HORMONLARIN ETKI MEKANIZMALARI

1
HORMONLARIN ETKI MEKANIZMALARI

• Prof. Dr. Güldal KIRKALI
• Dokuz Eylül Üniversitesi Tip Fakültesi Biyokimya
  Anabilim Dali
• Dönem I 11. Modül ( 15 Nisan 2004)

2
AMAÇ

• Çesitli hormonlarin etki mekanizmalarinin
  ögrenilmesi
• ve bu mekanizmalarin birbirleriyle
  karsilastirilarak irdelenmesi

G.Kirkali,2004
3
HEDEFLER

• Hücreler arasi sinyal sistemler
• Sinyal moleküller ve reseptörler
• Protein, peptid hormonlar, büyüme faktörleri,
  nörotransmitterlerin etki mekanizmalari
• Tiroid ve steroid hormonlarin etki mekanizmalari

G.Kirkali,2004
4
Hücreler Arasi Haberlesme

• 1-Direkt hücre-hücre baglantisi ile (Adhezyon
  molekülleri, GF-R)
• 2-Salgilanan moleküller araciligi ile
• Endokrin (hormonlar)
• Parakrin (GF ve sitokinler)
• Otokrin (GF ve sitokinler)
  G.Kirkali,2004

5
Hücrelerin Yanit Verdigi Bazi Sinyaller

• Antijenler
• Hücre yüzeyi glikoproteinler /oligosakk.
• Gelisim sinyalleri
• Ekstrasellüler matriks bilesenleri
• Büyüme faktörleri
• Hormonlar
• Isik
• Nörotransmitterler
• Koku ve tat G.Kirkali,2004

6
Sinyal Iletiminin Moleküler Mekanizmalari

• Spesifiklik (Özgüllük)
• Amplifikasyon (Çogalma)
• Desensitizasyon (Duyarliligin yitimi)
• Integrasyon (Birlestirme)

G.Kirkali,2004
7
G.Kirkali,2004
8
G.Kirkali,2004
9
G.Kirkali,2004
10
G.Kirkali,2004
11
SINYAL MEKANIZMALARI

• Iyon kapili kanallar
• (örn.asetilkolin resep.)
• 2. Reseptör enzimler (örn.insülin resep.)
• 3. ?-adrenerjik resep.(serpentin resep.)
• GTP-baglayici prot.(örn.epinefrin)
• 4. Steroid reseptörler (örn. steroid ve tiroid
  hormonlar)

G.Kirkali,2004
12
G.Kirkali,2004
13
1. Transmitter baglanir 2. Reseptör kanali
açilir 3. Iyon kanaldan geçer Etkileri ani ve
kisa sürelidir (ms) Reseptör ve efektör ayni
molekül Ör nAsetilkolin reseptörü
G.Kirkali,2004
14
Asetilkolin Reseptörünün Evreleri
G.Kirkali,2004
15
Sinir iletiminde voltaj kapili ve ligand kapili
iyon kanallarinin rolleri
G.Kirkali,2004
16
RESEPTÖR ENZIMLER 1. Örnek Insülin Reseptörü
G.Kirkali,2004
17
Insülin ile gen ekspresyonunun düzenlenmesi
G.Kirkali,2004
18
Insülin ile glikojen sentaz aktivasyonu
19
RESEPTÖR ENZIMLER
G.Kirkali,2004
20
RESEPTÖR ENZIMLER 2. Örnek Guanilil
siklaz
G.Kirkali,2004
21
Epinefrin Sinyal Iletimi ?-adrenerjik yol
G.Kirkali,2004
22
Adenilil siklaz
Integral protein
G.Kirkali,2004
23
Gs proteininin kendini inaktive etmesi Intrinsik
GTP az
G.Kirkali,2004
24
G.Kirkali,2004
25
G Protein Tipleri
Gs----?----- Adenil siklaz akt., Ca kanal
akt. Gi---- ?----- Adenil siklaz inh. Gi----
??---- K kanal akt. Go--- ??---- K kanal akt., Ca
kanal inakt., PLC- ? akt. Gt----?---- cGMP
fosfodiesteraz akt,(fotoresep) Gq--- ?---- PLC-?
akt. G.Kirkali,2004
26
cAMP-Bagimli Protein Kinaz (PKA) Aktivasyonu
G.Kirkali,2004
27

• PKAnin katalitik subuniti nukleus
  membranindan geçer.

CRE baglayici protein (CREB)
CRE cAMP yanit elementi (proliferasyon/ Diferansi
asyon genlerinin Kontrolü)
G.Kirkali,2004
28
Epinefrin kaskadi
G.Kirkali,2004
29
cAMP Yikiliminin Inhibisyonu
G.Kirkali,2004
30
Ikincil Haberci Olarak cAMP Kullanan Bazi
Sinyaller

• Kortikotropin (ACTH)
• Kortikotropin salgilatici hormon (CRH)
• Dopamin
• Epinefrin (?-adrenerjik)
• Folikül stimulan hormon (FSH)
• Glukagon
• Luteinizan hormon (LH)
• Paratiroid hormon (PTH)
• Tiroid stimulan hormon (TSH)

G.Kirkali,2004
31
Uzun süre ligand ile etkilesime giren reseptör
desensitize olur

• G-protein eslesmis reseptörlerin desensitizasyonu
  reseptör fosforilasyonuna baglidir.
• Reseptör degisime ugrayarak inaktive olabilir
  (inaktivasyon)
• Hücre içi veziküllerde korunabilir (korunum)
• Hücre içine invaze olarak lizozomlarda degrade
  edilebilir (down-regülasyon)
• G.Kirkali,2004

32

• Her üç olasilikta da desensitizasyon, PKA,
• PKC veya G-proteine bagli reseptör kinazlar
• (GRKs) ile fosforilasyonuna baglidir.
• Fosforile olan reseptöre ARRESTIN proteini
• baglanir.
• -Reseptörün G protein ile etkilesimini
  engeller
• -Reseptör ve klatrin kapli kuyular
  arasinda adaptör protein rolü oynar.

G.Kirkali,2004
33
GRKs aktive reseptörü çesitli bölgelerden
fosforile eder
P
P
P
ADP
ATP
GRK
Desensitize reseptör
P
P
P
ARRESTIN
G.Kirkali,2004
34
?-Adrenerjik Reseptör Desensiti- zasyonu
Sürekli epinefrin varliginda
Desensitizasyon
G.Kirkali,2004
35
Ikincil Haberci
G.Kirkali,2004
36
Ikinci sinif serpentin resep.
Hormon-Aktive Fosfolipaz C ve IP3
G.Kirkali,2004
37
Ikincil Haberci Olarak Fosfolipaz C ve IP3
Kullanan Bazi Sinyaller

• Vazopresin
• Serotonin
• Oksitosin
• Anjiotensin II
• Gonadotropin salgilatici hormon (GRH)
• ?1 adrenerjik agonistler
• Glutamat
• Asetilkolin (muskarinik M1)
• Gastrin salgilatici peptid

Forbol esterleri
G.Kirkali,2004
38
Kalsiyum Sinyal Iletiminde Ikincil Haberci

• Nöronlarda ve endotel hücrelerde ekzositoz
• Kas kasilmasi
• Sitoiskelet düzenlenmesi
• Sitozolik Ca2 çok düsük düzeyde tutulur
• ER Mitokondri Plazma mb.

Ca2 pompalari
G.Kirkali,2004
39
KALMODULIN
40
Bazi Proteinler Ca2 ve Kalmodulin ile
düzenlenirler

• Adenilil siklaz (beyin)
• Ca2/kalmodulin bagimli protein kinazlar
• Ca2 bagimli Na kanali
• cAMP fosfodiesteraz
• NADH kinaz
• Plazma membrani Ca2ATP azi
• RNA helikaz
• Nitrik oksit sentaz
• cGMP-kapili Na, Ca2kanallari (rod ve kon hüc)

G.Kirkali,2004
41
LIPOFILIK HORMONLAR

• Steroid hormonlar
• Retinoik asit (Retinoidler)
• Tiroid hormonlar
• D vitamini
• Farkli etki mekanizmasi

G.Kirkali,2004
42
R E S E P T Ö R
S T E R O I D
G.Kirkali,2003
43
STEROID HORMON RESEPTÖRÜ
NH3
G.Kirkali,2004
44

• Steroid hormonlarin reseptörleri Sitoplazmada
  (glukokortikoid reseptörleri) Nukleusta
  (östrojen ve progesteron
  reseptörleri)
• Tiroid hormonlarinin reseptörleri
• Nukleusta

G.Kirkali,2004
45
Hidrofobik Hormonlarin Etki Mekanizmasi
G.Kirkali,2004
46
ÖZET - 1
Ikincil Haberci Hormonlar
cAMP Epinefrin, LH, FSH, TSH Norepinefrin, Glukagon, Kalsitonin,ADH, Parathormon
Tirozin kinaz Insülin, GH, Prolaktin, Oksitosin, eritropoetin, GF
Kalsiyum ve/veya fosfoinozitol Epinefrin, Noepinefrin, anjiotensin II, GRH, TSH
cGMP Atrial natriüretik faktör Nitrik oksit
G.Kirkali,2004
47
ÖZET - 2
Reseptör Yerlesimi Hormon Siniflari Etki Mekaniz.
Hücre yüzey reseptörleri (Hücre mb.) Prot., peptid, katekolamin, eikozanoidler Ikincil haberci olusumu, hücre içi moleküllerin aktivitelerinin degismesi
Intrasellüler reseptörler (Sitoplaz.ve/veya nukleus) Steroid,tiroidhormonlar, retinoidler, D vitamini Sorumlu genlerin transkripsiyonel aktivitelerinde degisiklik
G.Kirkali,2004