Genetics and epigenetics of the X chromosome

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Genetics and epigenetics of the X chromosome

• Céline Morey and Philip Avner

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• Cromosoma X

• Cromosoma Y

• Tiene una longitud de 155 Mb
• Contiene 1250 genes conocidos.
• Presenta un mecanismo único de regulación que
  ocurre durante la embriogénesis.

• Tamaño 3 veces menor.
• Menor densidad génica de todos los cromosomas
  humanos.
• Gen determinante de la masculinidad (SRY).

• Presentan homología en 2 pequeñas regiones,
  llamadas regiones pseudo-autosómicas 1 y 2
  (PAR1 y PAR2), localizadas en los extremos.

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(No Transcript)
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• El dimorfismo sexual introduce 2 tipos de
  desequilibrios en las dosis de genes ligados al X

Primero, en machos, el número de copias de genes
ligados al X están reducidos a la mitad en
comparación con los genes autosómicos. Esto es
compensado por una up-regulación de la
transcripción
Segundo, el desequilibrio resultante del
desbalance en el número de cromosomas sexuales
entre machos y hembras. En moscas de las frutas,
el único cromosoma X dobla su actividad
transcripcional, mientras que en nematodos, los
hermafroditas XX, disminuyen los niveles a la
mitad. En mamíferos, uno de los 2 cromosomas X,
determinado al azar, es sileciado durante las
etapas tempranas de la embriogénesis en hembras.
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La selección celular, como en leucodistrofia
adrenal y en Lesch-Nyhan, resulta en proporciones
desiguales de células con uno u otro X
inactivo. Este fénomeno se conoce como sesgo en
la inactivación del X, y se presenta en más del
10 de las mujeres, que muestran una desviación
de la inactivación al azar, llegando hasta un 90
de células que presentan la expresión del mismo
alelo. Puede ocurrir por una inactivación
primaria no-al azar o por una selección
secundaria tardía.
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Consecuencias del mosaiquismo celular

• Las hembras heterocigotas para mutaciones ligadas
  al X generalmente se comportan como PORTADORAS
  ASINTOMÁTICAS.
• Existen 2 tipos de compensación observadas

• La 1ra es la eliminación celular, como se produce
  en el síndrome de Lesch-Nyhan, donde las células
  que expresan el alelo mutado son eliminadas. En
  raros casos, como la Leucodistrofia Adrenal, la
  célula con el alelo mutado presenta una ventaja
  proliferativa.

• La 2da, se trata de la cooperación metabólica. En
  caso de la enfermedad de Fabry, las células
  normales secretan la enzima lisosomal crítica,
  que es captada por las células anormales,
  reduciendola severidad clinica de la mutacion.

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El cromosoma X está enriquecido en genes cuya
mutación conduce a retraso mental y en genes
relacionados con las funciones de reproducción
sexual. Esto condujo a la hipótesis de que, en
los últimos millones de años de la evolución de
los homínidos, las hembras seleccionaban a los
machos más inteligentes para aparearse, lo cual
explicaría el extenso desarrollo del cerebro en
humanos.
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(No Transcript)
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• Si bien las monosomías autosómicas son
  incompatibles con la vida, el estado
  quasi-monosómico del cromosoma X en machos no
  tiene consecuencias fenotípicas.
• Aneuploidías del X, como Turner (mujeres XO) y el
  Síndrome de Klinefelter (hombres XXY), tienen un
  impacto clínico relativamente moderado.
• Esto se debe a la propiedad de conteo que
  involucra el proceso de inactivación del X, que
  previene la inactivación en mujeres XO e inactiva
  el X extra en hombres XXY.
• Los síntomas de Turner, se deben en parte a la
  ausencia de una segunda copia de las regiones PAR.

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Sesgo en la XCI
Estudios de la variación fenotípica en gemelas
monocigotas portadoras de una enfermedad ligada
al X, mostraron que el sesgo primario en la
inactivación del X puede ser el responsable en la
frecuente aparición de la enfermedad en sólo una
de las gemelas La hermana afectada muestra
preferencialmente una inactivación no-al azar del
cromosoma con el alelo salvaje, mientras que la
hermana no afectada presenta una inactivación
predominante del X mutado o al azar. Ha sido
reportado en enfermedades como Sindrome del X
frágil, ceguera a los colores, distrofia muscular
de Duchenne, Sindrome de Hunter, Hemofilia B,
Síndrome de Aicardi y la enfermedad de Fabry.
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En roedores, la 1er oleada de inactivación ocurre
en el estado de 4 a 8 células y sólo afecta el
cromosoma paterno (inactivación impresa) Al
momento de la diferenciación del trofoectodermo
extra-embriónico (TE) y de la masa celular
interna (ICM), el X paterno es reactivado en este
último tejido. Luego se permite que la
inactivación del X ocurra al azar en el epiblasto
del blastocito tardio. El endodermo primitivo
extra-embriónico también se caracteriza por un X
paterno inactivo.
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• OOGENESIS

• ESPERMATOGENESIS

• La espermatogenesis se caracteriza por una
  inactivación específica llamada inactivación
  meiotica de cromosomas sexuales (MSCI), que
  involucra el secuestro de los cromosomas X e Y en
  vesículas sexuales (excepto los PARs) donde ambos
  cromosomas son silenciados.

• Durante la oogenesis, la reactivación del X
  inactivo acompaña a una reprogramación completa
  del genoma

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Un uso actual de la inactivacion del cromosoma X,
consiste en la identificación de los portadores
heterocigotas, lo cual es de gran importancia
para el consejo familiar y el planeamiento del
tratamiento médico. El sesgo en la inactivación
del cromosoma X es un robusto indicador del
estado de portador.
Los ensayos para examinar este sesgo requieren la
presencia de polimorfismos que permitan
distinguir los Xs y determinar cual es el
activo. Como el sesgo no siempre afecta todos los
tejidos por igual, es importante obtener muestras
de diferentes células (leucocitos de sangre
perisférica, mucosa oral, biopsia muscular,
etc.)
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El principal area de investigación terapéutica y
desarrollo se basa en el reemplazo celular, que
consiste en recolectar células de los pacientes y
compensar o reparar los efectos de la mutación ex
vivo. Las células reparadas son
subsecuentemente injertadas en el tejido
afectado, teoricamente sin riesgo de rechazo. La
expresión de sólo 4 factores de transcripción
claves en células somáticas humanas, es
suficiente para obtener iPSC (induced pluripotent
stem cells), que reunen la mayoria de las
características de las ESC (embrionary stem
cells). Esta desdiferenciación, trae asociada una
reprogramación genómica, acompañada por la
ractivación del Xi en iPSC de ratones, pero no
humanos
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Conclusiones

• La comprensión sobre la genética del cromosoma X
  y su inactivación a nivel molecular, encierra uno
  de lo paradigmas mas grandes de la regulación
  epigenética de la expresión génica. Es de esperar
  que dichos conocimientos puedan ser aplicables en
  un futuro a otros sistemas de regulación, como la
  impronta génica y otros eventos de reprogramación
  globales. Todo ello puede llevar al desarrollo de
  nuevas terapias y tratamientos para las miles de
  enfermedades de origen genético.

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Muchas Gracias!!