Neuroblastoma

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Neuroblastoma

• Universidade Católica de Brasília Internato de
  Pediatria-6ª Série
• Apresentação Stephanie Hajjar
• Coordenação Carmen Livia

www.paulomargotto.com.br Brasília, 19 de abril
de 2016
Stephanie Hajjar
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Introdução

• DEFINIÇÃO Neoplasia advinda das células
  embrionárias pluripotentes precursoras do sistema
  nervoso simpático (células da crista neural) que
  migram pelo neuro eixo (compondo os gânglios
  simpáticos, medula adrenal, entre outras partes).
• Se desenvolve durante o crescimento fetal ou nos
  primeiros anos de vida.
• Cerca de 75 dos casos o tumor ocorre em crianças
  abaixo de 4 anos

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Introdução

• São considerados neoplasias altamente invasivas
  que muitas vezes sofrem metástase antes do
  diagnostico.
• A causa ainda e desconhecida mas já se sabe que
  crianças com histórico familiar positivo
  apresentam maior chance de manifestar
  neuroblastoma
• APRESENTAÇÃO CLÍNICA muito heterogênea. Tumores
  que podem regredir espontaneamente até tumores de
  caráter agressivo que apresentam metástase.

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Epidemiologia

• Representa de 8 10 dos tumores pediátricos
• Considerado o tumor sólido extracraniano mais
  comum em crianças.
• Idade média que se realiza diagnóstico 1 ano e
  10 meses. Cerca de 90 dos casos são
  diagnosticados antes dos 5 anos de idade.
• Maioria dos Neuroblastomas ocorrem de forma
  esporádica, mas cerca de 1 dos casos são
  hereditários, seguindo um padrão autossômico
  dominante.

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Epidemiologia

• Aumento da incidência no sexo masculino e raça
  branca.
• Apresenta doença metastática em 50 a 70 no
  diagnostico.

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Patogênese

• A causa do Neuroblastoma muitas vezes permanece
  obscura.
• Neuroblastoma de cunho familiar podem estar
  relacionados com a mutação dos genes Phox2B e
  ALK. ( somente 1 dos casos)
• Pode ser associado com diversas outras desordens
  da crista neural, como síndrome do Megacólon
  agangliônico congênito, neurofibromatose do tipo
  I, entre outras.
• Crianças com síndrome de Beckwith-Wiedemann e
  Hemhipertrofia tem maior probabilidade de
  desenvolver neuroblastoma.

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Localização
A migração dos neuroblastos durante a vida fetal
explica os diversos locais onde os tumores
ocorrem.

• Principal órgão afetado são as glândulas supra
  renais (40)
• Outras localizações
• Paraespinhal (25)
• Torácico (15)
• Pélvico (5)
• Cervical (3)

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Manifestações Clinicas

• Sintomas

Não específicos e podem mimetizar diversas patologias pediátricas
Dependem do
Sitio primário do tumor
Local de infiltração
Sitio da doença metastática
Distúrbios metabólicos
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Sinais e sintomas inespecíficos
Dor abdominal Anorexia Hipertensão arterial
Vômitos Fadiga Febre inexplicável
Perda de peso Dor óssea Irritabilidade
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Outros Sinais e Sintomas

• Apresenta manifestação nas fases mais avancadas.
• Sintomatologia presente apenas quando o tumor se
  torna volumoso ou quando se desenvolvem
  metástases.

Sintomas e sintomas que podem ser relacionados ao Neuroblastoma
Presença de massa ou tumefação em diversas regiões do corpo (Abdômen, região cervical ou tórax, globo ocular)
Protrusão ocular e olhos de raccoon
Dores ósseas (principalmente se já existe metástase óssea)
Volume aumentado do abdômen e dispneia
Tumefações cutâneas, acompanhadas de dor e rubor
Parestesia em alguma parte do corpo
.A) Criança com Abdomedistendido e pressença de
massa à direitaaB) Criança com neuroblastoma
estágio 4-S e multiplosnódulosnapele,
conhecidocomo Síndrome de Blue Muffin C) Tumor
nalocalizadonapele do courocabeludo, outro
estágio4-S
Síndrome de Horner Ptose , Miose constrição
da pupila Enoftalmia afundamento do olho
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Tipos específicos de Neuroblastoma

• O Nb intrabdominal muitas vezes detectado
  incidentalmente, durante consultas por outros
  motivos, ou mesmo antes do nascimento pela
  ecografia de rotina.
• O Nb cervical surge sob a forma de uma massa.
• Os Nb para-vertebrais tumores que surgem a
  partir dos gânglios simpáticos paravertebral pode
  crescer através do forame espinhal, dentro do
  canal espinhal e colidir com a medula espinhal.
  Isto pode resultar na presença de sintomas
  neurológicos, incluindo fraqueza, claudicação,
  paralisia, e até mesmo disfunção intestinal e
  urinaria

Desconforto abdominal Edema escrotal ou de MMII
Retenção urinaria Hipertensão renovascular
Constipação Distensão abdominal
Presença de linfonodomegalia em casos de metástase ganglionar Sindrome de Horner
Compressão medular (paraplegias) Sindrome de Dumbbel
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Tipos específicos de Neuroblastoma

• O Nb toracico são diagnosticados por exames de
  imagens realizados por outras razões.

Compressão da veia cava superior Tosse crônica
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Tipos específicos de Neuroblastoma

• Síndromes paraneoplasicas são raras mas podem
  ocorrere2 dos casos. As mais comuns são

Síndrome de Opsomioclonus-ataxia Movimentos involuntários dos membros e do tronco com movimentos oculares conjugados e rápidos
Secreção de peptídeo vasoativo (VIP) Diarreia grave com desidratação e hipocalemia.
Excesso de catecolaminas (raro) Hipertensão paroxística, sudorese excessiva
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Patologia

• Tumores são atualmente divididos em quatro
  categorias de acordo com os critérios do
  International Neuroblastoma Pathology Committee -
  (Tipos Dependem da maturação e diferenciação
  histológica)
• Neuroblastoma(tumor pobreemestroma de Schwann)
• Ganglioneuroblastoma (tumor ricoemestroma de
  Schwann)
• Ganglioneuroma(tumor com predomíniodoestroma de
  Schwann)
• Ganglioneuroblastomanodular (tumor composto uma
  parte tipo neuroblastoma e outratipoganglioneuroma
  / ganglioneuroblastoma
• Diagnóstico Diferencial
• Tumor de Wilms

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Patologia
ObsO tumor típico mostra pequenas células
uniformes com citoplasma escasso e núcleos
hipercromáticos. (Neuroblastoma).
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Metástases

• O neuroblastoma sofre metástase por via linfática
  e hematogênica.
• Sítios de metástases
• Medula óssea
• Ossos (principalmente os longos e o crânio)
• Fígado
• Pele lesões metastáticas da pele são comuns em
  crianças com menos de 6 meses (Estágio 4S
  doença). Síndrome de Blueber rymuffin.
• Raramente pulmão e cérebro
• Obs Se houver comprometimento ganglionar fora da
  cavidade de origem do tumor considera-se doenca
  disseminada.

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Sistema de Estadiamento

• O sistema de estadiamento utilizado
  internacionalmente é o International
  Neuroblastoma Staging System

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Investigação Diagnóstica

• Primeiramente levantada suspeita clínica pelo
  exame físico e anamnese.
• O exame do abdômen é de extrema importância,
  devendo caracterizar-se quaisquer massas e
  pesquisar a presenca de hepatomegalia.
• É importante pesquisar possíveis adenopatias nas
  diversas cadeias ganglionares.
• No exame ocular observar possíveis sinais
  compatíveis com síndrome de Horner e proptose.
• Exame neurológico procurar sinais de compressão
  medular (fraqueza de extremidades ou paraplegia).
  

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Investigação Diagnóstica

• Exames laboratoriais úteis para investigação de
  Neuroblastoma
• Dosar metabólicos das degradação de
  catecolaminas, encontrados na urina (HVA e VMA)
  mais de 90 dos pacientes apresentam níveis
  elevados.
• Marcadores relacionados com um mau prognóstico
  
• Ferritina
• DesidrogenaseLactica

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Investigação Diagnóstica

• Exames de imagem
• TC e RM ( para avaliação de tumores primários
  abdome)
• Cintilografia de corpo inteiro com Iodo 123
  (indicado para avaliar tumores primários e
  metástases)
• Para confirmar o diagnóstico, é necessário
  evidência histológica da natureza neural do
  tumor.

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Imagens
Secção transversal de neuroblastoma adrenal antes
daterapia
Figura 1 ( a) equimosesperiorbitalbilateraiseprop
tose ( b) tomografiacomputadorizada com contraste
do abdômen mostrando uma grande massa mista de
atenuação do ladodireito adrenal (marcadopor
seta) ( c) A tomografia computadorizada de crânio
mostrando metástase orbital bilateral eerosã
oóssea (marcado por setas )
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Determinação do PrognósticoeRacionalizaçãoTerapêut
ica

• Idade
• A idade ao diagnóstico é reconhecida como fator
  independente de prognostico.
• Metástases ao diagnóstico são mais frequentes nas
  criancas que nos lactentes. Mas de apresentar
  metástase, assumem um padrão 4S, com bom
  prognóstico nos lactentes.
• Fenômenos de regressão e maturação tumoral são
  muito mais frequentes nos lactentes.
• Características histopatológicas do tumor
• A classificação usada é a International
  Neuroblastoma Pathology Classification (que leva
  em consideração as características
  histopatológicas do tumor para ter idéia do
  prognóstico).
• São fatores histológicos de bom prognóstico
  elevado grau de diferenciação dos neuroblastos
  (muito diferenciado), presença de estroma
  desenvolvido com células de Schwann e baixo
  índice de mitoses e cariorrexis.
• O oposto relaciona-se com mau prognostico

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Determinação do PrognósticoeRacionalizaçãoTerapêut
ica

• Marcador biológico importante MYCN
• MYCN é um oncogene expresso em cerca de um quarto
  de casos de neuroblastoma por meio da
  amplificação do braço distal do cromossomo 2.
• Este gene é amplificado em cerca de 25 dos
  novos casos e é mais comum em pacientes com
  doença avançada.
• Os pacientes cujos tumores apresentam
  amplificação MYCN tendem a ter progressão rápida
  do tumor e prognóstico não tão favorável , mesmo
  no contexto de outros fatores favoráveis, tais
  como a doença de fase baixa ou doença 4S

Cópias do gene MYCN demonstrado pelo método de
FISH (focos amplificado - MYCN cercadasporcélulast
umoraisnãoamplificados . Para mostrarcópias do
gene MYCN (vermelho) emcomparação com a
referência para o cromossomo 2 (verde). Tumor é
composto por dois subclones.
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Exames Específicos

• Para excluir doença metastática Aspirados de
  medula óssea bilateral e biopsia do tumor.
• Somente é possível classificar o paciente na
  categoria de risco apropriada após a biópsia ou
  ressecção do tumor primário (estágio I ou II)
  estudo histológico
• Mesmo sem uma biópsia a presença de catecolaminas
  urinárias elevadas e um aspirado de medula óssea
  positiva já fala a favor de Neuroblastoma.

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TRATAMENTO
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Estratégias de tratamento Baixo Risco

• Os pacientes com Neuroblastoma localizado
  (estágio 1) têm taxas de sobrevida excelentes
  após a ressecção cirúrgica do tumor.
• A quimioterapia adjuvante deve ser realizada?
• Geralmente não é necessária. Mesmo com a presença
  de doença residual microscópica não precisa ser
  realizada.
• Se os doentes desenvolverem doença recorrente o
  que fazer?
• Quimioterapia pode ser indicada, e mesmo com a
  doença recorrente a taxa de sobrevivência global
  continua a ser superior a 95.
• E nos estágios 2A / 2B qual seria o tratamento
  oferecido?
• Terapia similar do estágio 1, deve ser
  (individualizada)
• Pacientes nos estágio 2A/ 2B com MYCN
  amplificados são considerados de alto risco,
  independentemente da idade e histologia.

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Estratégias de tratamento Baixo Risco

• Outra categoria que entra nos tumores de baixo
  risco
• Pacientes no estágio 4S (que apresentam tumores
  sem ampliação do MYCN, histologia favorável e
  idade lt1 ano) podem ser enquadrados no grupo de
  baixo risco. Sendo tratados somente com a
  ressecção do tumor.

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Estratégias de tratamento Risco Intermediário

• Quais são as estratégias disponíveis para
  pacientes com risco intermediário?
• Combinação cirurgia e quimioterapia utilizando
  diversos agentes antineoplásicos.
• Quem são os pacientes que se enquadram nessa
  classificação?
• Crianças menores de 18 meses no estágio 3 e 4 da
  doença e características tumorais favoráveis
  (tumores sem ampliação do MYCN, independentemente
  da histologia).
• Como deve ser realizada a quimioterapia?
• Terapia com 4 das drogas que apresentam maior
  ação contra o neuroblastoma (que são
  ciclofosfamida, doxorrubicina, carboplatina,
  etoposido)
• Ciclos de 4, 6 ciclos, ou 8 ciclos, dependendo do
  índice de histologia e resposta ao tratamento.
• Quando realizar a cirurgia?
• - Nestes pacientes, a cirurgia pode ser
  executada após o diagnóstico ou até mesmo após a
  poliquimioterapia.
• Presença de doença residual após cirurgia e
  quimioterapia, como proceder?
• - Radioterapia

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Estratégias de tratamento Alto Risco

• Tratamentos empregados?
• - Poliquimioterapia, cirurgia e radioterapia,
  seguida por consolidação com altas doses de
  quimioterapia.
• Quais são as fases que os protocolos terapêuticos
  atuais indicam?
• - São 4 fases da terapia, incluindo indução,
  controle local, a consolidação e tratamento da
  doença residual mínima.

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Novas medidas terapêuticas utilizadas Agentes
biológicos

• O controle da doença residual mínima com agentes
  biológicos também é utilizada.
• Quais são os agentes utilizados?
• Ácido retinóico 13-cisusado na fase de manutenção
  da terapia.
• Este agente tem causa diferenciação das linhagens
  de células do tumor.
• gt da sobrevida (18) em comparação aos pacientes
  que não receberam.

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Novas medidas terapêuticas Dinutuximab

• Em 10 março de 2015 nos EUA, a Food and Drug
  Administration (FDA) aprovou o uso de
  dinutuximab, que é um anticorpo monoclonal, para
  uso no tratamento de neuroblastoma de alto risco.
  
• Deve ser usado em conjunto com outras medidas,
  incluindo cirurgia, quimioterapia e
  radioterapia.
• Dinutuximab é um glicolipídeo (GD2) que se liga
  ao receptor GD2 expresso nas células do
  neuroblastoma e induz a lise celular sem a
  necessidade da ativação do complemento e da
  ativação de linfócitos citotóxicos

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Tratamento

• Doença Localizada
• Cirurgia
• Tumores localizados tem excelente prognostico
  (independente da idade do paciente)
• Metástase
• Biópsia QT cirurgia
• Mais de 50 dos pacientes apresentam metástase
• Doença Residual
• RT
• Doença de Alto risco
• Transplante de medula óssea

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Acompanhamento ambulatorial durante e após o
tratamento

• Os pacientes devem ser monitorados periodicamente
  após cada curso de terapia para monitorizar
  complicações e para avaliar a resposta à terapia.
• Quais são as complicações mais comuns?
• Mielossupressão e pancitopenia (hemograma a cada
  2 semanas).
• Alteração da função renal (solicitar
  eletrólitos).
• Após a conclusão da terapia o que deve ser feito?
• Acompanhamento periódico (cuidados ambulatoriais)
• Estreita vigilância para detectar quaisquer
  sinais ou sintomas de doença recorrente.Cuidado
  s de acompanhamento incluem
• O monitoramento de catecolaminas urinárias
• Exame físico
• Diagnóstico por imagem.
• Recorrências?
• Ocorrem durante os primeiros 2 anos após o
  tratamento.
• Os pacientes que permanecem livres da doença
  recorrente por 5 anos são considerados curados.
• Obs Acompanhamento de longo prazo cuidados para
  avaliar o impacto da terapia sobre o crescimento,
  desenvolvimento e toxicidade de órgãos.

34

• OBRIGADA!!!