Hormon

1
Hormonální terapie v onkologii z pohledu
gynekologa

• 1 Bendová M., 1Mottl V., 2Brychta M., 2Kubecová
  M.,3Vedral T.
• 1Gynekologicko-porodnická klinika
• 2 Onkologická klinika
• 3Chirurgická klinika
• FNKV a 3.LF UK

2
Využití hormonální terapie v onkologii

• Karcinom prsu
• Karcinom prostaty
• Zhoubné nádory ledvin
• Gynekologické zhoubné nádory (recidivující a
  metastázující karcinom endometria, ovaria)
• HRT
• Anorexie a kachexie onkologických pacientu
  (zvýšení telesné hmotnosti, psychické a fyzické
  kondice)

3
Hormonoterapie

• Astley Cooper 1836
• - príznaky choroby se mení v prubehu
  menstruacního cyklu
• horší prognóza u mladších žen
• 1889 predpoklad regrese tumoru a atrofie prsní
  tkáne po ovarektomii
• 1895 provedena první terapeutická bilaterální
  ovarektomie
• (1883 na Berlínském kongresu referuje
  Schinzinger)
• Chirurgická kastrace o 10 let pozdeji následována
  radiacní kastrací

4
Hormonoterapie

• 40.-50.léta 20.století popsána struktura
  estrogenu a progesteronu, fyziologický úcinek
  testosteronu a estrogenu
• 70.léta objeven ER a jeho role pri aditivní a
  ablativní hormonální terapii
• poté hormonální terapie ve stínu chemoterapie
• 80.léta renesance a 90.léta rozvoj nových
  prístupu k endokrinní terapii
• Prelom století 20.a 21. preventivní
  hormonoterapie, nové hormonální preparáty a vliv
  hormonu na molekulární biologii

5
Teorie vlivu endogenních estrogenu na vývoj
karcinomu prsu

• Estrogeny po navázání na ER pusobí jako
  transkripcní faktor, aktivují se geny pro
  rustové faktory. Stav ER odpovedný za transdukci
  signálu.
• Estrogeny pusobí rust a proliferaci bunek s ER.
  Zvyšuje se i koncentrace PR, autokrinním a
  parakrinním mechanismem podporuje i proliferaci
  dalších bunek i bez HR.
• Vliv prolaktinu - další mitogenní faktor
• Teorie estrogenového okna (nekrytí E
  progesteronem)
• Teorie o vlivu transportního globulinu (SHBG),
  nebot jen frakce volného estrogenu je spojená
  se zvýšením rizika Ca mammae (geografické
  rozdíly, stravovací návyky).
• Teorie estrogenu podporovaných progesteronem-
  zvýšení rizika pri ovulacních cyklech (zvýšení
  mitotického delení).
• Selhání kontrolních a reparacních mechanismu na
  enzymatické úrovni, úrovni bunecného cyklu.
• Genetické vlivy BRCA1 a BRCA2, indukce ci
  inhibice apoptózy.

6
Estrogeny

• Endogenní (ovarium,ovulace, nadledviny, tuková
  tkán)
• Exogenní (ze životního prostredí- fytoestrogeny,
  mykoestrogeny, xenoestrogeny, HRT)

7
Hormony, rustové faktory a karcinom prsu

• Estrogeny - hrají roli v proliferaci duktálního
  epitelu, ale i vývoji a rustu karcinomu prsu.
  Vliv kastrace znám od r. 1896 (Beatson),
  resp.Schinzinger 1983.
• Antiestrogeny- od r.1949, klinicky tamoxifen
  1969, standardne od 1971
• Estrogenový receptor (ER) - stanovení v nádorové
  tkáni 1967- adjuvantní hormonální terapie
  karcinomu prsu
• Estrogen má v onkogenezi Ca prsu postavení
  promotoru.

8
Struktura hormonálního receptoru

• E receptor alfa, beta- 1996 (rozdíly ve vazebné
  afinite a tkánová variabilita v zastoupení)
• aktivacní funkce AF 1 a AF 2 ( pr. Tamoxifen
  inhibuje pouze AF 2, neovlivnuje AF 1, cisté
  antiestrogeny inhibují obe funkce)
• mutace estrogenového receptoru - obecne vede k
  neschopnosti receptoru vázat estrogen (E-)
  nebo nedochází k vazne komplexu hormon-receptor
  na DNA (E)
• u nádoru lécených hormonálne dochází k rozvoji
  estrogenové resistence

9
Lokální tvorba estrogenu v prsu

• Aromatizace androstednionu a testosteronu na
  estradiol v perifeních tkáních (tuková tkán)
  nezávisle na gonadotropní stimulaci
• 50-60 karcinomu prsu vykazuje vyšší
  aromatázovou aktivitu než periferie
• Aromatizace androstendionu a testosteronu a
  aromatázová aktivita (lokální konverze) v prsu
  katalyzována cytochromem P450, produktu genu
  CYP19 (parakrinní stimulace).
• Bunky nádoru prsu navíc produkují radu rustových
  faktoru a cytokinu (TGF alfa a beta, EGF, IGF 1,
  IGF 2, inhibiny, PDGF, FGF ), ale i makrofágu a
  lymfocytu (pokus o inhibici nádorového rustu).

10
Progesteronový receptor

• Indukován estrogeny, které zvyšují v prsu jeho
  koncentraci
• prokázán v r. 1976 ve tkáni karcinomu prsu
• tkánová variabilita v zastoupení
• forma A a B
• úcinek a vztah ke kancerogenezi dosud nejasný

11
Odpoved na hormonální terapii

• 60-80 nádoru obsahuje HR, jen polovina reaguje
  na hormonální lécbu (funkcnost receptoru,
  varianty a mutace receptoru, úcinnost mechanismu
  mimoreceptorových)
• 75 u nádoru ER/PR
• 27 ER/PR-
• 46 ER-/PR
• 11 ER-/PR-

12
Indikace (timing) hormonoterapie

• Neodajuvantní
• Adjuvantní
• Paliativní (u generalizace)
• Aplikace dlouhodobá

13
Rozdelení typu hormonoterapie

• 1.Ablacní kastrace chirurgická
• - radiacní
• -
  medikamentózní (LHRH
• agonisté,
  antagonisté)
• 2.kompetitivní antiestrogeny
• 3.inhibicní inhibitory aromatázy (steroidní,
  nesteroidní)
• 4.aditivní gestageny
• Androgeny, estrogeny

14
I.linie zlatý standard

• Tamoxifen
• od r. 1971 u ER a PR nádoru v adjuvanci u
  postmenopauzálních žen po dobu 5 let
• Snížení rizika vzniku Ca kontralaterálního prsu o
  50
• Snížení 10-leté mortality o 25
• - nízká cena

15
Tamoxifen (tamoxifen citras)

• První klinicky dostupný SERM (vyvinutý v r.1966,
  používaný od r.1978)
• Syntetický nesteroidní antiestrogen
• Smíšený agonista a antagonista
• Mechanismus úcinku antiestrogenní aktivita
  probíhá kompeticí s estrogenem na vazebném míste
  ER (antagonista)

16
Indikace Tamoxifenu

• Endokrinní terapie 1.linie u pacientek v
  postmenopauze s Ca mammae ER (adjuvantní i
  neoadjuvantní)
• Endokrinní terapie u pacientek s Ca endometria
• Anovulacní sterilita s normoprolaktinemií
• Mastodynie
• Chemoprevence
• Dávkování 20 mg /denne p.o.
• Doporucená doba aplikace 5 let.

17
Cíle užití Tamoxifenuv onkologii

• Redukce rizika recidivy Ca mammae
• (o 47)
• Redukce mortality (o 25)
• Redukce výskytu karcinomu
• v kontralaterálním prsu (o 47)
• Redukce kostní demineralizace
• x
• Nádory mohou vyvinout resistenci na tamoxifen
  (HER 2/neu)
• Liší se úcinky tamoxifenu u nádoru s rozdílným
  fenotypem

18
Úcinky na prsní tkán

• Váže ER receptor
• Indukuje apoptózu
• Antiangiogenetické úcinky
• Cytostatické úcinky
• Snižuje sekreci stimulacních faktoru (TGF-alfa,
  IGF II, PDGF)
• Zvyšuje sekreci inhibicních faktoru (TGF-beta)
• Inhibuje MDR (multi-drug resistence)
• Sérová hodnota nekoreluje s antitumorózní odpovedí

19
Kontraindikace Tamoxifenu

• Tromboembolické komplikace
• Patologie endometria
• Rizikové faktory velké operacní zákroky,
  krecové žíly, obezita, vek nad 40 let, kourení,
  trombofilie, omezení hybnosti, úrazy, hypertenze

20
Tamoxifen jako agonista

• Snižuje hladinu cholesterolu v krvi
• Kostru chrání pred osteoporózou
• Vliv na endometrium

21
Indikace k biopsii endometria UZ obraz

• Charakteristiky
• dvojí tlouštka sliznice nad 5 mm
• Homogenita/nehomogenita
• Polypózní sliznice
• Cysticnost sliznice
• Ohranicení proti myometriu
• Doppler.obraz

22
Nepríznivé úcinky Tamoxifenu

• Vasomotorické (návaly horka, pocení)
• Deprese
• Zmeny hmotnosti
• Hluboké flebotrombózy, embolie
• Ocní komplikace
• Vaginální zmeny (atrofická vaginitis)
• Gynekologické krvácení
• Hyperplasie endometria
• Karcinogenita (Ca endometria)

23
Patologie reprodukcního systému - vliv Tamoxifenu

• Závisí na kumulativní dávce X
• další dispozicní faktory
• (obezita, pocet a funkcnost ER
• v tkáni, další receptory, genetické predpoklady
  aj.)
• Symptomatické
• Asymptomatické

24
Patologie reprodukcních orgánu vliv Tamoxifenu

• Symptomatické
• krvácení
• špinení
• exacerbace endometriózy

• Asymptomatické
• UZ šíre endometria
• cervikální, endometriální polypy
• hyperplazie endometria
• endometriální karcinom
• deložní sarkom
• zvetšení myomu
• ovariální cysty

25
Príklady obrazu endometria vliv Tamoxifenu (z
databáze)
26
V rámci diagnostiky Ca mammae

• Vždy gynekologické vyšetrení vc. vaginální UZ
  (delohy, vc.endometria a adnex)
• Pri suspektním nálezu gynekologický výkon (curr.,
  hysteroskopie, prípadne kastracní operace) v
  jedné narkóze pri plánované operacním
  terapeutickém výkonu pro Ca mammae

27
Algoritmus dispenzarizace

• Asymptomatické - suspektní UZ elevace výšky
  sliznice (nad 5, resp.8 mm)
• biopsie endometria (hysteroskopie, curretage)
  
• malignita, atypie, príp.sdružená indikace
  operacní rešení (min.HY,AE)
• benigní histologie

28
Algoritmus dispenzarizace pacientek s Tamoxifenem
(a delohou)

• Symptomatické
• - vždy biopsie endometria
• Pri benigním histologickém nálezu
• a) pokracovat v TAM s rizikem
• b) zmena hormonálního preparátu
• Pri malignite adekvátní lécba (operace)

29
Algoritmus dispenzarizace

• Benigní histologie
• pokracuje v TAM, kontrolní UZ za 3-6 mesícu
• Zmena za jiný preparát (IA), kontrolní UZ za 3-6
  mesícu
• V prípade recidivující patologie a opakovaných
  výkonech zvážit preventivní operacní rešení (HY
  c. AE), alternativa ablace endometria nebo pokus
  o aplikaci IUD (Mirena)
• Vše záleží na posouzení individuální míry rizika

30
Otázky a diskrepance

• Není závazný algoritmus dispenzarizace pacientek
  lécených tamoxifenem z hlediska patologie
  endometria
• Relativne cetné vedlejší nežádoucí úcinky
  tamoxifenu (zmena hormonálního preparátu)
• Relativne nízký pocet Ca endometrii (dodržení
  indikací, délky aplikace x role jiných
  onkogenních faktoru)

31
Další otázky

• Nekoreluje UZ obraz s obrazem hysteroskopickým a
  predpokládanou histologií (velké množství falešne
  UZ suspektních obrazu)
• Pri histologické negativite návrat k tamoxifenu
  ci prechod na preparát další linie (IA) ?

32
Další otázky

• Ekonomická stránka ?
  Ve studiích ERBSTCG,
  ATAC, ITA ,TEAM, BIG 1-98 a další lepší výsledky
  IA.
• Nebo pokracovat v TAM a riskovat stimulacní vliv
  a další biopsii ? Kolikrát ?
• Zmekcit UZ kriteria ?
• Zpresnení diagnostiky další neinvazivní metodou ?
• Zvážit individuální míru rizika a prínos
  hormonálních preparátu TAM a IA (genová analýza
  pomocí microarray)

33
II.linie

• Inhibitory aromatázy
• - u postmenopauzálních žen ER a/nebo PR
• - pri nesnášenlivosti, kontraindikaci, selhání
  tamoxifenu
• - switch adjuvance ( Tam 2-3 roky, pak IA do 5
  let)
• - prodloužená adjuvance (Tam 5 let , pak IA 5
  let)

34
Inhibitory aromatázy

• Anastrozol (Arimidex)
• Exemestan (Aromasin)
• Letrozol (Femara)
• Fulvestrant (Faslodex)
• Stejná skupina, ale rozdílné preparáty, jiná data
  ze studií, nelze prenášet a vzájemne zamenovat,
  indikace závisí na lékari, míre rizika a typu
  vedlejších úcinku, resp. výsledcích klinických
  multicentrických studií.

35
Studie s IA

• ATAC (Arimidex,Tamoxifen Alone or in Combination
  Trial)
• BIG 1-98 (letrozol x tamoxifen)
• ITA (tamoxifen x Arimidex)
• IES (Intergroup Exemestan Study)
• MA-17 (prodloužená adjuvance tam 5 lez
  ---letrozol 5 let)
• Meta analýzy (EBCTCG- Early Breast Cancer
  Trialists Collaborative Group)

36
Souhrnné cíle studií

• Primární cíle
• rekurence(lokální, regionální, vzdálené)
• Ca kontralaterální strany
• Jiné malignity
• Sekundární cíle
• OS (overall survival)
• SDFS (systemic disease free survival)
• Jiné malignity
• Úmrtí
• bezpecnost

37
Souhrnné výsledky studií (Tam x IA)

• Signifikantne úcinnejší- delší OS, snížení rizika
  rekurencí (Arimidex) lokálních, kontralaterálního
  prsu (Aromasin), malignit jiného puvodu
• Snížení rizika vzdálených metastáz (Femara)
• Signifikantne nižší výskyt nežádoucích úcinku
  (tromboembolie), lepší tolerance
• Není signifikantní zvýšení poctu fraktur
  (Aromasin)
• Úcinnost i po selhání IA (Faslodex) a u
  tam-resistentních viscerálních metastáz
• Bezpecnost v prodloužené adjuvanci (Femara)
• Vyšší cena

38
Chemoprevence karcinomu prsu

• Vyhýbání se ci odstranení príciny, která nemoc
  vyvolává
• Primární prevence (modifikace apoptózy, genová
  terapie ci zabránení mutací) nemožná
• Prícina vzniku karcinomu prsu ne zcela jasná,
  v 70 prípadu neexistují ani tzv. rizikové
  faktory
• Sekundární prevence (casná diagnostika,
  samovyšetrování, screening, dispenzarizace
  rizikových skupin)

39
Chemoprevence karcinomu prsu

• Antiestrogeny (tamoxifen)
• SERM (raloxifen - Evista, toremifen, droloxifen,
  idoxifen)
• agonisté (antagonisté) gonadoliberinu
• inhibitory aromatázy
• vitamíny (karotenoidy, retinoidy, vitamin
  A,E,C,D)
• selen
• STEARs (tibolon) ?

40
Analoga, antagonisté gonadoliberinu

• Goserelin (Zoladex)
• - aplikace u premenopauzálních žen s ER tumory

41
HRT

• Vzestupná incidence karcinomu prsu v
  postmenopauze x hormonální klid ?
• Nebyl prokázán genotoxický vliv ovariálních
  estrogenu
• Genotoxické nekteré produkty metabolismu
  estrogenu a xenoestrogeny
• Lokální steroidegeneza v prsu

42
HRT

• Estrogeny i progestiny --- receptorové a
  mimoreceptorové úcinky
• Mitogenní efekt ---uspíšení rustu latentních
  klonu nádoru prsu
• Rizikový faktor (promotor), nikoli iniciátor
  (karcinogen) maligní transformace
• Klinické zkušenosti odlišné od experimentálních
• Prum.délka vývoje nádoru prsu od první mutace do
  preklinické (diagnostikovatelné) fáze 5-7 let

43
HRT

• Tamoxifen slabá estrogenní aktivita
• Tibolon (Livial, Ladybon)
• - studie LIBERATE
• - nestandardní terapie x zvážit riziko relapsu
  versus snížení kvality života a riziko komplikací
  fraktur, podávat jen po nezbytne nutnou dobu
• Konvencní HRT, ERT kontraindikovaná u žen s
  premalignitou, malignitou.

44
Záver

• Ca prsu civilizacní choroba (western life
  style)
• Epidemiologie (incidence, prevalence mortalita)
• Problém medicínský, etický, spolecenský,
  ekonomický
• Prístup multimodální k prevenci, diagnostice i
  terapii

45
Dekuji za pozornost