de K
  Invasif
• dépistage organisé vaccination diminution de
  34 cas de K Invasif

www.sante.gouv.fr
39
14 ans en raison de
VACCINS HPV RECOMMANDATIONS

• Caractéristiques du vaccin
• qualité démontrée de la réponse immune à cet âge
• durée de protection non encore connue au-delà de
  5 ans
• Caractéristiques épidémiologiques de linfection
• âge du 1er rapport (17,5 ans)
• 10 dHPV à 17 ans
• Faisabilité de la mise en œuvre
• acceptabilité en particulier des parents
• discours autour de la sexualité avec des
  pré-adolescentes
• Rapidité dimpact de la vaccination en terme de
  réponse immune (3 doses délivrées en 6 mois)

40
Recommandations
VACCINS HPV RECOMMANDATIONS
Pays Age cible Rattrapage
France 14 15-23
Allemagne 12 -17
Italie 12
Norvège 11 12 16
Autriche 9 15 garçons
USA 11 12 13 26 / 9 10
Canada 9 26
Australie 12 26
Lexception française âge initial tardif Limite
dâge supérieure parmi les plus tardives
Daprès JL Brun, RPC CNGOF
41
Vaccins points en suspens
VACCINS HPV POINTS EN SUSPENS

• Epidémiologie
• cancers liés à HPV-16/18 en France (Etude
  Edith)
• circulation et remplacement par dautres
  génotypes HPV que ceux du vaccin ?
• Cibles vaccinales
• vaccination lors de la grossesse
• femmes gt 26 ans ? / filles lt 14 ans ? garçons ? /
  lhomme ?
• Efficacité vaccinale
• corrélat de protection ? durée de protection ?
  protection croisée?
• chez les immuno-déprimées ?
• associations vaccinales ?
• Acceptabilité
• à ladolescence ? avant le début des relations
  sexuelles
• point de vue des parents ?
• Modalités de dépistage des femmes vaccinées ?

42
Vaccination Dépistage synergie dans le temps
VACCINS HPV POINTS EN SUSPENS

• Protection vaccinale (pour une couverture
  vaccinale optimale)
• 70 contre HPV 16 18 (90 en France Edith I)
• protection croisée espérer plus mais pas 100
• effet de la vaccination sur le cancer du col
  observable de manière décalée à léchelle dune
  population
• Conséquences envisageables
• baisse / amélioration de lobservance au
  dépistage ?
• conduites à risque chez les vaccinées
  (préservatif)
• Pb de coût
• Vaccin SP-MSD 135 x 3 (TTC) FCU 15
  (Génotypage ???)
• maîtrisable si dépistage optimisé ?

43
Olivier GraesslinService du Pr C.
QuéreuxInstitut Mère Enfant Alix de
ChampagneCHU Reims

• Pathologies à papillomavirus (HPV).

22 et 23 septembre 2007.
44
FROTTIS ANORMAL 4 à 5 UNE PRISE EN CHARGE
COMPLEXE

• Haut grade
• ASC-H COLPOSCOPIE
  IMMEDIATE
• AGC
• Bas grade COLPOSCOPIE
  IMMEDIATE
• OU FROTTIS DIFFERE
  A 6 MOIS
• ASC-US COLPOSCOPIE IMMEDIATE
• OU FROTTIS
  DIFFERE A 6 MOIS
• OU TYPAGE VIRAL
• ANAES 2002