Podstawy farmakokinetyki klinicznej. Dzialania niepozadane lek

1
Podstawy farmakokinetyki klinicznej.Dzialania
niepozadane leków.

• Dr n. med. Agnieszka Sliwinska, Klinika Chorób
  Wewnetrznych, Diabetologii i Farmakologii
  Klinicznej , Uniwersytet Medyczny w Lodzi

2
Plan seminarium

• Procesy LADME
• Parametry farmakokinetyczne
• Niepozadane dzialania leków (ADR), efekt uboczny
  (AE)
• Rodzaje dzialan niepozadanych leków
• Klasyfikacja dzialan niepozadanych leków wg.
  Rawlinsa
• Klasyfikacja FDA leków stosowanych w ciazy
• Zglaszanie dzialan niepozadanych leków

3
(No Transcript)
4
PROCESY FARMAKOKINETYCZNELADME

• UWALNIANIE (Liberation)
• WCHLANIANIE (Absorption)
• DYSTRYBUCJA (Distribution)
• METABOLIZM (Metabolism)
• WYDALANIE (Excretion)

ELIMINACJA
5
Procesy farmakokinetyczne

• UWALNIANIE
• WCHLANIANIE
• DYSTRYBUCJA
• METABOLIZM
• WYDALANIE

6
UWALNIANIE

• Uwalnianie substancji czynnej z preparatu, który
  zostal wprowadzony do organizmu, etapy
• Rozpad (tabletki, kapsulki)
• Uwolnienie substancji czynnej z tabletki
• Rozpuszczenie w plynach ustrojowych
• Przebieg tych procesów zalezy glównie od
  czynników technologicznych

7
Procesy farmakokinetyczne

• UWALNIANIE
• WCHLANIANIE
• DYSTRYBUCJA
• METABOLIZM
• WYDALANIE

8
WchlanianieProcesy zwiazane z przejsciem leku z
miejsca podania do krazenia ogólnegoNajczesciej
przez przewód pokarmowy po podaniu doustnym
zyla wrotna
EFEKT PIERWSZEGO PRZEJSCIA
zyly watrobowe

• TKANKI I NARZADY

9
Efekt pierwszego przejscia

• Intensywnosc metabolizowania leku w czasie
  pierwszego przeplywu przez watrobe
• Moze wykluczyc doustna droge podawania leku lub
  sprawic, ze dawka podawana doustnie jest duzo
  wieksza niz równowazna jej dawka podawana
  dozylnie
• Drogi podania
• doustna
• do tetnicy watrobowej lub zyly wrotnej
• doodbytnicza (czesciowo)

10
Efekt pierwszego przejscia

• Przyklady leków o duzym efekcie pierwszego
  przejscia
• propranolol, metoprolol, acebutolol
• nifedypina, werapamil
• nitrogliceryna
• ASA, paracetamol
• petydyna, morfina
• lidokaina

11
Wchlanianie

• Pozostale drogi podania leku
• dozylna
• podskórna
• domiesniowa
• doodbytnicza
• donosowa
• podjezykowa
• wziewna
• na skóre
• do worka spojówkowego

12
Wchlanianie

• Czynniki determinujace wybór drogi podania leku
• - wlasciwosci fizykochemiczne leku
• - oczekiwany poczatek dzialania leku
• - docelowe miejsce dzialania leku
• - stan ogólny pacjenta
• - wiek pacjenta

13
Przechodzenie leków przez blony biologiczne

• Dyfuzja bierna, ulatwiona, przez pory
• rozpuszczalnosc w tluszczach
• pH
• wielkosc czasteczki
• Transport aktywny za posrednictwem nosników
• Pinocytoza

14
Dostepnosc biologiczna (F)(biodostepnosc)

• Ulamek dawki substancji leczniczej, który dostaje
  sie w formie aktywnej farmakologicznie do
  krazenia ogólnego po podaniu pozanaczyniowym oraz
  szybkosc, z jaka ten proces zachodzi

15
Czynniki determinujace dostepnosc biologiczna

• droga podania
• (po podaniu dozylnym 1 (100)
• wlasciwosci fizykochemiczne preparatu warunkuja
  szybkosc i ilosc substancji czynnej uwolnionej z
  postaci leku
• (rozpuszczalnosc, lipofilnosc, stopien
  zjonizowania, masa czasteczkowa, substancje
  pomocnicze)
• stan fizjopatologiczny organizmu
• (zmiany pH lub motoryki przewodu pokarmowego,
  choroby przewodu pokarmowego lub watroby)
• efekt pierwszego przejscia
• interakcje pomiedzy lekami lub lekiem i trescia
  pokarmowa w miejscu wchlaniania

16
Dostepnosc biologiczna

• Bezwzgledna
• porównanie badanego leku podanego pozanaczyniowo
  z tym samym lekiem podanym donaczyniowo
• EBA
• Wzgledna
• porównanie preparatu badanego z preparatem
  standardowym o znanej dostepnosci biologicznej
• EBA
• EBA - Extend of Bioavailability

D iv. x AUC po. D po. x AUC iv.
Ds x AUCb Db x AUCs
s preparat standardowy b
preparat badany
17
Podsumowanie

1. Obliczyc biodostepnosc teofiliny podanej dozylnie
   (F 100) w dawce 80 mg w postaci aminofiliny.
   Aminofilina ulega we krwi deestryfikacji w wyniku
   czego powstaje 80 teofiliny (aktywna) oraz 20
   etylenodiaminy (nieaktywna).
2. Obliczyc biodostepnosc leku podanego doustne w
   dawce 100 mg, z czego wchlonieciu uleglo 80
   dawki, a w wyniku efektu pierwszego przejscia 20
   dawki wchlonietej uleglo zmetabolizowaniu do
   nieaktywnych metabolitów.
3. W Jakim celu oblicza sie wzgledna dostepnosc
   biologiczna?

18
Rozwiazanie

• F 80 mg x 0,8 64 mg teofiliny
• F 100 mg x 0,8 x 0,8 64 mg
• Preparaty tego samego leku moga róznic sie
  biodostepnoscia w efekcie moze dojsc do
  niepowodzenia terapeutycznego (nizsza F) lub
  wystapienia objawów toksycznych (wyzsza F)

19
Wykorzystujac rycine omów wchlanianie felodypiny
20
Oceniane parametry farmakokinetyczne

AUC (Area under the Curve) - pole pod krzywa
stezenia leku we krwi zalezne od czasu
Cmax
Stezenie leku w osoczu
Cmax - stezenie maksymalne T- Cmax - czas do
osiagniecia stezenia maksymalnego
AUC
Czas
T- Cmax
21
Oceniane parametry farmakokinetyczne

Stezenie leku w osoczu
MTC
Cmax
zakres stezen terapeutycznych
MEC
MTC Minimal Toxic Concentration (minimalne
stezenie toksyczne) MEC Minimal Effective
Concentration (minimalne stezenie terapeutyczne)
Czas
22
Procesy farmakokinetyczne

• UWALNIANIE
• WCHLANIANIE
• DYSTRYBUCJA
• METABOLIZM
• WYDALANIE

23
Dystrybucja

• Proces rozmieszczania leku w plynach i tkankach
  organizmu
• Czynniki warunkujace dystrybucje
• szybkosc przeplywu krwi przez poszczególne tkanki
  
• (pojecie kompartmentu)
• szybkosc transportu przez blony biologiczne
• wiazanie z bialkami

24
Kompartment

• To zespól tkanek, narzadów lub plynów
  ustrojowych, w których lek i jego metabolity sa
  rozmieszczone homogenicznie

KOMPARTMENT CENTRALNY (PLYTKI) Stezenie leku natychmiast osiaga stan równowagi ze stezeniem we krwi KOMPARTMENT CENTRALNY (PLYTKI) Stezenie leku natychmiast osiaga stan równowagi ze stezeniem we krwi KOMPARTMENT TKANKOWY (GLEBOKI) Lek osiaga stan równowagi stezen z kompartmentem centralnym po uplywie czasu od zakonczenia dystrybucji
osocze Mózg Serce Watroba Nerki Erytrocyty Inne tkanki dobrze ukrwione Tkanka tluszczowa Skóra Miesnie Inne tkanki slabiej ukrwione
MODEL JEDNOKOMPARTMENTOWY MODEL JEDNOKOMPARTMENTOWY MODEL DWUKOMPARTMENTOWY
25
Objetosc dystrybucji Vd

• Hipotetyczna objetosc plynów ustrojowych, w
  której po równomiernym rozmieszczeniu lek mialby
  stezenie takie jak we krwi
• Vd bezwzgledna - wyrazana w litrach
• Vd wzgledna wyrazana w litrach/kilogram
• Vd A/C
• A ilosc leku w organizmie mg
• C - stezenie leku we krwi mg/L

26
Objetosc dystrybucji znaczenie praktyczne

• Vd 5l - dystrybucja ograniczona jest do krwi
• Vd 10-20l - przenikanie leku do plynów
  zewnatrzkomórkowych
• Vd 25-35l - przenikanie leku do plynów
  wewnatrzkomórkowych
• Vd 40l - rozmieszczanie we wszystkich plynach
  organizmu
• Vd gt 100l - lek silnie kumuluje sie w tkankach

27
Objetosc dystrybucji znaczenie praktyczne

• Obliczenie dawki nasycajacej
• A Vd x C
• Dawka nasycajaca (Ld)
• Vd objetosc dystrybucji
• Ct stezenie terapeutyczne
• BW masa ciala w kg
• F dostepnosc biologiczna

Vd x Ct x BW F
28
Wiazanie z bialkami

• Odwracalny proces powstawania kompleksu
  lek-bialko
• Znaczenie kliniczne ma wówczas, gdy stopien
  wiazania leku z bialkami jest wiekszy niz 80
• Lek zwiazany z bialkami
• - jest nieaktywny farmakologicznie
• - nie moze przechodzic przez blony biologiczne
• - nie ulega metabolizmowi
• - nie moze byc wydalony
• Zmniejszenie stopnia wiazania leku skutkuje
• wzrostem sily dzialania leku
• skróceniem czasu dzialania leku

29
Stopien wiazania leku z bialkami zalezy od

• stezenia leku (wysycenie miejsc wiazacych juz w
  zakresie stezen terapeutycznych dla salicylanów,
  fenylbutazonu, kwasu walproinowego, prednizolonu)
• powinowactwa leku do miejsc wiazacych
• stezenia bialek (wydolnosc nerek, watroby, wiek,
  stan odzywienia itp...)
• obecnosci substancji egzogennych (leki, trucizny
  srodowiskowe) i endogennych (kwasy tluszczowe,
  bilirubina, mocznik, hormony)
• pH osocza (spadek wiazania np. barbituranów z
  bialkami w kwasicy)

30
Przyklady leków o duzym stopniu wiazania z
bialkami

• Pochodne kumaryny
• Chlorpropamid
• Fenylobutazon
• Salicylany
• Sulfonamidy
• Penicyliny

31
Procesy farmakokinetyczne

• UWALNIANIE
• WCHLANIANIE
• DYSTRYBUCJA
• METABOLIZM
• WYDALANIE

32
Metabolizm

• Szereg procesów biochemicznych, których glównym
  celem jest unieczynnienie leku oraz ulatwienie
  jego eliminacjI z organizmu

Podstawowe miejsce Pozostale -
jelita - nerki - sledziona - skóra -
pluca - osocze - miesnie
watroba
33
Metabolizm
34
Metabolizm

• Procesy I fazy prowadza do
• - inaktywacji leku macierzystego
• - aktywacji proleku do czynnej farmakologicznie
  postaci
• (enalapril)
• - powstania metabolitu aktywnego
  farmakologicznie
• (imipramina)
• - powstania metabolitu toksycznego
• (paracetamol)
• Procesy II fazy prowadza zwykle do powstania
  zwiazków nieczynnych farmakologicznie

35
Czynniki wplywajace na metabolizm leków

• Wiek pacjenta
• - Noworodki niedojrzaly uklad mikrosomalny
• - Male dzieci przyspieszony metabolizm
• - Chorzy w wieku podeszlym zmniejszenie
  aktywnosci enzymów mikrosomalnych
• Plec (mezczyzni metabolizuja szybciej)
• Stany chorobowe (niewydolnosc krazenia, marskosc
  watroby)
• Interakcje lekowe
• Czynniki genetyczne

36
Izoenzymy cytochromu P-450

• Najwazniejsze CYP 1A2
• CYP 2C9
• CYP 2C19
• CYP 2D6
• CYP 2E1
• CYP 3A4
• Czynniki warunkujace aktywnosc izoenzymów
• - polimorfizm genetyczny
• - indukcja i inhibicja

37
Znaczenie kliniczne indukcji i inhibicji

• zmiana sily dzialania stosowanego induktora /
  inhibitora i innych stosowanych jednoczesnie
  leków
• Indukcja
• ? oslabienie sily dzialania i skrócenie czasu
  dzialania w przypadku metabolitów nieaktywnych
  lub mniej aktywnych
• ? wzrost sily dzialania w przypadku metabolitów
  bardziej aktywnych
• ? mozliwosc dzialania toksycznego innych
  stosowanych jednoczesnie leków w przypadku
  odstawienia induktora po uprzedniej korekcji ich
  dawki

38
Leki a izoenzymy cytochromu P-450

• Inhibitory
• Cymetydyna
• Propranolol
• Erytromycyna
• Doustne leki antykoncepcyjne
• Ciprofloksacyna
• Sok z grapefruita

• Induktory
• Alkohol etylowy
• Barbiturany
• Nikotyna
• Rifampicyna

39
Procesy farmakokinetyczne

• UWALNIANIE
• WCHLANIANIE
• DYSTRYBUCJA
• METABOLIZM
• WYDALANIE

40
Wydalanie

• Procesy zwiazane z usuwaniem leku z organizmu
• Drogi wydalania
• Przez nerki (wiekszosc leków)
• Z zólcia (makrolidy, glikozydy)
• Ze slina (fenytoina)
• Z powietrzem wydychanym (alkohol, srodki
  znieczulenia ogólnego)
• Z potem (witamina B1)

41
Poprzez zmiane pH moczu mozna wplynac na proces
wydalania leków przez nerki
Alkalizacja moczu w celu przyspieszenia wydalania
leków o charakterze slabych kwasów (ASA,
barbiturany, sulfonamidy) Zakwaszanie moczu w
celu przyspieszenia wydalania leków o charakterze
slabych zasad (kodeina, morfina, chinina)
42
Klirens leku (Cl)

• Objetosc osocza calkowicie oczyszczonego z leku w
  jednostce czasu przez narzad eliminujacy ten lek
  z organizmu
• Cl K x Vd
• Klirens calkowity
• ClT ClR ClH ClX
• Przyklad
• Propranolol ClT849 ml/min, ClH 840 ml/ml, ClR
  8 ml/min

43
Biologiczny okres póltrwania

• Czas, po uplywie którego stezenie leku we krwi,
  po zakonczonej dystrybucji zmniejsza sie o polowe
  
• Pozwala okreslic odstepy dawkowania leków
• t½ t½

0,693 K
0,693 x Vd Cl
44
Biologiczny okres póltrwania zalezy od

• czynniki genetyczne
• plec
• wiek
• wydolnosci ukladu krazenia, watroby i nerek
• stan enzymów mikrosomalnych watroby

45
Stala eliminacji (K)

• Okresla szybkosc usuwania okreslonej porcji leku
  z kompartmentu centralnego jako konsekwencji
  metabolizmu i wydalania
• K reprezentuje równiez frakcje objetosci
  dystrybucji, która zostaje oczyszczona z
  substancji leczniczej w jednostce czasu
• K
• K stala eliminacji
• Cl klirens leku
• Vd objetosc dystrybucji

Cl Vd
46
Dawka podtrzymujaca

• Ld
• Cl - klirens leku
• Cssp stezenie stacjonarne leku
• T - odstep dawkowania
• F dostepnosc biologiczna

Cl x Cssp x T F
47
Stezenie stacjonarne

• Stan równowagi pomiedzy iloscia leku
  wprowadzanego do organizmu i przez niego
  wydalanego (metabolizm eliminacja)
• Uwarunkowane glównie przez podawanie kolejnych
  dawek leku oraz klirens leku
• Spadek klirensu moze stwarzac ryzyko
  przedawkowania!!!
• Jest ono osiagane po 4-5 okresach t½ od podania
  pierwszej dawki

48
Farmakokinetyka

• Liniowa - szybkosc procesów farmakokinetycznych
  jest proporcjonalna do stezenia leku
• Nieliniowa - szybkosc procesów farmakokinetycznych
  zmienia sie wraz ze zmiana stezenia leku w
  sposób nieliniowy

49

Farmakokinetyka liniowa
zaleznosc stezenia leku w osoczu od
podanej dawki
C2
Stezenie leku w osoczu
C1
D1
D2
Podana dawka leku
50
Farmakokinetyka liniowa

zaleznosc szybkosci procesów farmakokinetycznych
od stezenia leku w osoczu
Szybkosc procesów farmakokinetycznych
Stezenie leku w osoczu
51
Charakterystyka procesów przebiegajacych wedlug
kinetyki liniowej

• t½, Vd, Cl jest staly, niezalezny od dawki
• AUC jest proporcjonalne do dawki
• stezenie w stanie stacjonarnym jest
  proporcjonalne do dawki

52

Farmakokinetyka nieliniowa
zaleznosc stezenia leku w osoczu od podanej dawki
C2
Stezenie leku w osoczu
C1
D1
D2
Podana dawka leku
53

Farmakokinetyka nieliniowa
zaleznosc szybkosci procesów farmakokinetycznych
od stezenia leku w osoczu
wysycenie enzymów i bialek transportujacych!!!
Szybkosc procesów farmakokinetycznych
Stezenie leku w osoczu
54
Charakterystyka procesów przebiegajacych wedlug
kinetyki nieliniowej

• szybkosc procesów eliminacji nie jest
  proporcjonalna do stezenia leku
• t½ ulega wydluzeniu wraz ze wzrostem dawki
• AUC i stezenie w stanie stacjonarnym nie jest
  proporcjonalne do ilosci leku

55
Zagrozenia wynikajace z kinetyki nieliniowej

• ! niewielkie zmiany dawkowania moga prowadzic do
  ujawnienia dzialania toksycznego
• ! eliminacja i osiagniecie stanu stacjonarnego
  moga wydluzac sie w sposób nieoczekiwany

56
Leki podlegajace prawom kinetyki nieliniowej

• Salicylany
• Fenytoina
• Prednizolon
• Dikumarol
• Teofilina
• Winkrystyna
• TLPD (po przedawkowaniu)

57
Podsumowanie

• 1.Obliczyc dawke nasycajaca digoksyny dla
  mezczyzny o masie 70 kg, majac nastepujace dane
  Vd 7,3 L/kg, Ct 1,5 ng/mL, F 0,62, BW 70
  kg

58
Rozwiazanie

• Dawka nasycajaca Vd x Ct x BW/F
• 7,3 L/kg x 1,5 mg/L x 70 kg / 0,62 1,2 mg

59

• Dzialania niepozadane leków

60
Farmaksologia

• nauka zajmujaca sie objawami niepozadanymi
  dzialania leków

61
Dzialanie niepozadane (ADR - adverse drug
reaction)

• Kazda szkodliwa i niezamierzona reakcja organizmu
  wystepujaca po zastosowaniu leku w dawkach
  przecietnie stosowanych zgodnie ze wskazaniami
  (które sluza zapobieganiu, diagnozie lub
  leczeniu)

62
Efekt uboczny/ zdarzenie niepozadane (AE adverse
event)

• Kazda niepozadana reakcja, wystepujaca u pacjenta
  lub osoby bioracej udzial w badaniu klinicznym,
  niezaleznie od tego czy jest uznana za zwiazana z
  danym lekiem, czy tez nie.

63
Dzialanie toksyczne

• Powstaje w wyniku przedawkowania leku
  (przekroczenie maksymalnej dawki leczniczej)

64
Czynniki sprzyjajace wystapieniu ADR

• - Cechy leku wlasciwosci fizykochemiczne,
  farmakokinetyczne, farmakodynamiczne, postac
  leku, stosowana dawka, czestosc i droga podawania
  oraz interakcje z innymi lekami.
• - Cechy osobnicze chorego
• - fizjologiczne wiek, plec, masa ciala,
  uwarunkowania genetyczne, ciaza, wysilek
  fizyczny, sposób odzywiania
• - patologiczne choroby wspólistniejace
• - uczulenie na leki
• - stosowanie uzywek alkohol, tyton
• - szkodliwy wplyw srodowiska

65
Klasyfikacja kliniczna dzialan niepozadanych
Rawlinsa

• Reakcje typu A
• Reakcje typu B
• Reakcje typu C
• Reakcje typu D
• Reakcje typu E

66
Dzialanie niepozadane leków typu A (drug actions)

• Przewidywalne - zalezne od wlasciwosci
  farmakologicznych leku
• Interakcje miedzylekowe
• odwracalne i ustepuja juz po obnizeniu dawki
• stanowia 70-80 wszystkich dzialan niepozadanych
• Przyklady kaszel po zastosowaniu inhibitorów
  konwertazy angiotensyny.

67
Dzialanie niepozadane leków typu B (patient
reactions)

• Nieprzewidywalne - reakcje niezalezne od dawki i
  mechanizmu dzialania leku
• czesto o podlozu immunologicznym, o lekkim lub
  ciezkim przebiegu, nawet zagrazajace zyciu
• Stanowia 20-25 dzialan niepozadanych
• reakcje alergiczne, które moga byc
• ostre i przenoszone przez immunoglobuliny typu
  IgE lub IgG (wstrzas anafilaktyczny, reakcje
  skórne)
• wynikiem procesów autoimmunologicznych (ukladowy
  toczen rumieniowaty)
• reakcja typu Arthusa, przenoszona przez
  immunoglobuliny IgG i IgM (do tej grupy nalezy
  choroba posurowicza)
• wynikiem dziedzicznych sklonnosci czy cech np.
  deficyt dehydrogenazy glukozo-6 fosforanowej,
  nietypowy metabolizm, kumulacja toksycznych
  metabolitów

68
Róznice pomiedzy niepozadanymi dzialaniami leków
typu A i B
Typ A Typ B
mozliwe do przewidzenia nieprzewidywalne
zwykle zalezne od dawki rzadko zalezne od dawki
wystepuja czesto wystepuja rzadko
rzadko sa powodem zgonu zwiazane z wyzsza w stosunku do typu A czestoscia zgonów
zmniejszone nasilenie lub ustapienie po zmniejszeniu dawki zwykle wymagaja przerwania podawania leku
69
Dzialanie niepozadane leków typu C (not true drug
actions)

• Reakcje wystepujace czesto przy podawaniu
  okreslonego leku, ale nie mozna jednoznacznie
  powiazac ich z tym lekiem
• Przyklady zakrzepica u kobiet stosujacych
  hormonalne srodki antykoncepcyjne.

70
Dzialanie niepozadane leków typu D (retarded
actions)

• Reakcje pojawiajace sie z opóznieniem
• Przyklady dzialanie teratogenne talidomidu,
  uszkodzenie serca po antracyklinach (nawet po 15
  latach od zakonczenia leczenia)

71
Dzialanie niepozadane leków typu E

• Reakcje wystepujace po naglym odstawieniu leku,
  powodujace zaostrzenie objawów choroby ponad
  poziom na którym te objawy bylyby, gdyby leku w
  ogóle nie zastosowano
• Przyklady zwiekszenie poziomu gastryny
  prowadzace do wyrzutu HCl w zoladku po
  odstawieniu antagonistów receptorów H2 w zoladku

72
Rodzaje dzialan toksycznych

• Dzialanie hepatotoksyczne
• Dzialanie nefrotoksyczne
• Dzialanie kardiotoksyczne
• Dzialanie ototoksyczne
• Dzialanie teratogenne
• Dzialanie karcynogenne

73
Dzialanie hepatotoksyczne

• Uszkodzenie hepatocytów i watroby najczesciej w
  wyniku biotransformacji leków zachodzacej przy
  wspóludziale cytochromu P450
• Objawia sie podwyzszonym stezeniem AspAT i AlAT
  lub stanem zapalnym
• Paracetamol przyjmowany w dawkach
  przekraczajacych dawki lecznicze moze tworzyc
  metabolity o silnym dzialaniu hepatotoksycznym,
  uszkodzenie watroby moze nastapic gdy wyczerpane
  zostana zasoby glutationu watrobowego niezbednego
  do unieszkodliwienia toksycznego metabolitu
  N-acetylobenzochinoiminy, proces ten moze byc
  nasilony w przypadku równoczesnego podania
  zwiazków bedacych induktorami ukladów
  enzymatycznych watroby

74
Dzialanie nefrotoksyczne

• Nerki jako narzad odpowiedzialny za wydalanie
  leków lub ich metabolitów w szczególny sposób
  narazony jest na szkodliwe dzialanie leków
• Objawia sie to zageszczeniem moczu, zwiekszeniem
  stezenia leku w kanalikach nerkowych
• Szkodliwe moze bys równiez krystalizacja leku w
  wyniku zmiany pH moczu
• Leki wykazujace dzialanie nefrotoksyczne
• Antybiotyki aminoglikozydowe jako zwiazki o
  silnym charakterze zasadowym wiaza sie z
  fosfoinozytolowymi fragmentami blon cewki
  nerkowej oraz tworzac kompleksy zaburzaja
  czynnosc komórek i prowadza do ich martwicy
• Diagnostyczne srodki cieniujace zwiekszenie
  radiologicznych srodków uszkadza cewke nerkowa
• Kontrole funkcji nerek nalezy prowadzic w
  przypadku terapii lekami przeciwnowotworowymi,
  przeciwwirusowymi, immunosuupresyjnymi
• Dzialanie nefrotoksyczne jest zwykle odwracalne

75
Dzialanie kardiotoksyczne

• Wydluzenie odstepu QT w EKG co jest zwiazane z
  wplywem leków na kanaly potasowe w
  kardiomiocytach, prowadzace do zaburzenia
  kurczliwosci miesnia sercowego predysponujacych
  do arytmii komorowych, migotania komór i naglej
  smierci
• Przyklady leki z grupy fluorochinolonów,
  antybiotyki makrolidowe, neuroleptyki
• Antybiotyki antracyklinowe generuja tworzenie
  wolnych rodników hydroksylowych w wyniku
  przemiany chinonów do hydrochinonów, które
  powoduja peroksydacje lipidów i zaburzaja
  czynnosc blon komórkowych (wplyw na wymiane Na i
  Ca2). Wzrost stezenia Ca2 wewnatrz
  kardiomiocytów zaburza kurczliwosc i rytm serca

76
Dzialanie ototoksyczne

• Degeneracja komórkowa lub uposledzenie czynnosci
  ucha wewnetrznego
• Antybiotyki aminoglikozydowe (gentamycyna,
  streptomycyna, tobramycyna) tworza trwale
  kompleksy, które zaburzaja funkcje komórek
  nablonka zmyslowego slimaka w wyniku ich
  kumulacji w limfie ucha srodkowego (moze pojawic
  sie juz po kilku dniach leczenia)
• Cytostatyki, szczególnie zwiazki platyny równiez
  uszkadzaja narzad sluchu ( nawet u 30 leczonych)

77
Dzialanie rakotwórcze (Dzialanie karcynogenne )

• moze wystapic dopiero po dluzszym okresie
  utajenia
• leki rakotwórcze niektóre srodki cieniujace,
  leki stosowane w nadczynnosci tarczycy,
  cytostatyki, uretany, sulfonamidy, izoniazyd,
  estrogeny i gryzeofulwina
• karcynogeny genotoksyczne (mutageny) - dzialaja
  bezposrednio na DNA, pobudzaja transformacje
  nowotworowa przez zmiany w protoonkogenach lub
  genach supresorowych.
• karcynogeny epigenetyczne - nie powoduja
  uszkodzen genetycznych lecz zwiekszaja
  prawdopodobienstwo wystapienia nowotworu w wyniku
  nieprawidlowego róznicowania komórek

78
Dzialanie embriotoksyczne, embriopatie

• w okresie organogenezy zarodka (okres embrionalny
  - do 60 dnia ciazy),
• ciezkie uszkodzenia i/lub obumarcie plodu
• leki embriotoksyczne cytostatyki, talidomid
• inne czynniki niedobór kwasu foliowego, rózne
  zwiazki chemiczne

79
Dzialanie teratogenne ("potworotwórcze" od
teratos - potwór), fetopatie

• w okresie rozwoju plodu (okres plodowy - od 60
  dnia ciazy do porodu)
• Uszkodzenie plodu i powstanie ciezkich wrodzonych
  wad rozwojowych
• leki teratogenne cytostatyki, leki
  przeciwpadaczkowe, retinoidy, alkohol
  (najczestsza przyczyna!), antybiotyki
  (penicylina, tetracykliny), sulfonamidy,
  talidomid (srodek nasenny).

80
Zwiekszone ryzyko poronienia

• wystepuje po zastosowaniu prostaglandyn,
  alkaloidów sporyszu i srodków wywolujacych
  znieczulenie ogólne

81
Zglaszanie dzialan niepozadanych

• Zgloszenia spontaniczne od przedstawicieli
  zawodów medycznych
• Okresowe raporty firm farmaceutycznych dotyczace
  bezpieczenstwa produktu leczniczego

82
Zglaszanie dzialan niepozadanych

• Jest obowiazkiem kazdego pracownika opieki
  zdrowotnej, jak równiez farmaceuty
• Zobowiazuja do tego nastepujace akty prawne
• Ustawa z dnia 5 grudnia 1996 o zawodzie lekarza,
• Ustawa z dnia 6 wrzesnia 2001 Prawo
  Farmaceutyczne,
• Rozporzadzenie Ministra Zdrowia z dnia 17 lutego
  2003 w sprawie monitorowania bezpieczenstwa
  produktów leczniczych,
• Dyrektywa Unii Europejskiej 2001/83/EC
• Dzialanie niepozadane powinno byc zgloszone
  podmiotowi odpowiedzialnemu za wprowadzenie na
  rynek leku lub substancji, a w przypadku
  niemoznosci jego ustalenia do Urzedu Rejestracji
  Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i
  Produktów Biobójczych
• Zgloszenia krajowe sa nastepnie przekazywane do
  miedzynarodowej bazy danych, która miesci sie w
  Uppsali w Szwecji

83
Zólta Karta
84
FormularzCIOMS
85
Okresowe raporty firm dotyczace bezpieczenstwa
(PSUR Periodic Safety Update Report)

• Przez pierwsze 2 lata co 6 miesiecy
• Przez nastepne 3 lata co 12 miesiecy
• Nastepnie ewentualnie co 5 lat przy odnowieniu
  rejestracji