INNATE (NON-SPECIFIC) IMMUNITY

1
SISTEMUL IMUN
2
DE CE STUDIEM IMUNOLOGIA?

• Boli infectioase
• Mecanisme patogenice
• Vaccinuri

• Boli produse prin dereglarea sistemului imun
• ALERGIA Raspuns imun fata de materiale
  inofensive, ex ASTM
• AUTOIMUNITATEA Raspuns anti-self, ex SCLEROZA
  MULTIPLA
• REJETUL GREFEI Raspuns imun fata de tesutul
  transplantat
• IMUNODEFICIENTA Raspuns imun deficitar, ex
  SCID, XL-ID

• Manevrarea imunitatii în scop terapeutic
• IMUNOSUPRESIA Tratment al bolilor autoimune
• IMUNOREGLAREA Interventii imunoterapeutice
  (vaccinuri)

3

• Definitie Imunologia stiinta care studiaza
  functia de apãrare a organismului
• Sistemul imunitar - esential pentru
  supravietuirea organismelor, datoritã agresiunii
  permanente a agentilor infectiosi (microorganisme
  si virusuri).
• Disfunctia severa congenitalã sau dobanditã a
  functiei imunitare - incompatibilã cu viata.
• Termenul de imunitate - provenientã socialã în
  Roma anticã, persoanele scutite de impozite cãtre
  stat, erau considerate imune.Sensul termenului
  s-a extins - persoanele scutite de a suferi
  efectele infectiei cu agenti patogeni.

4
ISTORIC

• Daca se face abstractie de primele descoperiri
  asupra vaccinarii impotriva variolei, imunologia
  nu are decat 100 de ani
• Intre 1880-1910, principalele lucrari au descris
  cele mai importante vaccinuri, diferitii
  componenti ai imunitatii umorale si tipurile de
  hipersensibilitate
• Dupa 1956 a avut loc o explozie de descoperiri
  fundamentale rolul timusului si al bursei lui
  Fabricius, toleranta, rolul MHC, hibridoamele,
  productia de anticorpi monoclonali, citokinele,
  genele imunoglobulinelor si receptorii
  limfocitelor T
• Studiile acuale exploreaza caracterele
  polifactoriale ale imunitatii si ale alergiei.

5
ISTORIC

• -300 vaccinarea prin cruste de variola(China)
• 1798 vaccinarea prin vaccin antivariolica
  (Jener)
• 1884 fagocitoza (Metchnikoff premiul Nobel in
  1908)
• 1885 vaccinarea antirabica (Pasteur)
• 1890 hipersensibilitatea intarziata (Koch
  premiul Nobel in 1905)
• 1890 imunitatea antitoxica (Erlich - 1908)
• 1890 imunitatea umorala (Von Behrling - 1901)
• 1895 complementul (Bordet - 1919)
• 1900 grupele sanguine ABO (Landsteiner - 1930)
• 1902 hipersensibilitatea imediata sau anafilaxia
  (Richet 1913 si Portier)
• 1936 MHC la soarece (Gorer si Snell - 1980)

6
ISTORIC

• 1939 incompatibilitatea feto-materna (Levine)
• 1956 auto-anticorpii anti-tiroglobulina (Roitt
  si Doniach)
• 1958 teoria selectiei clonale (Burnet 1960 si
  Jerne - 1984)
• 1958 MHC la om, HLA (Dausset - 1980)
• 1958 toleranta (Medawar - 1960)
• 1958 structura anticorpilor (Perter si Edelman
  -1972)
• 1960 radioimunologia (Yalow 1977 si Berson)
• 1962 rolul timusului (Miller)

7
ISTORIC

• 1963 genele raspunsului imediat (Benacerraf
  1980 si McDewitt)
• 1974 restrictia allogenica (Doherty si
  Zinkernagel - 1996)
• 1975 hibridoamele si anticorpii monoclonali
  (Tonegawa 1987 si Leder)
• 1984 genele TCR (Davis)
• 1995 genele susceptibilitatii la diabetul
  autoimun (Todd si colab.)

8

• În urma cu 100 de ani, copiii primeau un singur
  vaccin - cel antivariolic.
• Azi pot primi pâna la 11 vaccinuri de rutina.
• Desi unele vaccinuri sunt în combinatie
  (DTPa-IPV, DTPa-IPV-Hib), unii
  copii pot primi pîna la 20 de injectii pâna la
  vârsta de 2 ani.

9
TEORIA PROTECTIEI IMUNITARE

• Titrul de anticorpi protector împotriva unui
  epitop este de 10 ng/ml.
• Este nevoie de 103 celule B pentru a genera
  acest titru de anticorpi.
• Rata de multiplicare a limfocitelor B este de
  0,75 zile/dublare, deci este nevoie de 7 zile
  pentru a genera 103 celule B , dintr-o singura
  clona.
• Datorita faptului ca primele semne de raspuns
  serologic dupa vaccinare se detecteaza dupa 7
  zile, acest raspuns se poate datora unei singure
  clone de limfocit B.

10
TEORIA PROTECTIEI IMUNITARE

• Vaccinurile contin în medie 102 epitopi.
• Exista aproximativ 107 limfocite B/ml la sugar.
• Teoretic un sugar ar putea raspunde la 105
  vaccinuri simultan.
• În România sugarului în vârsta de 2 luni i se
  administreaza 3018 antigene.

11
ORGANIZAREA SISTEMULUI IMUN

• Celulele sistemului imun
• Celulele efectoare ale imunitatii specifice
  (limfocitele B si limfocitele T)
• Celulele efectoare ale imunitatii nespecifice
  (celulele natural ucigase, celulele mononucleare
  fagocitare monocite/macrofage, celulele
  granulocitare)
• Celulele prezentatoare de antigen

12
ORGANIZAREA SISTEMULUI IMUN

• Organele limfoide
• Organele limfoide primare (maduva osoasa
  hematogena, timusul)
• Organe limfoide secundare (ganglioni limfatici,
  splina, tesutul limfoid asociat mucoaselor,
  sistemul imun al pielii)

13
CELULELE SISTEMULUI IMUN

• Raspunsul imun antigen specific implica, in
  cadrul variantelor sale, participarea
  preponderenta a LB, LT si a celulelor
  prezentatoare de antigen.
• In cadrul raspunsului imun antigen nespecific,
  participa in general celulele fagocitare si
  limfocitele NK.

14
Componentele sistemului imun
macrofage, neutrofile
complement, interferon, TNF, etc.
Celule T alte celule efectoare
anticorpi
15
Efectele sistemului imun

• Pozitive
• Protectie anti non-self
• Eliminarea selfului alterat
• Negative
• Discomfort (inflamatie)
• Afectarea selfului (autoimunitate)

16
IMUNITATEA
Înnascuta - NESPECIFICA
Dobândita - SPECIFICA

• Antigen dependenta

• Antigen independenta

• Fara timp de latenta

• Cu timp de latenta

• Nu este antigen specifica

• Antigen specifica

• Nu apare memorie
• imunologica

• Apare memorie
• imunologica

17
IMUNITATEA
Dobândita
Înnascuta
Bariere fizice
Pilele, mucoasa intestinala, mucoasa respiratorie
Nu exista
Factori solubili
Imunoglobuline (anticorpi)
Secretii proteice si neproteice
celule
fagocite, celule NK, eozinofile
Limfocite T si B
18
Imunitatea înnascuta -1
Sediu Componente Functii
19
Imunitatea înnascuta -2
Sediu Componente Functii
20
Imunitatea înnascuta -3
Sediu Componente Functii
Plasma si alte secretii seroase
21
FAGOCITE Neutrofilele

• fagocitoza,
• moarte intracelulara,
• inflamatie,
• distructii tisulare
• Nucleu si citoplasma caracteristice
• Granulatii
• Marker membranar CD67

22
Markeri pentru neutrofile
CD13 -aminopeptidaza N? metabolism al
peptidelor reglatoare CD33 -acid sialic,
molecula de adeziune MPO mieloperoxidaza? Protein
a bactericida
23
Granulatiile neutrofilelor
primare
secundare
azurofile caracteristice pentru neutrofilele
tinere
specifice neutrofilelor mature
Contin proteine cationice, lizozim, defensine,
proteaze si mieloperoxidaza
Contin lizozim, NADPH oxidaza, lactoferina si
proteina de legare a B12
24
FAGOCITEMacrofagele

• -fagocitoza,
• -moarte intra si extracelulara, -reparatie
  tisulara,
• -prezentarea antigenului în cadrul raspunsului
  imun specific
• Nucleu caracteristic
• Marker membranar CD14 (receptor LPS)
• Adera la plastic si sticla

25
Raspunsul fagocitelor în infectii

• Semnale trigger
• N-formil metionina
• Factorii coagularii
• Produsii complementului
• Raspuns fagocite
• Aderare vasculara
• Diapedeza
• Chemotaxie
• Activare
• Fagocitoza si moarte

26
Caile de degradare intracelulara
27
Mediatori ai degradarii oxigen independente în
fagolizozom
Molecule efectoare
Functie
Proteine cationice (catepsina)
Alterarea membranei microbiene
Lizozim
Hidroliza mucopeptidelor din peretele bacterian
Lactoferina
Extrage fierul bacterian
Enzime hidrolitice (proteaze)
Digera organismele distruse
28
Celule killer nespecifice

• Celule NK si LAK
• Celule K
• Macrofage activate
• Eozinofile

• Toate ucid organisme straine (nonself) si self
  alterat

29
Celulele natural ucigase (NK)

• Limfocite cu granulatii mari (LGL)
• Omoara celule infectate si celula maligne
• Markeri membranari
• CD56 si CD16 absent CD3
• Activate de IL2 si IFN-g
• ? celule LAK omoara celule transformate si
  maligne

30
Celulele K

• Nedefinite morfologic
• Au receptor de IgG tip Fc
• Recunosc tinte împachetate în anticorpi
• Pot fi celule NK (IgG), macrofage (IgG),
  eozinofile (IgE) sau alte tipuri celulare (IgG)

31
Hematopoieza
32
Factori de crestere cu rol în hematopoieza

• IL-3
• Factorul de stimulare al coloniilor
  granulo-monocitare (GM-CSF)
• Factorul de stimulare al coloniilor macrofagice
  (M-CSF)
• Factorul de stimulare al coloniilor granulocitare
  (G-CSF)
• Eritropoietina, trombopoietina
• Citokine IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8

33
Organele sistemului imun

• Organe limfoide primare
• maduva osoasa hematogena,
• timus
• Organe limfoide secundare
• ganglioni limfatici,
• splina,
• tesutul limfoid asociat mucoaselor (MALT)
• Sistemul imun asociat tegumentelor

34
Maduva osoasa hematogena sediul principal al
hematopoiezei

• Genereaza toti progenitorii celulelor sanguine
• Organizare tisulara
• Fibre reticulare
• Celule stromale (endoteliale, fibroblaste,
  adipocite),
• Matrice extracelulara

35
Timusul sediul formarii celulelor T mature

• Organ mediastinal bilobular organizat în lobuli,
  cu zone corticale si medulare
• Organ limfoepitelial
• În cortex, celule stromale, implicate în
  maturarea timocitelor (progenitori al celulelor
  T)
• Celulele epiteliale secreta factori timici
  ?timozina, timopoietina, etc., implicati în
  maturarea limfocitelor T
• Corpii Hassal structuri epiteliale în medulara

36
(No Transcript)
37
Ganglionii limfatici structuri localizate de-a
lungul vaselor limfatice

• Filtreaza antigenele (gt90 eficienta)
• Încapsulate, cu trei zone
• corticala,
• paracorticala,
• medulara

Centrii germinali
Macrofage
Limfocite
38
Ganglionii limfatici

• Corticala
• foliculi primari cu limfocite B, celule
  dendritice, macrofage
• foliculi secundari ?centre germinative, sediul
  principal al maturarii limfocitelor B
• Paracorticala Limfocite T si celule dendritice
• Medulara sediul plasmocitelor

39
4. Centru germinativ
5. Medulara
3. Folicul limfoid secundar
6. Vas limfatic eferent
2. Folicul limfoid primar (limf B)
Artera
Paracortical (limf T)
Vena
1. Vas limfatic aferent
Sinus medular
40
Splina

• Organ încapsulat cu pulpa alba si pulpa rosie
• Pulpa rosie eritrocite si macrofage (cimitirul
  eritrocitelor)
• Pulpa alba foliculi limfoizi ?
• celule T,
• zona manta (zona marginala a celulelor B)

41
Pulpa alba
Pulpa rosie
Centru germinativ
42
Tesutul limfoid asociat mucoaselor (MALT)

• Mucoasa digestiva, respioratorie, urogenitala
• Tesut limfoid asociat mucoasei intestinale GALT
  ?Gut Associated Lymphoid Tissue (Placile Peyer ?
  mai ales celule B)
• Tesut limfoid asociat mucoasei nazale
  NALT?Nasal Associated Lymphoid Tissue
• (inel Waldeyer, tonsile ? celule B)
• Tesut limfoid asociat mucoasei respiratorii
  BALT?Bronchus Associated Lymphoid Tissue

43
Tesutul limfoid asociat mucoaselor (MALT)
44
Pielea

• Compartiment epidermal
• keratinocite,
• melanocite,
• Celule Merkel,
• Celule Langerhans,
• Limfocite T
• granulocite
• Compartiment dermal
• Celule endoteliale,
• fibroblasti,
• Celule dendritice,
• macrofage,
• Limfocite T

45
VA MULTUMESC