SENYAWA FENOLIK ALAM

1
SENYAWA FENOLIK ALAM

• OLEH
• BURHANUDDIN TAEBE

2
PENDAHULUAN

• ?SENYAWA AROMATIK ALAM, TERSEBAR
• PADA M.O DAN TUMBUHAN TINGGI
• ? UMUM BERUPA ZAT WARNA ALAM
• ?KARBON AROMATIK TERSUBTITUSI SATU
• ATAU LEBIH GUGUS HIDROKSIL
• ? BIOGENETIK LEWAT JALUR
• ? JALUR SHIKIMAT
• ? JALUR ASETAT MEVALONAT
• ? JALUR GABUNGAN KEDUANYA

3

• SENYAWA FENOLIK ALAM

POLIKETIDA
FENILPROPANOID
4
POLIKETIDA

• Asam asetat (Asetil CoA, Malonil CoA)
• sumber atom C
• ? Metabolit sekunder pada fungi dan bakteri
  Contoh - asam orselinat, fungi dan linchen
• - endokrosin, pigmen
  antrakuinon
• lichenCebtralia endocrocea dan
• fungus Claviceps purpurea
• - griseofulvin, Penicillium
  griseo-
• fulvin
• - kulvularin, Culvularis sp

5
(No Transcript)
6
(No Transcript)
7
(No Transcript)
8

• Pada biosintesis asam lemak tiap pe-nambahan unit
  C2 didahului dengan re-duksi gugus karbonil
  menjadi gugus metilen
• Pada biosintesis poliketida perpanjang-an rantai
  tidak didahului dengan reduk-si
• Senyawa asam poli b keto, sangat re-aktif karena
  mengandung gugus meti-len aktif (nukleofil
  potensial) dan gugus karbonil (elektrofil
  potensial)

9
(No Transcript)
10

• Kondensasi tipe krotonat (aldol)

11

• Kondensasi tipe Claisen

12
(No Transcript)
13

• Kondensasi tipe laktonisasi
• Kondensasi tipe eterifikasi

14

• a. Kondensasi tipe Kroton (aldol) kondensasi
  gugus karbonil dengan gugus metilen
• b. Kondensasi tipe Claisen kondensa-si
  hidroksil dari gugus karboksilat de-ngan metilen
• c. Kondensasi tipe laktonisasi gugus hidroksil
  dari karboksilat membentuk jembatan dengan gugus
  hidroksi
• d. Kondensasi tipe eterifikasi jemba-tan antara
  gugus karbonil dengan gugus karbonil

15
BIOGENETIK

• Reaksi a d memberi pola kedudukan gugus
  hidroksil (atau gugus karbonil) berselang-seling
  khas cincin poliketida
• Pola di atas akan berubah oleh proses oksidatif
  dan reduktif yang terjadi sete-lah / sebelum
  siklisasi
• Collie peneliti pertama biogenetik poli-ketida
  produk alami senyawa poliasetat
  (ketometilena) dan mengha-silkan dehidroasetat
  dan dihidronaf-talena dari pirolisis ester asetat
  

16
(No Transcript)
17
ATURAN BIOGENETIK ASETAT BIRCH

1. Adisi dari unit C2 (pembuatan rantai)
2. Oksidasi, reduksi dan alkilasi rantai poliketida
3. Stabilasasi rantai dengan siklisasi
   intra-molelkuler
4. Modifikasi sekunder gugus fungsional atau
   kerangka mono / polisiklik dari langkah 3

18

• Aturan biogenetik Birch tidak ha-rus berurutan
• Langkah (2) dan (4) tidak selalu berlangsung
• Langkah (2) dapat terjadi bersa-ma langkah (1)
• Langkah (1), setelah terjadi lang-kah (3) dan (4)
  atau langkah (3) berlangsung selama siklisasi
  intramolekuler

19
MODIFIKASI RANTAI POLIKETIDA

• Beberapa senyawa penyerang zat pere-duksi
  S-adenosil metionina, dimetil alil pirofosfat
  pada rantai poliketida
• Reaksi-reaksi Produk poliketida Sblm
  pbtkan
• 
  produk poliketida
• Reduksi Biasa terjadi F Jarang
• Oksidasi Jarang biasa Terjadi
  F,P
• Metilasi C Sangat sering F Tidak
  sering
• Metilasi O -
  Sangat sering F,P
• Prenilasi C Agak sering F,P Biasa
  terjadi F,P
• Prenilasi O -
  Biasa terjadi P
• Glikosidasi C -
  Jarang P
• Glikosidasi O -
  Biasa terjadi P

20
ADISI UNIT-UNIT C2

• Adisi unit-unit C2 poliketida berlangsung secara
  kondensasi Claisen
• Gugus asil terikat tiol dari kompleks multi enzim
  berikatan dengan malonil terikat pada sulfur
• Bentuk aktif Unit C2 adalah Asetil KoA dan
  Malonil KoA (dari karboksilasi asetil KoA)

21
(No Transcript)
22
(No Transcript)
23
(No Transcript)
24
(No Transcript)
25
(No Transcript)
26
(No Transcript)
27

• Pada biosintesis klavatol pada Asper-gillus
  fumigatus dengan pelabelan menginkorporasi (metil
  14C) metioni-na kedalam gugus metil pada cincin
  benzen
• Inkorporasi tidak terjadi pada (1-14C) 2,4
  dihidroksiasetofenon atau (1-14C) 2,4
  dihidroksimetilasetofenon
• Hal di atas membuktikan gugus metil masuk pada
  rantai poliketometilena dan tidak pada cincin
  aromatis A.fumigatus

28
REAKSI RANTAI POLIKETOMETILENA

• Banyaknya struktur yang mungkin terjadi
  tergantung panjang rantai dan gugus fungsional
• Reaksi siklisasi dapat berlangsung atau kombinasi
  siklisasi
• Satu jenis rantai poliketida tidak untuk berbagai
  produk, tetapi ada kekhususan dan tergantung dari
  matriks enzim
• Fakta, satu organisme tidak banyak matriks enzim
  yang berhubungan satu dengan lain

29
Beberapa Kerangka Poliketida
30
(No Transcript)
31
(No Transcript)
32
(No Transcript)
33
(No Transcript)
34
MODIFIKASI SEKUNDER POLIKETIDA

• Setelah siklisasi, poliketida dapat mengalami
  modifikasi
• Transformasi umum adalah oksidatif dari gugus
  metil menjadi karboksilat
• Gugus karboksil yang terbentuk dapat berubah
  menjadi hidrogen (dekarboksilasi non-oksidatif)
  atau hidroksil (dekarboksilasi oksidatif)
• Oksidasi pertama dipengaruhi oksigenase dan
  bersifat ireversibel
• Pengubahan alkohol primer menjadi aldehida
  kemudian asam karboksilat dikatalis
  dehidro-genase (pengaruh NAD (P) atau flavoprotein

35

• Katabolisme dari gugus metil aromatis

36
Biosintesis asam gentisat serta transformasi
sekunder asam 6-metil salisilat
37

• Biosintesis asam gentisat melalui 2 jalur -
  derivatisasi glukosa lewat jalur
• asam shikimat dari 4-hidroksi-2-
• asam benzoat
• - Jalur asam asetat (dibuktikan
• Penicillium urticae) dari asam 6-
• metil salisilat
• Biosintesis griseofulvin dengan 2 pro-ses umum
  introduksi atom halogen ke dalam cincin aromatis
  dan penggabung- an oksidatif dari cincin fenil

38
(No Transcript)
39
(No Transcript)
40
(No Transcript)
41

• Oksigenase penyebab pecah cincin poliketida
  misalnya patulin pada Peni-cillium patulum,
  asam penisilat pada P. puberulum, asam stipitat
  pada P.stipi-tatum

42
Inkorporat prazat dan perkiraan biosintetik
patulin, asam penisilat dan stipitat
43
POLIKETIDA

• SENYAWA KUINON
• 1.1 Benzokuinon
• 1.2 Naftokuinon
• 1.3 Antrakuinon dan Antron
• 1.4 Kuinon lain
• 2. BENZOFENON XANTON
• 3. DEPSIDA DEPSIDON
• 4. AFLATOKSIN
• 5. TETRASIKLIN
• 6. ANTIBIOTIKA MAKROLIDA

44
1. SENYAWA KUINON

• Sebagai produk akhir proses oksidasi mono dan
  polisiklik dengan struktur akhir 1,4 kuinon
• Atom karbon bersumber dari asetat dan mevalonat
  atau jalur shikimat asam amino aromatik
• Interkonversi kuinon (Q) dengan air (H2O)
  membantu membawa elektron
• H2Q Q 2e- 2H
• Bersifat nukleofil
• Terbentuk dalam jumlah besar dari m.o tanah atau
  oksidasi turunan pirogalol

45
1.1 Benzokuinon

• Fumigatin dan hidroksimetil p-benzo-kuinin (juga
  p-benzokuimon lain) telah banyak diisolasi dari
  fungi
• Shanorelin, pigmen kuning Shanorella spirotricha
  (Ascomycetes)
• Sitrinin metabolit jamur berkhasiat anti biotik,
  juga dapat diisolasi dari tumbuh an tinggi
  Crotolaria uripata
• Fuscin diisolasi Oidiodendron fuscum, atom c5
  dari asam mevalonat
• p-Benzokuinon dan turunannya terdapat arthropoda,
  milliapoda dan insekta
• (mungkin sebagai subtansi pertahanan)

46
BIOSINTESIS SHANORELIN
47
(No Transcript)
48

• 1.2 Naftokuinon
• - Jalur poliketida membentukan inti
  naftoku-inon dan benzokuinon banyak terdapat
  dalam m.o dan kurang pada tumbuhan tinggi (lewat
  jalur lain)
• - Binaftil dan 3,9-dihidroksiperilena-3,10-k
  ui-non dalam Daldinia concentrica lewat jalur
  1,8-dihidronaftalena secara oksidatif
• - Plumbagin dan metiljuglon berasal dari
  hek-saketida dalam Drosera dan Plumbago
• - Naftokuinon lain dalam fungi
  heptaketidan (mavanisin), oktaketida
  (eritrostaminon)
• - Ekinokrom dan spinokrom terdapat dalam
  organ seksual dan duri bintang laut
  (Paracen-trotus lividus), berasal dari asam asetat

49
(No Transcript)
50
(No Transcript)
51
(No Transcript)
52
1.3 Antrakuinon dan Antron

• Antrasen (utama tingkat oksidasi kuinon)
  terda-pat dalam m.o, tumbuhan dan binatang rendah
• Kerangka trisiklik kehilangan gugus
  3-karboksi-lat, menghasilkan turunan antrasena
  (15 atom C), dikenal dan ditemukan banyak dalam
  fungi bersa-ma antron dan antron dimer
  Penicillium islandi-cum
• Rutilantinon (glikosida antibiotik) merupakan
  antrakuinon dari Strptomyces sp.
• Emodin banyak dalam fungi imperfektif dan
  tum-buhan tinggi sebagai glikosida (Rhamnus
  frangu-la)

53

• Emodin banyak dalam fungi imperfektif dan
  tumbuhan tinggi sebagai glikosida (Rhamnus
  frangula)
• Penelitian menunjukkan emodin berasal dari satu
  atau lebih rantai poliketida, islandisin
• Penelitian lain terhadap sitromisetin menggunakan
  dietil (2-14C) malonat, dengan jalur biosintetik
  adalah c atau a

54
(No Transcript)
55
(No Transcript)
56
(No Transcript)
57

• 1.4 ANTRAKUINON LAIN
• - Sebagian besar merupakan pigmen pada fungi dan
  bakteri, jarang pada tumbuhan tinggi
• - Tetragomisin dari Streptomyces rimo-sus,
  merupakan dekaketida
• - Dentilkulatol, hipoerisin dari Hyperi-cum
  perforatum, berasal dari penggabungan oksidatif
  dengan prazat antrasena kedudukan, 4-, 5- dan 10-
• - Dimerisasi oksidatif naftalena, memben tuk
  perilena-kuinon

58

• 2. BENZOFENON DAN XANTON
• Biosntesis benzofenon, ada 3 jalur yang
  di-temukan (dua jalur melalui poliketida) pada
  m.o dan lichenes, misal jalur jenis pertama
  pembentukan jenis griseofenon (biosintesis
  griseofulvin), sedang jalur alternatif
  pemben-tukan sulokrin pada Aspergillus terreus
• Ikatan 9 9a antrakuinon tipe emodin, terpu-tus
  secara oksidatif (dibuktikan pembentukan kuestin
  dari sulokrin)
• Jalur ketiga, misal pembentukan protokotoin, umum
  pada tumbuhan tinggi, siklisasi tipe
  asilfloroglusinol dari poli-ketometilena, dari
  asam benzoat ditambah 3 unit C2(malonil CoA)

59

• Biosintesis campuran ditandai dari jumlah atom
  karbon kerangkanya (C13, C14 dan C15 pada kedua
  jalur sebelum) dari pola hidroksilasi kedua
  cincin benzen cincin triasetat (A) mempunyai
  tiga atom oksigen berselang-seling (2, 4, 6).
  Cincin dari shikimat (B) berjajar (3, 4, 5)
• Jalur 4 benzofenon dan xanton ditemu-kan seluruh
  berasal dari shikimat dalam tumbuhan lewat
  katabolisme 4-aril kumarin

60
(No Transcript)
61
(No Transcript)
62

• Jalur a menerangkan pembentukan kerangka C13 dari
  xanton tumbuhan, misal jakareubin dan
  mengiferin. Ber-asal dari biosintesis campiran,
  gugus hidroksi meta pada cincin B mungkin telah
  ada pada asam benzoat awal, atau dibentuk dengan
  hidroksilasi prazat benzofenon menjadi gugus
  hidroksi para
• Jalur b xanton dengan tipe lichexanton,
  dihasilkan m.o, kedua gugus hidroksi berkedudukan
  orto pada cincin A dan B, mungkin berasal dari
  poliketida

63

• 4. DEPSIDA DEPSIDON
• Depsida merupakan persekutuan dua atau lebih
  molekul asam di atau trihidroksi benzoat,
  mempunyai ikatan ester antara gugus karboksilat
  dari satu unit dengan gugus fenol dari molekul
  lain
• Khas metabolit lichen, asam di dan trigalat
  dianggap sebagai depsida
• Sifat poliketida terlihat dari struktur (asam
  monomer adalah asam orselinat (contoh asam
  lekaronat), homolognya (asam divarikatat)

64

• Antranorin perlu dua atom C (bintang),
  diperkirakan bergabung pada rantai
  poliketometilen, bukan pada senyawa antara asam
  orselinat atau asam leka-ronat
• Hasil penelitian ini memberi informasi
• 1. Sintesis unit monomer aromatik me-
• lalui siklisasi tipe asam orselinat, di-
• mulai dari poliketida asli atau termo-
• difikasi
• 2. Kondensasi unit dengan gugus hidro
• ksi fenolik dengan gugus karboksilat
• yang teraktivasi

65
(No Transcript)
66
(No Transcript)
67

• Depsidon, terdapat dalam lichen, mem-punyai
  jembatan eter antara dua cincin aromatik yang
  berdampingan dalam molekul depsida
• Depsida dan depsidon, punya hubung-an struktur
  erat, terdapat bersama da-lam satu organisme,
  bahkan diperkira-kan punya hubungan biogenetik
  yang dekat
• Depsidon mungkin berasal dari depsi-da, mengalami
  oksidasi fenol
• Depsidan dan depsidon dikenal berasal dari
  lichen, kecuali nidulin dari Asper-gillus nidulans

68
(No Transcript)
69
(No Transcript)
70

• 4. AFLATOKSIN
• Golongan metabolit fungi, punya struk-tur,
  biogenetik dan sifat toksikologis sama
• Sifat umum, ada dua cincin tetrahidro-furan,
  bergandengan pada ikatan 2,3, bagian molekul lain
  misal xanton (stregmatosistin), kumarin
  (aflatoksin B, aflatoksin G)
• Dihasilkan fungi imperfektif (Aspergil-lus,
  A.versicolor, A.flavus)
• Sangat toksis bersifat karsinogenik, pada tikus
  aktif pada dosis 1 mg sehari
• Buchi mempelajari biosintesis

71
(No Transcript)
72
(No Transcript)
73

• 5. TETRASIKLIN
• Golongan antibiotik dengan aktivitas
  bakteriostatik luas dan dibiosintesis oleh
  berbagai Streptomyces sp dengan kerangka
  naftasena C18 yang sebagian terhidrogenasi
• Biosintesis dimulai dari silklisasi nona-ketida
  (dapat atau tidak didahului modi-fikasi)
• Senyawa intermediat pretetramida atau
  6-metilpretetramida dengan malonamoil KoA

74
R1 R2 R3 Senyawa
H H H 6-Dimetiltetrasiklin
H CH3 H Tetrasiklin
Cl H H 7-Kloro-6-dimetiltetrasiklin
H CH3 OH 5-Hidroksitetrasiklin (Teramisin)
Cl CH3 H 7-Klorotetrasiklin (Auromisin)
75
(No Transcript)
76

• 6. ANTIBIOTIKA MAKROLIDA
• Dihasilkan jenis Streptomyces sp., umumnya
  mempunyai sifat bakteriostatika
• Makrolida berasal dari, sifat struktur molekul
  terdapat lakton makrosiklik
• Rantai alifatis bersifat jenuh dan bercabang
  tersusun 10 atom karbon, misal eritromisin
• Terdapat satu tiga molekul gula, terikat secara
  glikosidis pada subtituen lakton (misal gula
  deoksiheksosa dalam bentuk piranosa dengan
  subtutuen metil, dimetil, atau metoksi
  (eritromisn B dan C)

77
(No Transcript)
78
(No Transcript)