Assunzione degli alimenti

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Assunzione degli alimenti Controllo neuroendocrino
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Controllo nervoso della fame
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Fattori che regolano lassunzione di cibo
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Ipotesi del controllo dellassunzione di alimento
1-Assunzione di cibo, 2-stimolazione LPL,
3-inibizione HSL, 4-ipertrofia adipociti,
5-iperplasia adipociti, 6-produzione leptina,
7-stimolazione GPL1, 8-inibizione NPY,
9-riduzione assunzione di cibo
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La Leptina è un ormone proteico che regola il
peso corporeo, il metabolismo e le funzioni
riproduttive. Essa è codificata dal gene
dellobesità (ob) La leptina è espressa
prevalentemente dagli adipociti. Piccole quantità
vengono prodotte nello stomaco e nella placenta.
I recettori specifici per la leptina sono
particolarmente espressi nellipotalamo, nei
linfociti T e nelle cellule endoteliali
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La leptina arriva nel Sistema Nervoso Centrale
(SNC) attraverso la barriera ematoencefalica
mediante un meccanismo di trasporto mediato da
specifici recettori. Questo segnale di
natura ormonale ha lo scopo di informare il SNC
sullo stato di riserve energetiche
dellindividuo. Agisce regolando lapporto
alimentare attraverso linibizione della sintesi
e del rilascio del neuropeptide Y (NPY), sostanza
stimolante lappetito.
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Nel soggetto obeso sono stati riscontrati
quantitativi molto elevati di leptina circolante,
ben più alti di quelli osservati nellindividuo
normopeso Tale quantitativo è risultato inoltre
strettamente correlato con il BMI e la quantità
di massa grassa Tale condizione porta a
supporre che nelluomo lobesità sia legata ad
unazione di resistenza allazione della leptina
a livello dei suoi centri ipotalamici piuttosto
che a un suo deficit secretorio.
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Effetti fisiologici della leptina Assunzione di
cibo, peso corporeo, consumo energetico È stata
dimostrata una correlazione positiva tra le
concentrazioni di leptina serica e la percentuale
di grasso corporeo. Inoltre, alte
concentrazioni di ob mRNA sono state trovate nei
soggetti obesi. Sembra che gli adipociti
aumentino di volume per un maggiore accumulo di
trigliceridi e producano una maggiore quantità di
leptina. In sostanza, la leptina rappresenta un
indice dello stato di nutrizione
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Liniezione quotidiana di leptina ricombinante
nel ob/ob mice (i.e. mutanti incapaci di
sintetizzarla) ha portato ad una drammatica
riduzione dellassunzione di cibo ed ad una
perdita di peso del 50 in un mese
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• La perdita di peso è il risultato di almeno due
  effetti fondamentali
• Meno fame e consumo di cibo per linibizione
  della sintesi di neuropeptide Y
• Aumento del consumo di energia, misurato come
  aumento del consumo di ossigeno, della
  temperatura e diminuzione della massa grassa

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MODELLI ANIMALI TOPO ob/ob
Genotipo mutazione nel gene della
leptina Fenotipo Assenza di leptina
circolante Obesità Iperfagia Infertili
tà La somministrazione di leptina corregge
eccesso di peso, iperfagia e infertilità Topo
ob/ob mouse x topo NPY ko fenotipo intermedio
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MODELLI ANIMALI TOPO db/db e RATTO Zucker
Genotipo recettore per la leptina non
funzionante Fenotipo Obesità Diabete
Iperfagia Infertilità La somministrazione di
leptina NON corregge eccesso di peso, iperfagia e
infertilità

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Leptina e neuropeptide Y (NPY) azioni sul
bilancio energetico
Risposta al calo ponderale
ipotalamo
NPY
metabolismo
Leptina
Appetito
(bilancio energetico negativo)
Massa adiposa sopra il set point
Riduzione della massa adiposa
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POMCpro-opiomelanocortin CARTcocaine and
amphetamine-related transcript NPY neuropeptide
Y AGRPagouti gene-related peptide
Nucleo arcuato
POMC\CART
NPY\AGRP
Tessuto adiposo
Nervo vago
Stomaco
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• La leptina si accoppia con lisoforma completa
  del suo recettore, quella OB-Rb.
• Nel nucleo arcuato dellipotalamo si trovano due
  popolazioni di neuroni che rispondono alla
  leptina.
• La prima popolazione di neuroni è quella che
  produce il neuropeptide Y (NPY) e stimola la
  produzione di oressine, potenti promotori
  dellappetito.
• La seconda popolazione di neuroni è quella che
  produce la pro-opiomelanocortina (POMC) e il CART
  (cocaine-amphetamine regulated transcript, ossia,
  trascritto regolato dalla cocaina e
  dallanfetamina) e diminuisce lattività dei
  neuroni produttori di sostanze oressigene.
• La leptina diminuisce lattività della prima
  popolazione di neuroni e, quindi, inibisce le
  connessioni di questi con i neuroni che producono
  sostanze oressigene.
• La seconda popolazione di neuroni, invece, è
  stimolata dalla leptina e, quindi, è in grado di
  generare uninibizione più forte sui neuroni che
  producono le sostanze oressigene. Così, tramite
  questa inibizione, lappetito viene diminuito.

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Regolazione ormonale dellassunzione alimentare e
della spesa energetica
-
Leptina
NPY
Riduzione apporto alimentare
Aumento apporto alimentare
Riduzione dellutilizzo di glucosio
Aumento dellutilizzo di glucosio
Aumento della glicogenosintesi
Aumento della secrezione insulinica
Riduzione della secrezione insulinica
Aumento della spesa energetica
Riduzione della spesa energetica
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Secrezione e sintesi di leptina La quantità di
leptina prodotta dagli adipociti è direttamente
proporzionale al contenuto lipidico delle
cellule. La leptina viene secreta immediatamente
e non conservata nelle cellule Attualmente il
meccanismo di regolazione della produzione di
leptina non è noto, probabilmente dipende da
alcuni ormoni che regolano lespressione del gene
ob, quali glucocorticoidi ed insulina
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• La regolazione dei livelli plasmatici di leptina
  è dovuta alla quantità di adipociti, ma anche a
  diversi fattori endocrini.
• Il principale fra questi è il livello di
  insulina, che, quando basso, diminuisce la
  sintesi di leptina.
• La leptina è più bassa in presenza di basse
  temperature, stimoli adrenergici, ormone della
  crescita (GH) e ormoni tiroidei come la
  triiodotironina.
• Glucocorticoidi, infezioni acute e citochine
  infiammatorie al contrario aumentano la
  secrezione di leptina (anoressia e perdita di
  peso in queste situazione infiammatorie).

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Stato alimentare e regolazione della secrezione
Il tessuto adiposo è il principale produttore
della leptina e, quindi, laumento della massa
grassa risulta nellaumento della produzione di
leptina, comunicando al cervello che i depositi
di grasso sono sufficienti. La leptina ha,
quindi, unazione anoressica perché inibisce la
crescita del tessuto adiposo tramite la
diminuzione dellappetito e della lipogenesi e
laumento della spesa energetica e della
lipolisi. Questo meccanismo di retroazione
negativa garantisce il controllo sulla crescita
della massa magra. La mancanza o resistenza alla
leptina può causare un tipo di obesità.
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Effetti sull'angiogenesi
La leptina promuove la crescita di nuovi vasi
sanguigni, tramite l'aumento del tasso di mitosi
dell'endotelio vascolare. Il processo di
promozione dell'angiogenesi da parte della
leptina non è ancora totalmente conosciuto. Certi
studi, comunque, dimostrano un ruolo importante
della leptina nella rimodellazione della matrice
extracellulare tramite la regolazione delle
metalloproteinasi. Altri studi ancora, hanno
dimostrato che grazie alla promozione
dell'angiogenesi, la leptina favorisce la
cicatrizzazione dei tessuti
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Effetti sul sistema endocrino
Modifica l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene quando
i livelli di leptina sono bassi o quando vi è
resistenza alla leptina, la secrezione di
glucocorticoidi è più alta. La somministrazione
di leptina, invece, riduce la secrezione di
glucocorticoidi. Sull'asse ipotalamo-ipofisi-tiro
ide diminuisce l'efficienza del meccanismo di
retroazione realizzato dalla triiodotironina e
dalla tiroxina sulla loro stessa produzione. La
riduzione della secrezione dell'ormone della
crescita (GH) nei roditori che hanno una
deficienza di leptina dimostra che essa è capace
di regolare anche la secrezione del GH.
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Effetti sul sistema immunitario
È stato da poco dimostrato che la leptina ha un
ruolo importante sul sistema immunitario e
sullattività dei linfociti T. Essendo la
leptina una citochina, lomeostasi timica e la
secrezione di agenti infiammatori acuti come
linterleuchina-1 e il fattore di necrosi
tumorale possono essere accelerati dalla leptina.
Ha quindi unazione simile ad altre citochine
infiammatorie, promuovendo la maturazione e
differenziazione dei linfociti T helper
1. Queste attività immunitarie della leptina
possono spiegare il paragone esistente fra lo
stato nutrizionale (e quindi la produzione di
leptina da parte degli adipociti) e lo stato
immunitario. Suggeriscono anche un ruolo della
leptina nelle malattie autoimmunitarie, come il
diabete mellito di tipo 1, la sclerosi multipla e
lencefalomielite, come dimostrato da ricercatori
italiani.
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Effetti nel tessuto adiposo
La secrezione di leptina può essere regolata
dallo stato alimentare, un fenomeno importante
per la regolazione dell'appetito. Quando
l'organismo si trova in un stato di digiuno lo
sfruttamento di lipidi come risorsa di energia è
più alto, una risposta fisiologica generata dalla
riduzione dei livelli di insulina plasmatica e
dalla secrezione di glucagone ed epinefrina.
Questi ormoni aumentano anche il tasso di
gluconeogenesi e glicogenolisi per normalizzare i
livelli di glucosio sanguigno. Tutti questi
fenomeni che caratterizzano lo stato di digiuno
contribuiscono alla diminuzione della secrezione
di leptina e, così, si aumenta il senso della
fame. Problemi della sintesi e secrezione di
leptina causano un mancato controllo
dellappetito e possono indurre allobesità, dato
che lindividuo agisce come se lorganismo fosse
in uno stato permanente di digiuno.
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Effetti sulla riproduzione
Nei ratti, studi hanno dimostrato che la leptina
è fondamentale per la maturità dellasse
ipotalamo-ipofisario riguardante la maturazione
riproduttiva. Appena raggiunta letà
riproduttiva si verificano dei picchi di
secrezione di ormoni gonadotropici, come il FSH,
nei ratti normali. I ratti ob/ob (denominati
geneticamente obesi), non presentano questi
picchi di secrezione. Come risultato, hanno un
apparato genitale atrofizzato. Anche negli umani
si verificano ritardi dello sviluppo riproduttivo
in assenza di leptina, nel quadro di ipogonadismo
ipotalamico. Per il mantenimento del ciclo
mestruale, è necessaria una quantità minima di
tessuto adiposo capace di produrre un livello
adeguato di leptina. Questa necessità spiega
lamenorrea verificata nelle donne che soffrono
di anoressia nervosa.
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Appetite/Feeding Metabolism
LH/FSH Reproduction?
Metabolic Signal
Exercise
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Gli effetti della leptina sono legati ad
esercizio fisico ed attività riproduttiva
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Role of leptin in fertility
Inadequate nutrition
Adequate nutrition
ob/ob mouse
Exogenous leptin replacement
Adequate adiposity
Inadequate adiposity
Obesity
High leptin levels
Leptin absent
Low leptin levels
Male
Female
FSH
LH
Testicular and seminal vesicle weights Sperm count
Ovarian and uterine weight
REPRODUCTIVE INADEQUACY
STERILITY
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Decrease in Age of Menarche over Time
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Age at Menarche (Years)
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Finland
14
Sweden
Norway
13
USA
1950
1930
1910
1890
1870
1850
Date of Menarche
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Un aumento fisiologico di leptina è responsabile
dellinizio della pubertà?
Leptin
Puberty Onset
Age
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IPOTESI DELLA MASSA ADIPOSA CRITICA
PESO CORPOREO MASSA GRASSA
LEPTINA
FUNZIONE RIPRODUTTIVA
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La leptina è in grado di regolare linizio della
pubertà?
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Effect of Leptin on Food Intake Over Time
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Lalimentazione influisce sugli effetti della
leptina nel determinare linsorgenza della
pubertà?
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Effects of Leptin on Vaginal Opening and Estrus
in Severely Food-Restricted Rats
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Conclusione
La leptina ha un effetto permissivo sullinizio
della pubertà La presenza della leptina è
necessaria ma non sufficiente ad indurre la
maturazione sessuale
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osservazioni
Un effetto simile è stato dimostrato per la
melatonina
Melatonina effetti (uomo)
Ciclo sessuale
Ovulazione
47
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osservazioni
Anche la prolattina ha mostrato effetti
sullattività riproduttiva
Lattogenesi Galattopoiesi mRNA per caseina e
lattoalbumina Enzimi per sintesi
lattosio Inibisce sintesi gonadotropine No
ovulazione - Amenorrea No spermatogenesi Soppressi
one libido Effetti psichici comportamentali Stimol
a lovulazione (ratto)
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PUBERTA
- momento fisiologico in cui gli organi sessuali
maturano e iniziano a produrre ormoni sessuali,
principalmente
testosterone
estrogeni e progesterone
- momento in cui un animale acquisisce la
capacità di riprodursi
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Fattori che determinano letà della pubertà
Fattori interni Specie

Razza Fattori esterni
Alimentazione (peso) Stagione
Gruppo
Presenza del maschio
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Specie
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Razza
53
Alimentazione nel bovino (70 del peso adulto)
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Stagione
Nascita
Accoppiamento
Nascita
55
N soggetti gruppo
6,5 mesi
7,5 mesi
Presenza del verro
4,5 mesi
5,5 mesi
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(No Transcript)
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GRELINA

• I Growth-hormone secretagogues(GHSs) sono
  piccole molecole sintetiche di natura proteica
  e non, in grado di stimolare il rilascio del GH
  mediante il legame con uno specifico recettore
  appartenete alla famiglia dei G-protein-coupled
  receptor, il GHS-R
• Recentemente, un nuovo ligando endogeno del GHS-R
  è stato isolato e caratterizzato dallo stomaco
  dei Mammiferi. A tale ligando è stato dato il
  nome ghrelin, da ghre, radice
  proto-indo-europea della parola growth e
  relin, poiché mostra attività rilasciante il GH

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Struttura e sintesi

• È un piccolo peptide di sintesi di 28 amminoacidi
  caratterizzato da una modificazione acilica al
  terzo residuo di serina (Ser3) della catena
  N-terminale.
• È codificata in un prepro-ormone
  (prepro-ghrelin)
• regione segnale
• regione matura
• regione C-terminale

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• Forma acilica
• modificazione da acido n-octanoico o da acido
  decanoico
• Forma non acilica
• (80-90) non ha effetti sullasse endocrino e
  sullomeostasi energetica in quanto non si lega
  al GHS-R

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STOMACO principale sito di produzione della
grelina

• Altri organi nucleo arcuato dellipotalamo,
  ghiandola pituitaria ed in diversi tessuti
  periferici, quali il rene, la placenta, il
  pancreas ed il surrene

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Biosintesi e secrezione

• durante il digiuno --nella fase post-prandiale
• Attraverso il circolo sistemico, veicola al SNC
  segnali di fame fungendo da potente stimolatore
  dellappetito
• glucosio --grelina

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Effetti biologici
Stimola il rilascio di GH ipofisario mediante il
legame con il GHS-R, localizzato nellipofisi e
nellipotalamo

• Regola lassunzione di cibo, il
• metabolismo energetico ed il peso corporeo

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• Altri effetti
• rilascio PRL e ACTH
• Inibizione della secrezione di gonadotropine
• Secrezione acida e motilità gastrointestinale
• Funzioni pancreatiche endocrine ed esocrine

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PHYSIOLOGICAL SIGNALS INVOLVED IN THE REGULATION
OF ENERGY BALANCE