ANTIFUNGAL ILA

1
ANTIFUNGAL ILAÇLAR
DÖNEM III 2. DERS KURULU
YRD. DOÇ. DR. ISMAIL ÜN
Mersin Üniversitesi Tip Fakültesi Farmakoloji AD
2
Amaç Ögrenci her antifungal ilacin endikasyon,
kontrendikasyonu ve yan tesirlerini söyleyebilecek

• Hedefler ögrenci
• Antifungal tedavinin diger kemoterapötiklerden
• farkli yönlerini söyleyecek
• Etki mekanizmasi
• Kullanim alanlari
• Kontrendikasyonlari ve
• Yan tesirlerini söyleyecek

3
ANTIFUNGAL ILAÇLAR

• Antifungal ilaçlar genel olarak antibakteriyel
  ilaçlara göre daha toksik ilaçlardir.?mantar
  hücreleri ökaryotiktir.
• Tedavi açisindan mantar enfeksiyonlari 3 gruba
  ayrilir
• Dermatofitler Epidermophyton, Trichophyton,
  microsporum
• Mukokutanöz mantar enfeksiyonlari
• Sistemik mantar enfeksiyonlari

4
Dermatofitozlar

• Cilt, saç ve tirnaklarda yerlesen funguslardir.
• Yaptiklari enfeksiyonlar tinea olarak
  isimlendirilir
• Tinea capitis
• Tinea corporis
• Tinea barbae
• Tinea pedis
• Tinea inguium
• Özel durumlar disinda ketokonazol, klotrimazol,
  mikonazol, terbinafin, ve sulkonazol gibi ilaçlar
  lokal olarak uygulanir.
• Lokal tedavi etkisizse, ilaç nüfuz edemiyorsa,
  mantar genis bir alana yayilmissa flukonazol,
  itrakonazol, veya terbinafin ile po sistemik
  tedavi yapilir.

5
2. Mukokutanöz mantar enfeksiyonlari

• Olgularin büyük çogunlugu candida albicanstir.
• Orofaringeal kandidiyazis Nistatin, mikonazol,
  amfoterisinin agiz süspansiyonu veya pastili
  agiza lokal uygulanir
• Angüler keilitis Agiz çevresi ve dudaklarin
  birlestigi kösede kizarma, çatlak ve sizi ile
  kendini gösteren lokal CandidaStaphylococcusß-he
  molitik Streptokok karma floraya bagli bir
  dermatittir. Nistatin veya sodum fusidat merhemi,
  yada hidrokortizonlu mikonazol merhem veya kremi
  ile tedavi edilir.
• Akut eritemli kandidiyazis AIDS, kortikosteroit,
  genis spektrumlu antibiyotiklerin neden oldugu
  akut atrofik candidozdur. Oral flukonazolle
  sistemik tedavi uygulanir.

6

• Takma dis stomatiti uzun süre yerinde tutulan
  takma dislerin yaptigi kronik atrofik
  kandidiyazistir.
• Takma disler çikarildiktan sonra antiseptik
  solüsyonla iyice temizlenir
• Disler her gün bir süreligine takilmaz
• Nistatin veya amfoterisin pastil kullanilir.
• Disi takmadan önce mukoza ile temas eden kismina
  mikonazol oral jel sürülür.
• Kandidal lökoplaki agizda beyaz kabarik leke
  seklindedir. Sigara içme kolaylastirir, lokal
  kansere dönüsebilir.
• Flukonazolle sistemik tedavi yapilarak lezyonun
  üstündeki kandida tabakasi yok edilir.

7
3. Sistemik mantar enfeksiyonlari

• Daha çok immun yetmezligi olanlarda ortaya çikar.
  
• En sik rastlanilan sistemik mantar enfeksiyonlari
  
• kandidiyazis ve aspergillozistir.
• Derin aspergilloz, blastomikoz, kriptokokozis,
  histoplazmozis, koksidiomikozis, mukormukozis
• Cilt alti sporotrikozis, kromomikozis, ve
  misetoma
• Tedavide amfoterisin B, flukonazol, itrakonazol,
  ve ketokonazol kullanilir.
• Itrakonazol ve amfoterisine cavap vermeyen veya
  tolere edemeyenlerde sistemik kandidiyaziste
  ?kaspofungin
• Sistemik aspergilloz ve flukonazole yanit
  vermeyen sistemik candidozda ?vorikonazol ile
  tedavi edilir

8
Antifungal ilaçla tedavinin digerlerinden farkli
yönleri

• Tedavi hafta veya aylarca uzun sürebilir
• Nüks olasiligi fazladir
• Cilt ve mukoza yüzeyi mantarlari tedaviye iyi
  yanit verir
• Sistemik derin mantar enfeksiyonlarinin tedavisi
  bu konuda deneyim kazanmis uzmanlarca yeterli
  lab. kosullari olan hastanelerde yapilmalidir
• Derin sistemik mantar enfeksiyonlarinin bir kismi
  hastanin immun sistemi normalse mutlaka
  antifungalle tedavisi gerekmeyebilir örnegin
• Primer komplikasyonsuz AC histoplazmozu
• Koksidiomikozis ve kriptokokozis agir
  disseminasyon göstermiyorsa ve immun yetmezlik
  yoksa

9
ANTIFUNGAL ILAÇLAR ANTIFUNGAL ILAÇLAR ANTIFUNGAL ILAÇLAR
Ilaç grubu Ilaç grubu Ilaç adi
Polienler ve polipeptidler Polienler ve polipeptidler Amfoterisin B Nistatin Kaspofungin (poliptid yapili sadece iv)
Azoller Imidazol türevleri Ketokonazol Mikonazol Klotrimazol
Azoller Triazol türevleri Flukonazol Itrakonazol Vorikonazol
Alilamin türevleri Alilamin türevleri Terbinafin Naftifin
DIGER ANTIFUNGALLER DIGER ANTIFUNGALLER DIGER ANTIFUNGALLER
Sistemik uygulananlar Sistemik uygulananlar Griseofulvin, flusitozin,
Lokal uygulananlar Lokal uygulananlar Tolnaftat, yag asidleri, iyot
10
POLIENLER VE POLIPEPTITLER

• AMFOTERISIN B SÜLFAT ( Fungizone, Ambisome)
• Bazik bir madde olup fungisiddir
• Deoksikolatla kompleks sekli rutin olarak
  kullanilir
• Kolloidal dispersiyon hali
• Lipozomal (tek lamelli lipide hapsedilmis)
  sekilleri vardir
• Son ikisi daha pahalidir ve diger antifungallere
  cevap vermeyen agir enfeksiyonlarda kullanilir.
  Spektrumu nistatinden daha genistir.
• Sistemik kandidiyazis ile asperjillozis,
  mukormikozis, kriptokokozis, koksidiodomikozis,
  dissemine histoplazmozis ve cilt disi
  sporotrikoziste en tercih edilen ilaçtir

11
Membran ergosterolüne baglanarak bütünlügünü
bozar 90 basta ß-lipoprotein olmak üzere
proteinlere baglanir. Esas olarak KC de
metabolize edilir
5lik glukoz solüsyonu içinde 0.1 mg/ml veya
daha düsük konsantrasyonda yapilmali. Asidik ve
elektrolitten zengin sivilarda (Serum fizyolojik
veya ringer solüsyonlariyla) çökelti
yapar. Aminoglikozitler ve penisilinler dahil
birçok ilaçla geçimsizlik gösterir
12

• Koksidiomikoziste menenjit ve artrit varsa ilave
  olarak inratekal ve eklem içine uygulanmak
  gerekir.
• Leishmanialar antimon türevlerine cevap
  vermiyorsa amfoterisin B veya diger bir
  alternatif olarak ketokonazol kullanilabilir
• Kullanimini ve doz artirimini kisitlayan en
  önemli etken toksisitesinin fazla olmasidir. En
  ciddi yan etkisi böbrekler üzerinedir.
• Lipozomal Amfoterisin B KC ve dalak gibi RES
  hücrelerinde daha fazla toplanir. Böbrekte
  konvansiyonel ilaca göre üç kez daha az toplanir
  böylece nefrotoksik etki azalir. Nötropenik
  hastalarda gelisen ve agir mantar
  enfeksiyonlarinda can kurtarma amaciyla
  kullanilir

13
NISTATIN (Mikostatin süspansiyon ve pomat)

• Özellikle Candida albicans enfeksiyonlarinin
  tedavisinde ve proflaksisinde kullanilir.
• Nistatin GISten çok az absorbe edilir. GIS ve
  vajinanin kandidozisinde lokal olarak kullanilir.
  
• Cilt ve vulva kandidiyazisinde graminda 100 000Ü
  ilaç içeren merhem toz veya solüsyon sekli
  kullanilir.
• Agiz kandida enfeksiyonlarinda 1ml de 500 000Ü
  ilaç içeren solüsyon bir süre agizda tutularak
  uygulanir.
• Barsak kandidozunda 3x500 000Ü draje
• Vajinal candidozda 500 000Ü ilaç içeren vajinal
  tablet kullanilir. Ancak bu endikasyonda
  mikonazol vajinal krem veya sistemik ketokonazol
  veya flukonazol daha etkilidir.

14
IMIDAZOL TRIAZOL TÜREVLERI AZOLLER

• Imidazol türevleri (ketokonazol, mikonazol,
  klotrimazol)
• genis spektrumlu fungistatik ilaçlardir. Cilt ve
  mukoza mantar enfeksiyonlari ile kronik
  mukokutanöz kandidiyazis tedavisinde diger
  ilaçlara üstünlük gösterirler. Sistemik mantar
  enfeksiyonlarinin çogunda amfoterisin Bden daha
  az etkili fakat daha az toksiktirler.
• Triazol türevleri (flukonazol, itrakonazol,
  vorikonazol)
• ayni spektrum ve mekanizmaya sahiptirler.
• Imidazol türevlerine üstünlükleri
• Yavas metabolize edilirler uzun etki, doz
  intervali uzun
• Insan sterol sentezine daha az etkili direk
  toksik etkileri daha ?
• Imidazol türevlerinin sistemik veriliste
  yaptiklari endokrin yan etkileri yapmazlar

15

• Terbinafin
• Naftifin

• Ketokonazol
• Mikonazol
• Klotrimazol
• Flukonazol
• Itrakonazol
• Vorikonazol

Mantar sitokrom p450 azollere memelininkinden
1000 kez daha duyarli. Azollere maruz kalan
mantarlarda 14-a-metil steroller birikir. Mantar
hücresinin büyümesi inhibe edilir ve membran
permeabilitesi bozulur.
16
KETOKONAZOL (Ketoral, Fungoral, Nizoral tablet)

• po yemekle alinirsa mide asidinin etkisiyle
  emilimi ?. Antasit ve H2 blokerler absorbsiyonu
  azalir. Çabuk absorbe edilir. Absorpsiyonu
  bireyler arasinda degiskenlik gösterir.
• SSS hariç bütün vücut dokularina dagilir.
  Karacigerde önemli ölçüde metabolize edilir.
  Kismen safra içinde kismen de idrarla atilir.
• Terapötik dozlarda fungistatiktir. Aktif üreme
  dönemindeki mantarlara etkilidir.
• Blastomikozis, histoplazmozis, koksidioidomikozis,
  yüzeyel ve sistemik kandidiyazis,
  dermatofitozis, kromomikozis gibi çesitli mantar
  infeksiyonlarinin tedavisinde kullanilir. L.
  Tropikaya da etkilidir.

17

• Ketokonazol CYP3A4 ve p-glikoprotein
  inhibitörüdür. Bu enzimle yikilan simvastatin
  gibi bazi ilaçlarin plazma düzeylerini ve
  toksisitelerini artirabilir.
• Dermatofitoz ve yüzeyel kandidoz tedavisi po ve
  lokal Kronik mukokutanöz kandidiyazisin halen en
  iyi ilacidir. Yüzeyel enfeksiyonlarda 2x200mg,
  vajinal kondidozda 5 gün Pitiriazis versikolor
  gibi sadece cildi ilgilendiren enfeksiyonlarda 14
  gün verilir. Tirnak ve killari tutan
  enfeksiyonlarda daha uzun süreli kullanilir.
• Sistemik mantar enfeksiyonlari tedavisi
  ketokonazol önemli yere sahiptir fakat immun
  yetmezlik ve mennejit gibi durumlarda Amfoterisin
  B tercih edilir.
• Yan tesirler En sik GISde yan etkiler
  olusturur. KC nekrozu sonucu ölüm bildirilmistir.
  Erkeklerde androjen kadinlarda östrojen sentezini
  bozar. Gebelerde teratojenik etkileri nedeniyle
  kullanilmamalidir.

18
MIKONAZOL ( Egze-mant emülsiyon jel,
Neo-penotran ovül (100mg mikonazol500mg
metronidazol))

• Fungustatik etki yapar.
• Spektrumu ketokonazol ve flukonazole benzer.
• Mikonazol sadece lokal uygulanabilir.
• Yüzeyel mikozlarda 2 lik, krem, losyon, pudra,
  jel sekli
• Vajinal kandidiyazise karsi ovül, vajinal tablet
  vajinal krem preparatlari vardir.

19
KLOTRIMAZOL (Canesten krem, Fungosten
krem Canesten vaginal tablet)

• Dermatofitlere maya mantarlarina M. Furfur ve C.
  Minitissimuma karsi etkilidir.
• T. vaginalise karsi öldürücü etki gösterir.
• Yüzeyel cilt enfeksiyonlarinda 1 lik krem veya
  solüsyonu
• Vajinal kandidozda 100mg vajinal tablet veya
  krem seklinde uygulanir.
• 2 hf lik bir tedavi genellikle yeterli olur

20
FLUKONAZOL (Triflucan kapsül, surup, iv . Flucan
150mg tek kapsül)

• po ve i.v. verilebilir. Biyoyararlanimi mide
  pHsi ve yiyecekler tarafindan etkilenmez. SSS ve
  bütün vücut sivilarina iyi geçer. po dozun 80i
  idrarla degismemis olarak atildigindan burada
  güçlü antifungal etki olusturur. 1x50mg 2 hf
  verildiginde st. corneumdaki C serumdakinin 5
  katina çikar, ilaç kesildikten sonra 12 hf burada
  kalir
• Antifungal spektrumu ketokonazole benzer. Ondan
  daha az toksiktir. BY olan olgularda doz
  azaltilmalidir.
• Akut vulvovajinal kandidiyaziste 150 mg tek doz
  yeterlidir
• Flukonazol fenitoinin, zidovudinin,
  siklosporinin, sülfonilüreler ve varfarinin
  plazma düzeylerini artirir (CYP2C19, CYP3A4 inh)
• YE siklikla GI bozukluklar görülür. Hepatotoksik
  etki potansiyeli vardir. Ketokonazolden farkli
  olarak, kortizol, testosteron ve estradiolün
  sentezini etkilememektedir

21
ITRAKONAZOL (Itraspor kapsül, Sporanox iv ve
oral sol. ithal ediliyor)

• po uygulandiginda biyoyararlanimi diger ilaçlara
  göre daha düsüktür. GISden absorpsiyonu bireyler
  arasinda degiskenlik gösterir. Besinlerin
  absorpsiyonunu artirdigi gösterilmistir.
• Ketokonazolden daha genis bir antifungal
  spektrumu vardir, daha az yan etki olusturur.
  Ketokonazol ve flukonazol için belirtilen
  indikasyonlarda 2x100veya200mg kullanilir.
• Yan tesir GI bozukluklar, bas agrisi yapabilir.
  Daha nadir görülen yan tesirleri hepatit,
  hipokalemi ve alerjik deri reaksiyonlaridir.

22
VORIKONAZOL (VFEND iv flakon, ve film tabithal)

• Flukonazole rezistan invaziv kandidozlarda,
  invaziv asperjilloz, Fusarium, Scedesporium türü
  seyrek görülen mantarlarin yaptigi ciddi
  enfeksiyonlarda kullanilan yeni bir azol
  türevidir.
• DIGERLERI
• Yukarida sayilan ilaçlara benzeyen tiokonazol,
  bifonazol, oksikonazol, ekonazol, izokonazol
  nitrat, sulkonazol nitrat vs .
• Gebeligin ilk üç ayinda kullanilmalari tavsiye
  edilmez.
• Uygulandiklari cilt bölgesinde yavas absorbe
  edildiklerinden belirgin bir sistemik etki
  olusturmazlar.
• Uygulandiklari yerde kasinti, ignelenme, eritem,
  ödem ve kepeklenme yapabilirler

23
ALILAMIN TÜREVLERI

• Bu grupta terbinafin (sistemik ve lokal) ve
• naftifitin (sadece lokal) vardir.
• Sadece dermatofitlere etkilidirler.
  Dermatofitlere karsi gravimetrik etki gücü en
  yüksek olan ve digerlerinden farkli olarak
  fungisid etkili ilaçlardir.
• Lipofilik ve keratolitik ilaçlar olmalari
  nedeniyle sistemik terbinafin uygulanmasi
  dermatofitlere bagli onikomikozisin tedavisinde
  tercih edilir.
• Sadece CYP2D6 yi inhibe ederler.

24

• Terbinafin
• Naftifin

• Ketokonazol
• Mikonazol
• Klotrimazol
• Flukonazol
• Itrakonazol
• Vorikonazol

Mantar sitokrom p450 azollere memelininkinden
1000 kez daha duyarli. Azollere maruz kalan
mantarlarda 14-a-metil steroller birikir. Mantar
hücresinin büyümesi inhibe edilir ve membran
permeabilitesi bozulur.
25
TERBINAFIN(Lamisil tab, krem, sol, sprey)

• Tineada, özellikle onikomikozda (6hf-3 ay)
  etkili 1x250 mg 2-4 hf
• Deri, tirnak ve yagli dokuda birikir
• 99 plazma proteinlerine baglanir
• Karacigerde metabolize olur
• Eliminasyon yari ömrü 17 saattir
• Gastrointestinal intolerans, tat almada bozukluk,
  basagrisi, döküntü, yol açabilir

26
NAFTIFIN (Exoderil krem ve sprey)

• Çesitli yüzeyel dermatofit enfeksiyonlarinda
  lokal olarak uygulanir.
• Cilt candidozuna karsida etkilidir. günde iki kez
  sürülerek uygulanir.
• Ayni sekilde uygulanan imidazol türevi ilaçlardan
  daha çabuk düzelme saglar.
• Uygulandigi yerde yanma, ve ignelenme, kasinma,
  kuruluk ve kizarmaya neden olur.

27
DIGER ANTIFUNGAL ILAÇLAR

• GRISEOFULVIN (Gefulvin tablet)
• Penicillium griseofulvum kültürlerinden izole
  edilen dar spektrumlu fungistatik bir ilaçtir.
• Oral olarak alindiktan sonra deri ve saçta
  birikir Dermatofit mantarlarin yaptigi yüzeyel
  infeksiyonlara etkilidir. Ancak azoller ve
  terbinafin çogu zaman tercih edilir
• Absorpsiyonu preparasyonuna göre degiskenlik
  gösterir. Yagli yemekle emilimi artar Dokulara
  dagilimi iyidir.
• Hastalik belirtilerindeki düzelme tedaviye
  baslandiktan ancak birkaç hafta sonra ortaya
  çikar.
• P450 sistemi ile metabolize edilir, P450
  sistemini aktive eder
• Gastrointestinal bozukluklar, ciltte alerjik
  döküntüler yapar. Yüksek dozlarda deney
  hayvanlarinda, karsinojenik ve teratojenik etkili
  oldugundan, lokal tedaviye yanit vermeyen
  dermatofitozlarda kullanilmasi önerilir. Gebelere
  verilmemelidir.

28
FLUSITOZIN (5-fluorositozin)

• Candida türleri, C. Neoformans, Aspergillusa
  etkili
• Genelde agir sistemik enfeksiyonlarda Amfoterisin
  B veya flukonazole yardimci olarak kullanilir.
• BY ve KC yetmezliginde, trombositopenide, KI
  baskilanmis hastalarda kontrendikedir

permeaz
29
TOLNAFTAT Dermatofitlere karsi etkilidir.
Dermatofitozlara karsi 1 lik lokal formlari
kullanilir.

• YAG ASITLERI propiyonik asit, kaprilik asit ve
  undesilenik asit fungistatik etki gösterirler.
• En çok kullanilan undesilenik asit ve onun çinko
  tuzudur. Yüzeyel mantar enfeksiyonlarinda sadece
  lokal kullanilirlar.
• IYOT 1 lik alkoldeki iyod solüsyonu sik
  aralarla cilde uygulandiginda eksfoliasyon yapar
  ve yüzeyel mantar enfeksiyonlarinin tedavisinde
  kullanilir.
• Povidon iyot vajinal ovül olarak vajinal
  kandidozun tedavisinde kullanilir.
• SIKLOPIROKS OLAMIN dermatofitozlarda cildin ve
  vajinanin kandida enfeksiyonlarinda lokal olarak
  kullanilir. 1 lik cilt ve vajinal kremi, cilt
  solüsyonu ve 8 lik tirnak solüsyonu vardir.