Indications et surveillance des traitements cibl

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Indications et surveillance des traitements
ciblés du CHC

• Pr. Sandrine Faivre
• Cancérologie

Hôpital Beaujon, Clichy Université Paris 7 Denis
Diderot INSERM-U728 sandrine.faivre_at_bjn.aphp.fr

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Traitements médicaux du CHC avant lère des
thérapies ciblées
Echec de lintensification pour la chimiothérapie
conventionnelle
RR () Survie Médiane (mois)

• Adriamycine 1-32 7.1
• PIAF 17-26 8.4
• GEMOX 18-24 10-11
• Taieb et al, Cancer (Essai de Phase II)

Le GEMOX pourrait améliorer modérément la survie
globale avec une toxicité acceptable
3
Langiogenèse tumorale repose sur un réseau
complexe de signalisation cellulaire
Sinusoïdes
Vaisseaux tumoraux
4
Le CHC est une maladie hypervasculaire sensible
aux antiangiogéniques
5
INHIBITION de VEGF/VEGFR thérapie
antiangiogénique
Bevacizumab (Avastin)
Sorafenib (Nexavar) Sunitinib (Sutent)
6
Les inhibiteurs de VEGFR utilisés en monothérapie
ont démontré leur efficacité dans les carcinomes
hépatocellulaires avancés
7
Le sorafenib est un traitement validé dans les
formes avancées de CHC (2 essais randomisés de
phase III)
Median OS 10.7 vs 7.9 months plt0.001
Median OS 6.5 vs 4.2 months p0.014
Llovet JM et al, N Engl J Med 2008
Cheng AL et al, Lancet 2009
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Traitement médical ciblé du CHC
VEGFR est la 1ère cible moléculaire validée dans
les formes avancées de CHC
RR () Survie Médiane (mois)

• Adriamycine 1-32 7.1
• GEMOX 18-24 10-11
• Sorafenib lt5 10.7
• Llovet JM et al, N Engl J Med 2008, Cheng AL et
  al, Lancet Oncol 2009

Le sorafenib est la première molécule à améliorer
la survie globale en première ligne pour les
formes avancées de CHC
9
Effets du Sunitinib dans le CHC
Median OS 8 months
Median OS 9.8 months
Zhu AX et al, J Clin Oncol, 2009
Faivre S et al, Lancet Oncol, 2009
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Effets du Bevacizumab dans le CHC
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BCLC Staging and Treatment Strategy
Llovet JM et al, J Natl Cancer Inst 2008
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SURVEILLANCE DU TRAITEMENT Le maintien dun
index thérapeutique optimal est essentiel pour
les traitements par inhibiteurs de VEGFR

• Gestion des toxicités
• Prévention des résistances
• Evaluation régulière des effets thérapeutiques

13
(No Transcript)
14
Photos C. Robert. Dermatologie IGR Villejuif,
L. Mortier Dermatologie CHU Lille
15
Gestion des doses en fonction des effets
secondaires sous inhibiteurs de VEGFR
Dose recommandée 400 mg x 2/j à distance des
repas
Grade Prise du traitement Modification de dose
Grade 0-2 Inchangée Pas de modification
Grade 3 Interrompue jusquà récupération lt grade 2 1er épisode tentative de ré-introduction à pleine dose (400 mg x 2/j) 2e épisode réduction à demi-dose (400 mg/j)
Importance du maintien dune DOSE-INTENSITE
OPTIMALE
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Une examen attentif de limagerie ( les
techniques fonctionnelles) permet dévaluer les
effets des traitements inhibiteurs de VEGFR
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Une diminution de la densité tumorale est
fréquemment observée dans les CHC avancés traités
par inhibiteurs de VEGFR
Density
Density
Prior to sunitinib
After sunitinib
Decrease in tumor density, n26n () Induction of necrosis, n21n ()
?15 17 (65) 13 (62)
?30 16 (62) 10 (48)
Choi Criteria1
Faivre S, Raymond E, Douillard J, et al. ECCO
Annual Meeting 2007. Abstract 3535 1. Choi H,
Charnsangavej C, Faria SC, et al. J Clin Oncol
20072517531759
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Tumor Blood Perfusion Parameters on CT-Scan
Prior Sunitinib
After Sunitinib
Decrease from baseline () Range Nb
of pts evaluable 4
Blood Flow ? 58.8 (39.3
71.1) Blood Volume ? 68.4
(58.1 74.3)
Faivre et al, ASCO 2007
19
A
Sunitinib in Hepatocellular Carcinoma
C
B
Faivre S et al, J Clin Oncol, 2009
20
La résistance acquise est un évènement possible
sous inhibiteurs de VEGFR
Prior treatment
Necrosis
Resistance
S Faivre, Beaujon Univ Hospital
21
Examen histologique de la tumeur au moment de la
résistance acquise sous inhibiteurs de VEGFR
Courtesy of Profs Paradis and Bedossa
22
La résistance aux inhibiteurs de VEGFR est
associée à des modifications évoquant une
transition épithélio-mésenchymateuse
Carcinoma
sarcoma
AFP
Vimentin
Courtesy of Profs Paradis and Bedossa
23
Les biomarqueurs sanguins peuvent-ils aider à
discriminerles répondeurs des progressifs sous
traitementpar inhibiteurs de VEGFR ?
24
April 2008
Sept 2008
25
Circulating Biomarkers of Sunitinib in Patients
with Unresectable Hepatocellular Carcinoma (HCC)
Analysis of Correlations with Outcome and Tumor
Imaging Parameters
ILCA 2008, Abstract 0045

• SJ Faivre,1 SE DePrimo,2 AL Cheng,3 S Lanzalone,4
  MJ Lechuga,4 C Harmon,2 X Lin,2 E Raymond1

1Beaujon University Hospital, Clichy, France
2Pfizer Global Research and Development, La
Jolla, CA 3Department of Internal Medicine and
Oncology, National Taiwan University Hospital,
Taipei, Taiwan 4Pfizer Italia Srl, Milan, Italy
26
Les facteurs de croissance VEGF et leurs
récepteurs VEGFR
Faivre et al. Nat Rev Drug Disc, 2007
27
Modifications des protéines solubles pendant le
traitement par sunitinib (CHC)
VEGF-C
VEGF-A
1.00
5
4
0.75
Baseline ratio
Baseline ratio
3
0.50
2
0.25
1
0.00
0
C1D1
C2D1
C1D1
C2D1
C1D14
C1D28
C2D28
C1D14
C1D28
C2D28
Significance assessed by Wilcoxon rank-sum test
with two-sided P-value lt0.05 PR partial
response SD stable disease C cycle D day
28
 Patients with more elevated AFP, IL-6, soluble
c-KIT, SDF1, sVEGFR1, and CPCs at any time point
during sunitinib treatment were associated with
higher hazard of immediate progression or
mortality (P lt.05)
Zhu AX et al. J Clin Oncol 2009, 27 3027
29
(No Transcript)
30
Des taux initiaux élevés de VEGF-C sont associés
à une survie globale prolongée
gt Median baseline VEGF-CMedian OS 45 weeks,
N18 Median baseline VEGF-CMedian OS 18.57
weeks, N19
logrank P0.0114 Hazard ratio 2.704 (95 CI
1.255.84)

• TTP et OS médians calculés pour les sous-groupes
  de patients dont le taux de référence de VEGF-C
  est ou gt à la valeur médiane de 822.2 pg/mL

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CONCLUSIONS

• Les inhibiteurs de VEGFR sont les premiers
  traitements médicaux ciblés validés dans les
  formes avancées de CHC
• Leur positionnement est en cours à des stades
  plus précoces (association aux traitements
  loco-régionaux, néoadjuvant avant chirurgie)
• Une gestion appropriée des effets secondaires
  permet de maintenir une exposition optimale au
  traitement médical
• Limagerie apporte des éléments essentiels au
  suivi des effets du traitement
• Les biomarqueurs sanguins devraient permettre une
  meilleure sélection des patients bénéficiant ou
  non des traitements

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Cancérologie Sandrine Faivre, Mohamed Bouattour,
Eric Raymond Chirurgie Jacques Belghiti,
Béatrice Aussilhou, Safi Dokmak, Olivier
Farges Hépatologie Françoise Degos, Violaine
Ozenne, François Durand, Dominique
Valla Radiologie Valérie Vilgrain, Magali Zappa,
Marie-Pierre Vullierme Anatomo-pathologie
Valérie Paradis, Pierrre Bedossa