ANTIBIOTIQUES (pr

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ANTIBIOTIQUES (pré-requis)
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ANTIBIOTIQUES

• I/ Historique - DEFINITIONS CLASSIFICATION
• II/ CATEGORIES CLINIQUES, CLASSES THERAPEUTIQUES
• III/ RESISTANCE BACTERIENNE
• IV/ ETUDES IN VITRO, L'ANTIBIOGRAMME
• V/ Liste des antibiotiques

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ANTIBIOTIQUES

• Objectifs, savoir répondre aux questions
  suivantes
• Quest-ce qu'un antibiotique ?
• Comment classer les antibiotiques ?
• Quelles sont les définitions des termes suivants
  bactériostase, bactéricidie, CMI, CMB ?

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ANTIBIOTIQUES

• En réalité, vous préparer à la prescription
  antibiotique
• Un antibiotique, cest quoi ?
• Comment traiter avant de recevoir lantibiogramme
  ?
• Un antibiogramme, pourquoi ?
• Un antibiogramme, quand ?
• Un antibiogramme, comment ?
• Principaux antibiogrammes ?

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Historique

• 1877 Pasteur et Joubert décrivent le phénomène
  dAntibiose
• 1889 Vuillemin propose le nom dantibiote pour
  tout  principe actif d'un organisme vivant qui
  détruit la vie des autres pour protéger sa
  propre vie 
• 1897 Ernest Duchêne présente sa thèse de
  Médecine sur la  concurrence vitale entre
  pénicillium et les bactéries 
• 1928 Fleming découvre la pénicilline
• 1935 Dogmack fabrique le premier sulfamide
  (prontosil)
• 1938 Utilisation de la pénicilline en clinique
• 1940 Dubos propose le terme dAntibiotique

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Historique

• 1942 Commercialisation de la pénicilline G
• 1943 Apparition de souches de S. aureus
  résistants à la pénicilline G
• 1962 Commercialisation de la méticilline
• 1963 Apparition de souches de S. aureus
  résistants à la méticilline
• 2005 95 des souches de S. aureus sont
  résistantes à la pénicilline et prés de 35 à la
  méticilline

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Avant la découverte de la pénicilline G Après la découverte de la pénicilline G

Dessin de Konk, Le Monde, 20-21 avril 1975 Dessin de Konk, Le Monde, 20-21 avril 1975
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(No Transcript)
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Les antibiotiques

• Actifs sur la paroi bactérienne
• Béta-lactamines (cf chapitre)
• Glycopeptides (teicoplanine, vancomycine)
• Phosphonopeptides (fosfomycine)
• Actifs sur la synthèse protéique
• Macrolides
• Aminosides
• Cyclines
• Lincosamides
• Streptogramines, kétolides
• Acide fusidique, rifamycine
• Triméthoprime sulfaméthoxazole
• phénicolés
• Actifs sur la réparation de lADN quinolones
  fluoroquinolones
• Actifs sur la membrane cytoplasmique
  gramicidines polymyxines

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Les Béta-lactamines

• Mode daction liaison aux PLP et altération de
  la paroi, bactéricides
• Représentants
• Pénicilline G et V
• Pénicilline A (contre les streptococaceae)
• Pénicilline M (contre le Staphylocoque)
• Carboxypénicilline (ticarcilline)
• Uréïdopénicilline (pipéracilline)
• Céphalosporines (première à troisième génération
  et à large spectre)
• Céphamycines
• Carbapénème (imipénème)
• Monobactames

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Les Béta-lactamines

• Modes de résistance bactérienne
• Mutation des PLP (Staphylocoque)
• Production de béta-lactamases
• pénicillinases à bas ou haut niveau
  (staphylocoque, entérobactéries, pseudomonas)
• céphalosporinases à bas ou haut niveau
  (entérobactéries, pseudomonas)
• Imperméabilités (mutations de porines) ou efflux
  (pseudomonas)

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Lantibiothérapie

• Uniquement si infection bactérienne
• Infection sévère mettant en jeu le pronostic
  vital
• Parentéral, dose de charge éventuelle
• Bi-thérapie (synergie bactéricide) avec le plus
  souvent une béta-lactamine et un aminoside
• Infection non sévère traitement raisonné adapté
  à lépidémiologie

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Lantibiothérapie

• Pas de monothérapie avec aminosides, rifampicine,
  fosfomycine, acide fusidique (risque de mutation)
• Respecter les contre-indications (macrolides
  utilisables pendant la grossesse et en cas
  dallergie aux béta-lactamines)

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Notion de CMI

• La CMI (concentration minimale inhibitrice) est
  un paramètre facile à estimer qui caractérise un
  couple antibiotique / bactérie.
• Elle est différente pour chaque souche et pour
  chaque antibiotique.

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(No Transcript)
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(No Transcript)
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Traiter avant de recevoir lantibiogramme

• Traitement probabiliste selon les guides et
  protocoles dantibiothérapie
• Signes cliniques
• Epidémiologie de linfection
• Epidémiologie des résistances
• Adaptation à lécologie locale

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Traiter avant de recevoir lantibiogramme

• Signes cliniques et biologiques poser le
  diagnostic dinfection et évaluer le besoin dun
  traitement antibiotique
• Epidémiologie
• Pari sur le germe E. coli dans 80 des cas
• Pari sur le profil de résistance sensible à
  lamoxicilline dans 70 des cas

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Traiter avant de recevoir lantibiogramme
Spectre clinique des antibiotiques (SCA)
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Traiter avant de recevoir lantibiogramme
21
Traiter avant de recevoir lantibiogramme
Spectre clinique dactivité dun antibiotique
1/ Espèce habituellement SENSIBLE Les souches S
sont celles pour lesquelles la probabilité de
succès thérapeutique est acceptable. On doit
s'attendre à un effet thérapeutique dans le cas
d'un traitement à dose habituelle par voie
génèrale.2/ Espèce habituellement RESISTANT
Les souches R sont celles pour lesquelles il
existe une forte probabilité d'échec
thérapeutique. On ne peut s'attendre à un effet
thérapeutique quel que soit le traitement.3/
Espèce modérement sensible ou INTERMEDIAIRE Les
souches I sont celles pour lesquelles le succès
thérapeutique est imprévisible. Elles forment un
ensemble hétérogène pour lequel la seule valeur
de la CMI n'est pas prédictive.
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Traiter avant de recevoir lantibiogramme
Notion de concentration (diamètre) critique
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Traiter avant de recevoir lantibiogramme
Voici un exemple de SCA érythromycine,
antibiotique de la famille des macrolides
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Un Antibiogramme, pourquoi ?

• Chaque genre bactérien présente un profil de
  résistance naturel et acquis aux antibiotique
  (ex cas clinique)
• Ce profil possible est connu et permet détablir
  un traitement empirique pour chaque situation
  clinique

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(No Transcript)
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Un Antibiogramme, pourquoi ?

• Après 48h de traitement antibiotique, le
  traitement est ré-évalué en fonction de
  lévolution du patient et de la sensibilité du
  germe au traitement entrepris
• En cas de sensibilité, le traitement est
  poursuivi, en cas de résistance (ou de mauvaise
  évolution clinique), le traitement antibiotique
  est adapté, c-à-d modifié.

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Un Antibiogramme, pourquoi ?

• But essentiel aide directe au traitement
• Mais aussi
• Aide indirecte à la prise en charge thérapeutique
  (ex comparer les isolats de SCN dans des
  hémocultures grâce à leur antibiogramme)
• Surveillance épidémiologique (ex enquête dune
  épidémie dinfections nosocomiales grâce aux
  profils antibiogramme ou surveillance de
  lémergence des S. aureus résistants aux
  glycopeptides))
• Complément à lidentification bactérienne (ex un
  Proteus présente une résistance naturelle à la
  tétracycline et à la colistine)

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Un Antibiogramme quand ?

• La réalisation de lantibiogramme est laissée à
  linitiative du biologiste (JO du
  12/08/97)
• Nécessaire pour tous les germes susceptibles
  dengendrer un processus infectieux sils sont
  isolés en nombre significatif (variable selon le
  site et le terrain du patient)

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Un Antibiogramme quand ?

• Sauf cas particuliers, on ne réalisera pas
  dantibiogramme en cas disolement de germes
  commensaux ou en cas de germes pathogènes si le
  taux en UFC/ml est inférieur au seuil de
  significativité
• On fera un antibiogramme systématiquement dans
  tous les autres cas

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Quand sattendre à recevoir un Antibiogramme ?

• Isolement à partir dun site stérile dune seule
  espèce bactérienne en quantité significative
• Isolement à partir dun site stérile ou non dune
  espèce pathogène reconnue
• Contexte épidémiologique (recherche de BMR)

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Quand sattendre à recevoir un Antibiogramme ?

• Prélèvements soumis à une analyse quantitative et
  seuil de significativité
• ECBU 10000 leucocytes/ml, 100000 germes/ml
• ECBC classe 3 à 5, 10 millions de germes/ml
• LBA aspiration bronchique 10000 germes/ml
• Cathéters 1000 germes/ml

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Quand ne pas sattendre à un Antibiogramme ?

• En cas disolement dun germe appartenant à la
  flore normale (cf rappel)
• En cas disolement dun germe en faible quantité
  (inférieure au seuil de significativité en cas de
  numération)
• En cas de prélèvements répétés pour un même
  épisode infectieux

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Quand ne pas sattendre à un Antibiogramme ?

• Flores normales pouvant contaminer les
  prélèvements ou les cultures
• Peau ( jonctions muco-cutanées)
• bacilles gram positifs (corynébactéries,
  propionibacterium, bacillus)
• cocci gram positifs (staphylocoques à coagulase
  négatives)
• Bouche
• Cocci gram positifs streptocoques
• Bacilles gram positifs et bram négatifs
  anaérobies stricts

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Quand ne pas sattendre à un Antibiogramme ?

• Flores normales pouvant contaminer les
  prélèvements ou les cultures
• Tractus respiratoire haut
• H. influenzae
• S. pneumoniae
• M. catarrhalis
• Corynébactéries

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Quand ne pas sattendre à un Antibiogramme ?
36
Quand ne pas sattendre à un Antibiogramme ?
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Antibiogrammes comment ?

• Détermination de la CMI
• méthode en dilution
• E-Tests
• Classification S/I/R
• méthode par dilution
• méthode par diffusion
• Autres méthodes (CMB)

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Détermination de la CMI

• CMI concentration minimale inhibitrice
• Correspond à la plus faible concentration en
  antibiotique qui inhibe la croissance visible du
  germe en 24h
• Explore uniquement leffet bactériostatique

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Détermination de la CMI

• Méthode de dilution

La CMI se définit comme la plus faible
concentration d'antibiotique (mg/l) pour laquelle
il n'y a pas de croissance visible de la souche
bactérienne étudiée, les conditions de culture
étant standardisées. Dans cet exemple, la CMI de
l'antibiotique est de 2 mg/l
40
Détermination de la CMI

• Méthode E-Test

Méthode simple utilisant une bandelette avec un
gradient d'antibiotique pré-formé. Permet alors
la détermination rapide de la CMI d'un
antibiotique.
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Antibiogrammes comment ?

• Méthode par diffusion Antibiogramme standard

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Antibiogrammes comment ?
43
Antibiogrammes comment ?
44
Méthode par diffusion Antibiogramme standard

• Principe

45
Méthode par diffusion Antibiogramme standard

• Principe

46
Méthode par diffusion Antibiogramme standard

• Principe

47
Méthode par diffusion Antibiogramme standard

• Principe

48
Méthode par diffusion Antibiogramme standard

• Principe

49
Méthode par diffusion Antibiogramme standard

• Principe

50
Méthode par diffusion Antibiogramme standard

• Principe

51
Méthode par diffusion Antibiogramme standard

• Principe

52
Méthode par diffusion Antibiogramme standard

• Principe

53
Méthode par diffusion Antibiogramme standard

• Principe

54
Méthode par diffusion Antibiogramme standard

• Principe

55
Méthode par diffusion Antibiogramme standard

• Principe

56
Méthode par diffusion Antibiogramme standard

• Principe

57
Méthode par diffusion Antibiogramme standard

• Principe

d
D
58
Méthode par diffusion Antibiogramme standard

• Principe

d
D
Diamètre mesuré gt D ? S
Diamètre mesuré lt d ? R
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Méthode par diffusion Antibiogramme standard

• Principe

R
diamètre mesuré lt d
60
Méthode par diffusion Antibiogramme standard

• Principales causes derreur
• Milieu composition, épaisseur
• Disques mauvaise application, périmés
• Incubation atmosphère, T
• Lecture prématurée, erreur
• INOCULUM

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Méthode par diffusion Antibiogramme standard

• Principales causes derreur
• Milieu composition, épaisseur
• Disques mauvaise application, périmés
• Incubation atmosphère, T
• Lecture prématurée, erreur
• INOCULUM

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Antibiogrammes comment ?

• Méthode par diffusion Antibiogramme standard

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(No Transcript)
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Méthode par dilution(en deux concentrations
critiques)

• Galerie API ATB
• Principe mesure physique ou visuelle de la
  turbidité (croissance bactérienne) dans des puits
  de gélose de concentration en antibiotique
  déterminée (cupule 1 concentration critique
  inférieure cupule 2 concentration critique
  supérieure)
• Classement en S, I, R
• Nécessité dutilisation dun inoculum standardisé

65
Méthode par dilution(en deux concentrations
critiques)
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Autres méthodes

• Recherche de béta-lactamases (Nitrocéfine)
• Recherche de la PLP2a (Mastalex MRSA)
• Pouvoir bactéricide du sérum
• Associations dantibiotiques

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Autres méthodes(pouvoir bactéricide du sérum)

• PBS
• Principe estimer in vitro lefficacité de
  lantibiothérapie dans le sérum du patient
• Organisation culture du germe à tester en
  présence de dilutions de sérum, numération des
  colonies (bactéricidie si moins de 0.01 de
  survivants par rapport au témoin sans sérum)
• Indication rare, technique remplacée
  aujourdhui par le dosage pharmacologique de
  lantibiotique dans le sang (rapporté à la CMI du
  germe)

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Autres méthodes(associations dantibiotiques)

• Principe estimer in vitro lefficacité de
  lassociation dantibiotiques contre le germe à
  tester
• Organisation culture du germe à tester en
  présence de dilutions dantibiotiques, numération
  des colonies (bactéricidie si moins de 0.01 de
  survivants par rapport au témoin sans
  antibiotiques, lassociation peut être
  synergique, indifférente, antagoniste)
• Indication infection grave nécessitant un
  traitement au long cours par associations
  (ostéïte, endocardite)

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Contrôles de qualité

• Permettent dassurer la reproductibilité et
  lexactitude des analyses
• Rendus obligatoires par le GBEA
• Basés sur la réalisation de témoins négatifs et
  positifs à partir de souches de référence
• Calendriers recommandés (exemple pour
  lantibiogramme CQ mensuel)

70
Principaux antibiogrammes

• Entérobactéries
• E. coli
• Autres
• S. aureus
• S. pneumoniae

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Principaux antibiogrammes
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S. aureus

• Oxacillino-sensible 60
• Oxacillino-résistant 40
• Résistant à toutes les béta-lactamines !
• Souvent résistances associées (quinolones)
• Germe dit multi-résistant isolement septique.

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S. pneumoniae

• Sensibilité normale à la pénicilline G
• Sensibilité diminuée à la pénicilline G
• Fréquence en augmentation
• Nécessité daugmenter la posologie
• Inhibiteur de béta-lactamase inefficace
• Dépistage in vitro par loxacilline
• Nécessité de mesurer les cmi des béta-lactamines
  (amoxicilline, céfotaxime)

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Lexique

• Antibiotique
• Antibiogramme
• Bactériostase
• Bactériocidie
• CMI
• CMB
• Résistance naturelle résistance acquise

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Définitions

• Antibiotique Tout composé chimique, élaboré par
  un organisme vivant ou produit par synthèse, à
  coefficient chimiothérapeutique élevé dont
  l'activité thérapeutique se manisfeste à très
  faible dose d'une manière spécifique, par
  l'inhibition de certains processus vitaux, à
  l'égard des virus, des microorganismes ou même de
  certaines êtres pluricellulaires (Définition de
  Turpin et Velu, 1957). Ab substance chimique
  dont l action s exerce sur le métabolisme
  d une bactérie

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Définitions

• Antibiogramme L'antibiogramme, terme contracté
  par analogie avec l'hémogramme est la
  détermination de la sensibilité d'une bactérie
  aux antibiotiques. Il permet de catégoriser une
  souche pathogène en catégories cliniques telle
  "sensible", et non en classes thérapeutiques
  comme "modérément sensible". Cet examen quotidien
  de laboratoire, en particulier hospitalier n'est
  pas toujours nécessaire.

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Définitions

• Bactériostase ralentissement de la croissance
  d une population bactérienne.
• Bactéricidie correspond à la mort d une culture
  bactérienne sous l action d un antibiotique.

78
Définitions

• CMB concentration minimale bactéricide,
  correspond à la plus faible concentration
  d antibiotique datteindre un taux de survie
  égal à 0,01 soit 1 survivant pour 10000
  bactéries ensemencées.
• CMI concentration minimale inhibitrice,
  correspond à la plus faible concentration
  d antibiotique ne permettant pas de croissance
  visible d une culture bactérienne.

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Définitions

• Résistance naturelle phénotype de résistance aux
  antibiotiques retrouvé de façon constante pour
  l ensemble de l espèce bactérienne considérée
• Résistance acquise phénotype de résistance aux
  antibiotiques retrouvé pour certaines souches de
  l espèce bactérienne considérée après
  transmission des caractères de résistance

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(No Transcript)