Cas clinique 1

1
Cas clinique 1

• Mr T, dorigine vietnamienne, 42 ans 54 kg pour
  1,65m vient vous consulter pour la découverte, à
  loccasion dun bilan de FIV , dun Ag HBs
• ATCD Fracture du fémur droit en 1981 opéré
• Examen clinique est normal
• Quel Bilan demandez vous ?

2
Bilan hépatique

• ASAT, ALAT, GGT, Phosphatase alcaline, Bilirubine
  Totale/conjuguée
• Taux de prothrombine ( Facteur V si AVK)
• NFS plaquettes,
• Électrophorèse protides
• AFP

Echographie abdominale
3
Marqueurs sérologiques de lhépatite B
Nom
Abréviation
Définition / Commentaire
1. WHO. World Health Organization, Department of
communicable Disease Surveillance and response.
Hepatitis B. 2002 1-76
4
Marqueurs virologiques

• Concentrations sériques de lADN du VHB
• Mesure de la réplication virale  évaluation de
  lactivité de la maladie.
• Utile pour déterminer le statut du patient
• Utile pour déterminer la nécessité dun
  traitement et la réponse au traitement
• Dans lidéal, le même laboratoire doit être
  utilisé pour une homogénéité de résultats
• Utiliser la méthode la plus sensible PCR (temps
  réel)

1. Lok ASF, McMahon BJ. Chronic hepatitis B.
Hepatology 2007 45 507539.2. EASL. EASL
Clinical Practice Guidelines Management of
chronic hepatitis B. Journal of Hepatology 2009
50 227242.3. Keeffe EB et al. A treatment
algorithm for the management of chronic hepatitis
B virus infection in the United States an
update. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006
Aug4(8)936-62.
5
Hépatite B aiguë  évolution sérologique
Symptômes
AgHBe
anti-HBe
anti-HBc totaux
IgM anti-HBc
anti-HBs
Titre
AgHBs
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
52
100
Semaines après lexposition

• Hépatite B aiguë  forte variabilité de la
  symptomatologie
• Plus de 50 des hépatites B aiguës sont
  asymptomatiques (1)
• Les symptômes comprennent  fièvre, anorexie,
  nausées, malaise, vomissements, ictère, urine de
  couleur sombre, selles anormales, douleur
  abdominale (2)
• Une hépatite fulminante survient chez 1 à 2  des
  personnes ayant présenté une forme aiguë (2)

1. CDC. Epidemiology and prevention of Hepatitis
B, disponible sur www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbo
ok/downloads/hepb-508.pdf consulté le 12 mars
2009.

2. Mahoney F. Update on diagnosis,
management and prevention of hepatitis B virus
infection.Clin Microbiol Rev 199912351366.
6
Aiguë ? chronique
10 chez ladulte
AgHBs positif gt 6 mois
Infection aiguë par le virus de lhépatite B
Hépatite B chronique
80 chez le NN
1. Lok AS, McMahon BJ. Chronic Hepatitis B. AASLD
Practice Guidelines. Hepatology
200745(2)507-538.
7
Hépatite B chronique  évolution sérologique
Aiguë (6 mois)?
Chronique (années)?
AgHBe
anti-HBe
Titre
IgM anti-HBc
0
4
8
12
16
20
24
32
52
28
36
Semaines après lexposition
1. Mahoney F. Update on diagnosis, management and
prevention of hepatitis B virus infection. Clin
Microbiol Rev 199912351366.
8
Histoire naturelle de lhépatite chronique B
Risque de décès suite àun CHC ou à une
insuffisance hépatique au cours de la vie 25 à
40  (4)
Hépatite chronique

1. Fattovich, et al. Hepatocellular carcinoma in
   cirrhosis incidence and risk factors.
   Gastroenterology. 2004127S35-50.
2. Torresi, et al. Antiviral chemotherapy for the
   treatment of hepatitis B virus infections.Gastroen
   terology. 2000118S83-103
3. Fattovich, et al. Occurrence of hepatocellular
   carcinoma and decompensation in western European
   patients with cirrhosis type B. The EUROHEP Study
   Group on Hepatitis B Virus and Cirrhosis.Hepatolog
   y. 19952177-82.
4. Perrillo, et al. A multicenter United
   StatesCanadian Trial to Assess Lamivudine
   Monotherapy Before and After Liver
   Transplantation for Chronic Hepatitis B
   Hepatology. 200133424-32

9
Cas clinique 1

• ASAT 20 UI/l, ALAT 22 UI/l (nlelt35), GGT nle,
  PALnle BiliT/C 40/2 µmol/l, TP 95,
  Plaquettes 200.000/mm3
• Ag HBs , Ag HBe -, Ac anti HBe, ADN VHB 1200
  UI/ml
• Quel est votre diagnostic ?
• Portage inactif du VHB ?
• Hépatite chronique Ag HBe-?
• On ne sait pas à ce stade ?
• Quelle est votre attitude pratique ?

10
Histoire naturelle de linfection chronique VHB
Tolérance immune
Ag HBe()
ADN VHB
1010-1012 cp/ml
ALAT
Normale/ HC minime
Ag HBe() HCB
Adapted from Fattovich G. Sem Liver Dis.
20032347-58
11
Histoire naturelle de linfection chronique VHB
Tolérance immune
Clairance immune
Ag HBe()
ADN VHB
1010-1012 cp/ml
gt105-lt1010 cp/ml
ALAT
HC modérée à sévère
Normale/ HC minime
Cirrhose
Ag HBe() HCB
Adapted from Fattovich G. Sem Liver Dis.
20032347-58
12
Histoire naturelle de linfection chronique VHB
Tolérance immune
Clairance immune
Phase inactive réplication faible
Ag HBe(-) / anti-HBe()
Ag HBe()
ADN VHB
lt105 cp/mL
1010-1012 cp/ml
gt105-lt1010 cp/ml
ALAT
HC modérée à sévère
Normale/HC modérée
Normale/ HC minime
Cirrhose
Cirrhose inactive
Porteur inactif
Ag HBe() HCB
Adapted from Fattovich G. Sem Liver Dis.
20032347-58
13
Histoire naturelle de linfection chronique VHB
Tolerance immune
Clairance immune
Phase inactive Réplication faible
Phase réactivation
Ag HBe(-) / anti-HBe()
Ag HBe()
gt105 cp/mL
ADN VHB
lt105 cp/mL
1010-1012 cp/ml
gt105-lt1010 cp/ml
ALAT
HC modérée à sévère
HC modérée / sévère
Normale/HC modérée
Normale/ HC minime
Cirrhose
Cirrhose
Cirrhose inactive
Porteur inactif
Ag HBe(-) HCB
Ag HBe() HCB
Adapted from Fattovich G. Sem Liver Dis.
20032347-58
14
Mutant pré core
Tolerance immune
Clairance immune
Phase inactive Réplication faible
Phase réactivation
Ag HBe(-) / anti-HBe()
Ag HBe()
gt105 cp/mL
ADN VHB
lt105 cp/mL
1010-1012 cp/ml
gt105-lt1010 cp/ml
ALAT
HC modérée à sévère
HC modérée / sévère
Normale/HC modérée
Normale/ HC minime
Cirrhose
Cirrhose
Cirrhose inactive
Porteur inactif
Ag HBe(-) HCB
Ag HBe() HCB
Adapted from Fattovich G. Sem Liver Dis.
20032347-58
15
Histoire naturelle VHB
Ag HBe
Ag HBe - / Ac anti HBe
Phases de linfection VHB
réactivation VHB
Phase réplicative ou immunotolérance
phase Faible réplication
Clearance Ag HBe
Brunetto. J Hepatol 1991
16
Caractéristiques des mutants pré-core
Cirrhose Taux annuel de
cirrhose sans
traitement 24 25
5 / an 48 38 3.8 /
an 28 15 2.9 / an
Data from Alfredo Alberti
17
Histoire naturelle de linfection chronique VHB
Tolerance immune
Clairance immune
Phase inactive Réplication faible
Phase réactivation
Ag HBe(-) / anti-HBe()
Ag HBe()
gt105 cp/mL
ADN VHB
lt105 cp/mL
1010-1012 cp/ml
gt105-lt1010 cp/ml
ALAT
HC modérée à sévère
HC modérée / sévère
Normale/HC modérée
Normale/ HC minime
Cirrhose
Cirrhose
Cirrhose inactive
Porteur inactif
Ag HBe(-) HCB
Ag HBe() HCB
Adapted from Fattovich G. Sem Liver Dis.
20032347-58
18
Cas clinique 1

• Mr T est surveillé avec plusieurs bilans
• M1 ASAT, ALAT nles, ADN VHB 1000 UI/ml
• M3 ASAT, ALAT nles, ADN VHB 800 UI/ml
• M6 ASAT, ALAT nles , ADN VHB 500 UI /ml
• M12 ASAT, ALAT nles, ADN VHB 1200 UI/ml
• Quel est votre diagnostic ?
• Proposez vous dautres examens complémentaires et
  pourquoi ?

19
Histoire naturelle de linfection chronique VHB
Tolerance immune
Clairance immune
Phase inactive Réplication faible
Phase réactivation
Ag HBe(-) / anti-HBe()
Ag HBe()
gt105 cp/mL
ADN VHB
lt105 cp/mL
1010-1012 cp/ml
gt105-lt1010 cp/ml
ALAT
HC modérée à sévère
HC modérée / sévère
Normale/HC modérée
Normale/ HC minime
Cirrhose
Cirrhose
Cirrhose inactive
Porteur inactif
Ag HBe(-) HCB
Ag HBe() HCB
Adapted from Fattovich G. Sem Liver Dis.
20032347-58
20
Evaluation des lésions hépatiques

• Marqueurs non invasifs ( Fibotest, fibromètres ,
  hepascore, APRI )
• Fibroscan
• Biopsie hépatique non chez le porteurs inactifs
  sauf si lésions avec les examens ci-dessus

21
Phase de portage inactif
100
100
n56
90
80
50
70
VHB (n296) Contrôles
60
0
0 10 20 30 ans
Ishak 2 Ishak gt 2
Fibrose (1) Survie (2)

1. Martignot-Peignoux et al, J Hepatol 2002
2. Manno et al, Gastroenterology 2006

22
Cirrhose inactive

• Portage inactif Ag HBs
• Signes cliniques de cirrhose
• Biologie (TP, Plaquettes)
• Echographie abdominale
• Evaluation de la fibrose ?
• ADN VHB lt 5 log cp/ml

100
n80
50
8
0
F lt 3 F3/F4
Panel de marqueurs sériques (MP3, AH,
Fibrotest)
Hilleret MN et al, J Hepatol 2006 44 S172
23
FibroTest dans lhépatite B 1057 patients

• Myers, J Hepatol 2003 n209
• Poynard, Am J Gastro 2005 n283
• Cales, Hepatology 2005 n46
• Castera, J Hepatol 2006 n154 Abstract
• Sebastiani, J Hepatol 2006 n110 Abstract
• Leroy, Hepatology 2007 n255 Abstract

ASC (F2F3F4) 0,77
24
In Situ
Sérum
ALAT
25
Modifications physiologiques et pathologiques
Marqueurs sériques Augmentation Diminution
Acide hyaluronique Période post prandiale Maladie inflammatoire articulaire Mésothéliome Intoxication paracétamol Injection Collagène
Bilirubine Maladie de Gilbert, Hémolyse Cholestase extra hépatique ou médicaments
Haptoglobine Sd inflammatoire, sepsis hémolyse
Alpha2 macroglobuline Sd inflammatoire, cancer, sd néphrotique, diabète, grossesse
GGT Cholestase extra hépatique, médicaments
ALAT /ASAT Hépatite aiguë
Plaquettes Splénectomie, sd inflammatoire Sd myélo prolifératif Insuffisance médullaire, thrombopathies, MAI
26
Comparaison VHB vs VHC

• F2F3F4 F3F4
• Score VHB VHC VHB VHC
• Fibrotest 0,77 0,80 0,82 0,85
• Fibromètre 0,80 0,82 0,90 0,89
• Hépascore 0,77 0,78 0,85 0,85

Leroy et al, Hepatology 2007 46 900A
27
Performance des scores de fibrose au cours de
lhépatite B

• 510 malades inclus
• VHB n 255, VHC n 255
• Appariés sur le stade de fibrose (F0F1 50 )
• Fibrotest, Fibromètre, Hépascore
• Aires de fibrose évaluées par morphométrie

AUROC Fibromètre pour F2F3F4 VHB 0,81 vs VHC
0,82

METAVIR F2
VHB
VHC
50
45
40
35
30
de discordance
25
20
15
10
5
0
F0
F1
F2
F3
F4

VHB
VHC
www.hepatonews.com
Leroy et al, Hepatology 2007 46 900A
28
Fibroscan VHB vs VHC
79 VHB 149 VHC
Coco B et al. J Viral Hepat 2007 14 360-369
29
Fibroscan et VHB
202 pts VHB PBH Fibroscan 173 pts
analysés
F2 F3
F4 ASC 0,81 0,93
0,93 Seuil (Kpa) Max SenSpe 7,2 8,1
11 Max PD 7,2 10,5
18,2
Marcellin P et al Liver Int 2008
30
Fibroscan et Hépatites aigues
Coco B et al. J Viral Hepat 2007 14
360-369 Arena U et al. Hepatology 2008 47
380-384
31
Cas clinique 1

• Echographie abdominale normale
• Fibrotest A0F0, Fibroscan 4 Kpa IQR 0,4 TDR
  100
• Le diagnostic de portage inactif est probable
• Quel rythme de surveillance proposez vous ?
• Que faites vous pour lentourage familiale ?

32
Statut VHB est dynamique
1012
Charge virale forte
1011
Immunotolérance
1010
109
Charge virale moyenne
108
ADN VHB (copies/ml)
107
Clearance Immune
106
2000 UI /ml
105
Porteur Inactif
104
Charge virale faible
103
lt12 UI /ml
102
10
Charge virale indétectable
Guérison?
1
33
Statut VHB est dynamique
1012
Charge viral forte
1011
Immunotolerance
1010
Rupture Tolérance
109
Charge virale moyenne
108
ADN VHB (copies/ml)
107
Clearance Immune
106
105
Porteur Inactif
104
Charge virale faible
103
Arrêt Réplication
Infection Occulte
102
10
Charge virale indétectable
Guérison?
1
34
Surveillance régulière ADN VHB et transaminases

• Porteurs inactifs
• Au moment du diagnostic tous les 3 mois la
  première année.
• Ensuite surveillance annuelle ou bi-annuelle

35
Sujet Ag HBs dépistage

• Dépistage conjoint et des partenaires sexuels
• Dépistage famille
• descendants,
• fratrie,
• ascendants
• Fréquence de la transmission materno-fœtale en
  Asie
• Fréquence de la transmission horizontale en
  Afrique, Asie et Europe de lest.

36
Cas clinique 1

• Le frère de Mr T vient vous voir avec son bilan
  ASAT 20 UI /ml, ALAT 15 UI/ml , PAL , Bili T,
  GGT Nx, TP 100 , Ag HBs , Ag HBe, ADN VHB
  100.000.000 UI/ml.
• Quel est votre diagnostic ?
• Que proposez vous ?

37
Histoire naturelle de linfection chronique VHB
Tolérance immune
Ag HBe()
ADN VHB
1010-1012 cp/ml
ALAT
Normale/ HC minime
Ag HBe() HCB
Adapted from Fattovich G. Sem Liver Dis.
20032347-58
38
Lévaluation de la fibroseest peu ou pas utile
chez les patients Ag HBe immunotolérance

• Transaminases normales
• Forte charge virale gt 109 copies/ml
• En labsence de cofacteurs (alcool, surpoids)

57 pts immunotolérant suivi 5 ans 16 (9)
élévation ALAT progression fibrose
Stade de Fibrose PBH initiale PBH à 5 ans p
F0 15 16 0,58
F1 33 31
F2 0 1

Hui CK et al. Hepatology 2007 46 395-401
39
Surveillance régulière ADN VHB et transaminases

• Tolérant immunitaire
• Au moment du diagnostic tous les 3 mois la
  première année.
• Ensuite surveillance au moins bi-annuelle.
• Dépister une rupture de tolérance nécessitant un
  traitement
• Diminution ADN VHB et augmentation ALAT.

40
Cas clinique 1

• Dix ans plus tard , Mr T est toujours porteurs
  inactifs du VHB mais il présente une polyarthrite
  rhumatoïde pour laquelle un traitement par
  méthotrexate est proposé.
• Quel est votre attitude vis-à-vis du VHB ?

41
Populations particulières

• Traitement pré-emptif
• (avant immunosuppresseurs ou chimiothérapie)
• screening de tout patient candidat à un
  traitement pré-emptif
• AgHBs dosage ADN VHB et traitement par NUC
• Si charge virale peu élevée Lamivudine
• Si charge virale élevée Ténofovir ou entécavir

EASL Clinical Practice Guidelines Management of
chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 50 227242.
42
Fréquence des réactivations Patients AgHBs
Fréquence Extrêmes
Réactivations 46 (193 / 424) 24 88
Hépatites 33 (159 / 476) 24 88
Décompensations hépatiques 13 (21 / 162) 5 33
Décès dus au foie 5 (27 / 494) 0 33
Loomba et al. Ann Intern Med 2008
43
Fréquence des réactivationsAgHBs -, Ac antiHBs
, Ac antiHBc
Références Fréquence
Lok AK et al. Gastroenterology 1991 5 2 / 33
Huy CK et al. Gastroenterology 2006 5 1 / 21
44
Fréquence des réactivationsau-delà de lAgHBs
100 patients chinois traités pour un lymphome
non-hodgkinien
Patients AgHBs (n 27) AcHBc (n 18) AcHBs (n 33) Négatif (n 27)
Hépatite () 67 21 11 5
Réactivation () 72 9 5 0
séro-réversion
Lok AS et al. Gastroenterology 1991
45
Traitement préemptif réduit le risque de
réactivation
Loomba et al. Ann Intern Med 2008
46
Traitement préemptif réduit le risque de
mortalité hépatique
Loomba et al. Ann Intern Med 2008
47
Bénéfice du traitement préemptif sur le risque
tumoral (méta-analyse)
Absence deffet secondaire rapporté à la
Lamivudine (8 études)
Nombre détudes Lamivudine Contrôles
Arrêt de chimiothérapie 6 17 (27 / 156) 39 (127 / 322)
Décès de cause tumorale 4 26 (11 / 42) 35 (15 / 43)
Décès de toute cause 8 18 (21 / 118) 36 (57 / 157)
p lt 0,05 vs. contrôles
Loomba et al. Ann Intern Med 2008
48
Traitement hépatite chronique B

• Comment traiter en 2009

49
Qui Traiter ?
Tolerance immune
Clairance immune
Phase inactive Réplication faible
Phase réactivation
Ag HBe(-) / anti-HBe()
Ag HBe()
gt105 cp/mL
ADN VHB
lt105 cp/mL
1010-1012 cp/ml
gt105-lt1010 cp/ml
ALAT
HC modérée à sévère
HC modérée / sévère
Normale/HC modérée
Normale/ HC minime
Cirrhose
Cirrhose
Cirrhose inactive
Porteur inactif
Ag HBe(-) HCB
HBeAg() HCB
Adapted from Fattovich G. Sem Liver Dis.
20032347-58
50
Reveal une virémie élevée est associée à un
risque augmenté de cirrhose
Baseline HBV DNA level (copies/mL)
0.4
106 105lt106 104lt105 300lt104 lt300
36.2
Log rank test plt0.001 N3,582
0.3
23.5
0.2
Cumulative incidence of liver cirrhosis
0.1
9.8
5.9
4.5
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Years of follow-up
Iloeje UH, et al. Gastroenterology
2006130678-686.
51
Reveal une virémie élevée est associée à un
risque augmenté de cancer du foie
Baseline HBV DNA level (copies/mL)
16
1.0x1061.09.9x1051.09.9x1043009.9x103lt300
14.89
Test of trend plt0.01 N3,653
14
12.17
12
10
Cumulative incidence of HCC ()
8
6
4
3.57
1.37
2
1.30
0
1
1
1
1
1
1
1
1
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1
0
1
1
1
2
1
3
Years of follow-up
Chen CJ, et al. JAMA 200629565-73.
52

• Lanalyse de la cohorte REVEAL montre que
• lâge dinclusion variait entre 30 et 65 ans
• les malades âgés de 30 à 39 ans ne représentaient
  que 33 de la population
• lAgHBe nétait présent que chez 15 de
  lensemble de la population.
• Les patients inclus dans la cohorte REVEAL
  étaient différents des patients immunotolérants.

Chen CJ, et al. JAMA 200629565-73.
53
Traitements disponibles

• Interférons pégylés alpha 2a/2b
• Analogues Nucléosidiques
• Lamivudine
• Telbivudine
• Entécavir
• Analogues Nucléotidiques
• Adéfovir
• Ténofovir

54
Réponse à un an des traitements
Ag HBe Positifs
of patients / endpoint
Ag HBe Négatifs
of patients / endpoint
55
Efficacité virologique
56
ADN VHB indétectable au cours du tempschez les
patients Ag HBe positifs
82
80
80
56
Patients ()
39 48
40
76
67
60
années
14
36 40
25
21
années
ADV4
TDF5
ETV1
LAM1,2
PEG IFN3
LdT2
Ces résultats proviennent détudes différentes
qui ne sont pas pour la plupart des études
comparatives
1. Chang TT, et al. N Engl J Med.
2006354(10)1001-10. , Han SHB et al. Hepatology
2008 48705A. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med.
20073572576-88. Liaw YF et al.
Gastroenterology 2009 136486-495. 3. Lau GK, et
al. N Engl J Med. 2005352(26)2682-95. 4.
Marcellin P, et al. N Engl J Med.
2003348(9)808-16 5 Heathcote J et al
Hepatology 2007 46 ( suppl 1) 861A. J Hepatol
2008 48 S32, Hepatology 2009 49 533A
57
Séroconversion HBe chez patients Ag HBe
positifs
43
39
28
26
23
31
25 26
29
30
26
Patients ()
32
21
23
18 22
21
12
années
ADV4
TDF5
ETV1
LAM1,2
PEG IFN3
LdT2
Ces résultats proviennent détudes différentes
qui ne sont pas pour la plupart des études
comparatives
1. Chang TT, et al. N Engl J Med.
2006354(10)1001-10. 2. Lai CL, et al. N Engl J
Med. 20073572576-88. Liaw YF. et al.
Gastroenterology 2009 136 486-495. 3. Lau GK,
et al. N Engl J Med. 2005352(26)2682-95. 4.
Marcellin P, et al. N Engl J Med.
2003348(9)808-16 5 Heathcote J et al
Hepatology 2007 46 ( suppl 1) 861A. Hepatology
2009 49 533A
58
ADN VHB indétectable au cours du tempschez les
patients Ag HBe négatifs
99
95
67
94
96
82
79
48
90
39
65
93
88
71
72
63
Patients ()
51
19
années
ETV1
LAM1,2
ADV4
PEG IFN3
LdT2
TDF5
Ces résultats proviennent détudes différentes
qui ne sont pas pour la plupart des études
comparatives
1. Lai CL, et al. N Engl J Med.
200635410111020. Shouval. D et al. J Hepatol
2006 44(suppl) S21. Shouval D et al Hepatology
2008 2. Lai CL, et al. N Engl J Med.
20073572576-88. Liaw YF et al.
Gastroenterology 2009 136 485-496. 3. Marcellin
P et al . N Engl J Med 2004 351 1206-17. 4.
Hadziyannis S, et al. Gastroenterology.
2006311743-1751 5. Marcellin P et al.
Hepatology 2007 46 (suppl1)290A. , Hepatology
2009 49 532A.
59
Négativation AgHBs
LAM1 ADV2 LdT3 TDF2 ETV1 IFNPEG4
NégativationAgHBsà 1an lt1 0 lt1 3,2 2 3
Ag HBe
LAM5 ADV6 LdT3 TDF2 ETV5 IFNPEG7
NégativationAgHBsà 1an 0,3 0 0? 0 0,3 5
Ag HBe-
1. Chang TT, et al. N Engl J Med.
2006354(10)1001-10. 2 Marcellin.P et al. N
Engl J Med 2008 359 2442 3. Lai CL, et al. N
Engl J Med. 20073572576-88. 4.
Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005352(26)2682-95.
5. Lai CL, et al. N Engl J Med.
2006354(10)1011-20. 6. Hadzyannis SJ. N
Engl J Med 2003 348 800-07 7. Marcellin P et
al. N Engl J Med 20043511206-1217.
60
Négativation AgHBs au long cours
ETV5 2ans LAM1 ADV2 TDF6 3ans
NégativationAgHBs Long cours 5 8
Ag HBe
ETV3 3ans LAM1 2 ans ADV2 5 ans TDF4 3ans
NégativationAgHBs Long cours 1 1 5 0
Ag HBe-
1. Rizetto M et al. J Hepatol 2005 42 173-9.
2 Hadzyannis SJ. Gastroenterology 2006
131 1743-51 3 Shouval D et al. Hepatology 2008
( abstract 927) 4 Marcellin P. Hepatology
2009 49 532A 5. Gish R et al. Gastroenterology
2007 133 1437-1444. 6. Heathcote J et al.
Hepatology 2009 49533A
61
Négativation AgHBs chez patients AgHBe négatifs
traités un anpar Peg-IFN /- Lam
6 mois 1an 2ans 3 ans
Négativation Ag HBs 5 3 6 8
Négativation AgHBs Long cours Chez ADN VHB lt 400cp/ml 17 12/69 29 9/31 42 13/31 50 18/36
62
Profil de Résistance
63
Taux de résistance sur 6 ans chez des patients
naïfs de nucléos(t)ides
Année 3
Année 4
Année 2
Année 1
Année 5
Année 6
72 Weeks
LVD1

55
71
46
23
80
ADV1

11
18
3
0
29

LdT2,3




25
5
TDF4,5,6



0
0
0
ETV7,8
1.2
1.2
lt1
lt1
1.2
1.2
Patients avec ADN VHB 400 copies/mL à S72
peuvent ajouter FTC au TDF ainsi la résistanceau
TDF monotherapie après 72 semaines ne peut pas
être totallement certifiée5,6 probabilité
cumulée dapparition de résistance AgHBe ()
naïf AgHBe(-) Naïf N/A non disponible
1. Locarnini S. Hepatol Int. 20082147-51. 2.
Lai CL, et al. N Engl J Med, 20073572576-8 3.
Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009136486-95.
4. Snow-Lampart A, et al. AASLD Oct 31Nov 4,
2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977
Hepatology 200848745 5..Marcellin P. et al
AASLD, 2009, Boston,P481.6. Heathcote E. et al
AASLD, 2009, Boston,P483. 7. Baraclude EU SmPC,
February 2009. 8. Tenney et al. EASL April 2226,
2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.
64
Amélioration histologique
65
Amélioration activité nécrotico-inflammatoire
66
Evolution de la fibroseaprès 5 ans dAdéfovir
60 amélioration chez les patients Ag HBeà 5
ans
of patients with improvement in fibrosis
3 /4 patients avec cirrhose ont une amélioration
de 4 points régression de la cirrhose
67
Entécavir entraîne une régression du score
Ishakde fibrose chez une majorité de patients
avec ADN VHB indétectable à long terme
60
Score de fibrose Ishak
50
6
40
5
4
Patients (N)
30
3
2
20
1
0
manquante
10
N57
0
Baseline
Sem 48
Long-terme
Median time of long-term biopsy 6 years
(range 37 years)
68
Tolérance au Long cours
69
Effets indésirables et tolérance des analogues
nucleos(t)idiques et leur fréquence
Rash
Augmentation amylase et lipase
Neuropathie périphérique
Myalgies,rhabdomyolyse
Augmentation CPK
Pancreatite
Nécrose tubulaire
Altération CrCl
Hypophosphatemie
Acidose lactique
Thrombocytopenie
Dyspnoée
Malaise
Céphalées
Gastrointestinaux
Vertigoe
Entecavir
Telbivudine
Lamivudine
Adefovir
Tenofovir
Very common1/10
Rare1/1,000-1/10,000
Common1/100-1/1,000
Very raregt1/10,000
70
Fonction rénale (MDRD et Cockroft) sous TDF
Formule MDRD
Formule Cockroft
130
130
120
120
110
110
100
100
90
90
80
80
70
70
60
Clairance rénale moyenne
Clairance rénale moyenne
60
50
-10,3 ml/min/1,73m2 -11 p 0,01
-16 ml/min -13 p 0,002
50
40
40
30
30
20
20
10
0
10
0
24
36
48
60
12
0
24
36
48
60
12
Durée du traitement (mois)
Durée du traitement (mois)
Patients sous observation (n)
Patients sous observation (n)
181
181
54
97
124
131
34
54
97
124
131
34
www.hepatonew.com
71
Comparaison IFN-Peg vs Analogues
72
Observance
73
Lobservance aux analogues dans lhépatite
chronique B est à évaluer systématiquementen
pratique clinique

• Étude de cohorte française monocentrique (n 190
  suivi médian 58 mois)
• Évaluation de lobservance par auto-questionnaire

Non-observance 14 (7 )
Facteurs associés à la viro-suppression (ADN
VHB lt 12 UI/ml)
Analyse multivariée OR IC95 p
ADN du VHB initial 0,74 0,64 0,98 0,035
Au moins 1 changement danalogue(s) 3,03 1,19 7,69 0,021
Non-observance 0,23 0,06 0,91 0,036
Observance modérée 60 (32 )
Observance Totale 116 (61 )

• 39 des malades ne sont pas totalement
  observants
• Être non-observant est un facteur indépendant
  associé à labsence de viro-suppression

www.hepatonew.com
74
Traitement VHB naïfs
Très peude patient Femme jeune

• Traitement court (interféron)
• Si pas de cirrhose décompensée
• ALAT gt 3 x N
• ADN VHB lt 2x106 log UI/ml
• Génotype A
• Traitement long (analogues)
• Privilégier efficacité virologique
• sérologique
• histologique
  
• Bon profil de résistance
• Souhait du patient et évaluation de sa compliance

Entécavir Telbivudine ou Ténofovir
75
Cirrhose compensée et décompensée
Compensée
Décompensée
ADN VHB détectable
Traiter
Traiter
Candidat pour transplantation

• Traitement préférentiel
• Ténofovir DF
• Entécavir
• Linstauration dune association thérapeutique
  peut être discutée
• ADN VHB détectable S48 ajouter un analogue sans
  résistance croisée

Pas dinterféron
ETV et TDF nont pas dAMM chez le patient
décompensé
Pas de données dans la cirrhose
décompensée Recommandé par certains experts
76
Place de la bithérapie IFN-pégylé analogues ?
77
ADN VHB au cours de létude
traitement
suivi
7
6
1.6
AND viral B (log10 cp/mL)
2.4
5
2.3
4
4.1
3
4.2
5.0
2
semaines
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
66
72
78
Le titrage de lAgHBs comme marqueur précoce de
séroconversion HBe ou HBs ?
77

• Traitement par PEG-IFNa-2a (180 µg/sem.)
  adefovir (10 mg/j) pendant 48 semaines. Suivi
  pendant 24 semaines

92 patients Intention de traiter (44 AgHBe / 48
AgHBe-)
Séroconversion HBe Séroconversion HBe
Fin de suivi 11/30 (37 )
Arrêt du traitement 6 patients
Perte de lAgHBs Perte de lAgHBs Perte de lAgHBs
AgHBe AgHBe
Fin de traitement 5/30 (17 ) 4/38 (11 )
Fin de suivi 4/30 (13 ) 5/33 (15 )
Suivi long terme 4/30 (13 ) 9/33 (27 )
Traitement en cours 18 patients
Fin de traitement 68 patients
Fin de suivi 63 patients
AASLD 2009 Takkenberg RB., Hollande, Abstracts
488 495 actualisés
79
Le titrage de lAgHBs comme marqueur précoce de
séroconversion HBe ou HBs ? (2)
78

• Marqueur de séroconversion HBe ?
• Pas de différence significative du taux dAgHBs
  initial
• Si AgHBs 1 760 UI/ml à 24 semaines de
  traitement ? VPP 74
• Si AgHBs gt 1 760 UI/ml à 24 semaines de
  traitement ? VPN 84
• Si AgHBs gt 1 760 UI/ml et ADN du VHB gt 1 000
  UI/ml à 24 semaines de traitement ? VPN 100
• Marqueur de perte de lAgHBs ?
• Si AgHBs initial lt 650 UI/ml chez les patients
  AgHBe- ? Se 70 Sp 96 et VPP 88

AASLD 2009 Takkenberg RB., Hollande, Abstracts
488 495 actualisés
80
Patients VHB traités par analogues
nucléoti/sidiques avec ADN VHB indétectable

• ANRS HB 06 PEGAN .0/156

Patientssous Analogues Depuis gt 6 mois et ADN
VHB lt12UI
Négativation Ag HBs
Analogues 144 semaines
Bras A
Stratification selon titre Ag HBs durée ADN VHB-
Suivi 2 ans
Pegasys 48 semaines
Bras B
Analogues 144 semaines
81
Conclusions

• Le traitement de lhépatite chronique B repose
  essentiellement sur un traitement au long court
  pardes analogues permettant une virosuppression
  efficace
• Cela saccompagne dun bénéfice histologique et
  clinique
• Importance de la surveillance à la recherche de
  mutationde résistance qui sont délétères
• Surveiller observance et tolérance long terme