Henry%20Adams

1
Chaos was the low of nature Order was the
dream of man.
Henry Adams
2
mecanisme patogenice în nefropatiile glomerulare

• echilibrul între factorii de agresiune externi
  si mecanismele
• de aparare interne determina soarta leziunilor
  tisulare
• progresie sau rezolutie
• o terapie eficienta si adecvata nu poate fi
  conceputa
• decât atunci când mecanismele moleculare ce stau
  la baza
• bolilor glomerulare sunt pe deplin elucidate,
  atât din
• perspectiva agresiunii, cât si aceea a apararii

3
mecanisme patogenice în nefropatiile glomerulare
JUCATORII

• celulele T
• monocitele/macrofagele
• celulele rezidente renale

CARTILE

• citokinele pro-inflammatorii Il-2, IFN?
• citokinele anti-inflammatorii Il-4, Il-10, Il-13
• citokinele derivate din monocite- TNF?, Il-1,
  Il-6
• chemokine Il-8, RANTES
• factori de crestere PDGF, TGF?, bFGF, EGF, IGF,
  HGF

JOCURILE

• leziune glomerulara? glomeruloscleroza
• injurie tubulo-interstitiala ? fibroza
  tubulo-interstitiala

4
mecanisme patogenice în nefropatiile glomerulare
5
mecanisme patogenice în bolile glomerulare
SELF-DEFENSE
LEZIUNE GLOMERULARA TUBULO-INTERSTITIALA
DEFECTE DE REMODELARE ÎN MECANISMELE DE REZOLUTIE
AGRESIUNE
AUTO-APARARE
RESTUARARE SI REZOLUTIE NORMALA DUPA INJURIE
6

• IMUNITATEA UMORALA
• complexe imune
• anticorpi anti-MBG
• anticorpi anti-antigene celulare renale
• sistemul complementar
• autoimunitate
• IMUNITATEA CELULARA
• CELULELE EFECTOARE
• - neutrofilele
• - monocitele/ macrofagele
• - limfocitele
• - trombocitele

agresiune
7

• COAGULAREA SI FIBRINOLIZA
• RADICALII LIBERI DE OXIGEN
• PROSTAGLANDINELE SI LEUCOTRIENELE
• CELULELE REZIDENTE GLOMERULARE
• (mezangiale, endoteliale, epiteliale)
• TUBULO-INTERSTITIUL
• CITOKINELE PRO-INFLAMATORII
• (Il-1, Il-2, Il-6, IFN?)/ CHEMOKINELE
• MOLECULELE DE ADEZIUNE
• FACTORII DE CRESTERE

agresiune
8
AUTO-APARAREA APARAREA EXTRACELULARA
INHIBITORII MEDIATORILOR INFLAMATIEI

• inhibitorii citokinelor si factorilor de
  crestere
• (Il-1ra, sTNFr, SPARC, decorin)
• inhibitorii proteinazelor
• proteine reglatoare ale sistemului complementar
• scavengerii radicalilor liberi de oxigen
• inhibitorii de adenine-nucleotide (ATP/ ADP aze)

INHIBITORII FUNCTIILOR TROMBOCITARE SI AI
TROMBOGENEZEI
9
AUTO-APARAREA APARAEA EXTRACELULARA
INACTIVATORII LEUCOCITELOR SI CELULELOR
REZIDENTE GLOMERULARE

• citokinele anti-inflamatorii
• (TGF?1, Il-4, Il-6, Il-10, Il-13, LIF)
• eicosanoizii anti-inflamatori
• (prostacicline E2, I2 lipoxine A4, B4)
• celulele apoptotice (?Il-10 din monocite)
• matricea mezangiala - împiedica activarea
• celulelor mezangiale/transdiferentiarea

ALTI FACTORI

• heparina/ proteoglicanii sulfatati
• oxidul nitric

10
AUTO-APARAREA APARAREA INTRACELULARA

• proteinele socului hipercaloric
• enzime antioxidante
• proteinfosfatazele
• inhibitorii ciclinkinazei

11
(No Transcript)
12
(No Transcript)
13
(No Transcript)
14
COMPONENTS OF THE NORMAL NEPHRON
15
MECANISMELE IMUNITATII UMORALE
COMPLEXELE IMUNE în patogenia nefropatiilor
glomerulare
? antigene solubile anticorpi ? ? complexe
imune circulante (CIC) ? înlaturate din
circulatia sanguina prin fagocitoza în
sistemul macrofagic ? depozitate în tesuturi
16
MECANISMELE IMUNITATII UMORALE
COMPLEXELE IMUNE în patogenia nefropatiilor
glomerulare antigene plantate

• fixate în structurile MBG ? tinta pentru
  anticorpii
• circulanti ? formarea in situ de CI
• ? componente virale sau bacteriene, ADN,
• imunoglobuline
• ? depozite imune ? procese inflamatorii în rinichi

17
MECANISMELE IMUNITATII UMORALE
formarea complexelor imune
Ag
Ac
CIC
Ac
Ag plantate
CI in situ
18
MECANISMELE IMUNITATII UMORALE
depozitarea CI în rinichi
podocite
aria subepiteliala
MBG
aria subendoteliala
celule endoteliale
CIC mari (?IgG, IgA)
mezangiu
CIC intermediare (?Ag)
CIC mici
AE
AA
19
ANTIGENELE
ANTIGENELE EXOGENE
bacteriene ? streptococi nefritigeni -
GNA poststreptococica ? stafilococcus aureus
- infectiile stafilococice ? diplococcus
pneumoniae - pneumonii ? plasmodium falciparum
- malaria virale ? virusurile hepatitice B si
C ? paramyxovirusurile (rujeola)
20
ANTIGENELE
ANTIGENELE ENDOGENE
? componente nucleare (ARN, ssADN, dsADN,
antigenul nuclear extractibil) ? antigene
tiroidiene - tiroidite ? antigene tumorale GNC
din neoplazii ? imunoglobuline
crioglobulinemii, LES, neoplazii ? antigene
tubulare GN membranoasa
21
CI ÎN DEPOZITELE IMUNE RENALE

• - proprietatile electrostatice ale peretelului
  capilar
• - alterarile situsurilor anionice ale MBG
• CIC mari, cu exes de anticorpi, sunt îndepartate
  rapid din circulatie în sistemul
  monocito-macrofagic
• - se localizeaza preferential în mezangiu, în
  ariile subendoteliale
• ? CIC mici, cu exces de antigene
• - depozitate în vase si glomeruli, în ariile
  subepiteliale

22
CI ÎN DEPOZITELE IMUNE RENALE
Modele de injurie glomerulara
Modelul mezangial
GN proliferative mezangiale GNMP LES II
Modelul epitelial
Modelul endotelial LES III-IV GN
postinfectioasa GN antiMBG
GNM GNLM SGF LES V
23
ROLUL PATOGENIC AL CI

• se coreleaza cu numerosi factori imuni
• sistemul complementar, imunitatea
• celulara, macrofagele, microfagele,
• limfocitele
• evidentiate în structurile glomerulare prin
• tehnici de imunofluorescenta
• distributie granulara

24
anticorpii anti-membrana bazala glomerulara

• identificati, izolati si înlaturati din
  circulatie
• evidentiati prin tehnici de imunofluorescenta
• depozite liniare de-a lungul MBG
• reactii încrucisate cu membranele bazale
• tubulare si pulmonare

anti MBG
25
anti MBG

• ? prezenti în GN mediate prin anti-MBG
• ? recurenta bolii initiale mediate prin anti-MBG
  în grefa renala
• ? reactioneaza cu domeniul ?3- noncolagenic al
  colagenului tip IV din MBG
• ? SINDROMUL GOODPASTURE
• GN rapid progresiva
• hemoragie pulmonara
• anti-MBG reactioneaza încrucisat cu antigene din
  
• MB alveolara pulmonara

26
anti MBG
- hidrocarburi - boli respiratorii - infectii
virale
? alterari importante ale MBG ? antigene
sechestrate la acest nivel determina formarea de
anticorpi specifici ? antigenele virusului
gripal ? anticorpi care reactioneaza cu aceste
antigenereactii încrucisate cu antigene MBG
27
modele experimentale
de glomerulonefrite mediate prin
anti MBG
Nefrita Masugi - anticorpi heterologi anti-MBG -
modelul experimental de GN produsa de antigene
plantate Nefrita Steblay - GN autoimuna,
mediata prin anti-MBG heterologa
28
a n t i c o r p i i anti-membrana bazala
tubulara

• - nefrite tubulo-interstitiale primare
• - NTI asociate cu droguri
• - NTI care complica GN mediate prin anti-
• MBG sau CIC
• Nefrita Heyman
• model experimental prin antigene ale
• marginii în perie tubulare

29
anticorpii împotriva antigenelor celulare renale

• componentele structurale si functionale ale
  rinichiului pot achizitiona proprietati
  antigenice
• antigene native
• anticorpii anti-mezangiali - GN cu depozite
  mezangiale IgA
• anticorpii anti-endoteliali - nefropatia lupica
• anticorpii anti-antigene ale marginii în perie
  tubulare - GN membranoasa

30
anticorpii împotriva antigenelor celulare renale

• anticorpi anti -entactina/ nidogen
• - GNA proliferativa endocapilara
• anticorpi anti- laminina
• - pre-eclampsie, GN-IgA
• anticorpi anti- enzima de conversie Ang I
• anticorpi anti- proteina Tamm-Horsfall
• anticorpi anti- material fagocitar
• anticorpi anti- celule epiteliale glomerulare
• - GN cu leziuni minime
• anticorpi anti- citoplasma polimorfonuclear
• neutrofil (ANCA)
• - GN proliferativa extracapilara

31
sistemul complementar
calea clasica activata direct prin Ag, Ac
?CIC, in situ CI calea alterna activata de
substante bacteriene, polizaharide calea finala
comuna
32
? sistemul complementar
INITIEREA
sistemului complementar

• ? eliberarea de componente
• cu rol chemotactic (C3a) si rol vasodilatator
  (C5a)
• prostaglandine
• componente C5b-9
• Il-1, TNFa

33
? sistemul complementar
ACTIVAREA
sistemului complementar
? activitatea CH50 (componenta hemolitica a
SC), C3 (C3c, C3d )si a fractiunilor SC
- tehnici de imunofluorescenta ? complexul de
atac al membranei (C5b-9) - proteinuria -
injuria tisulara
34
? sistemul complementar
proteine reglatoare activare continua a
sistemului complementar
COMPLEMENTUL SERIC- C3

• GN mezangio-capilara
• GNA difuza
• nefrita lupica
• GN din crioglobulinemii
• GN din endocardita bacteriana

35
mecanismele autoimune

• sindromul Goodpasture
• GNA poststreptococica
• GN membrano-proliferativa
• GN proliferative extracapilare ANCA pozitive
• nefrita lupica

36
mecanismele imunitatii celulare
celule imune de la nivelul nefronilor implicate
în procesul inflamator injurie glomerulara
mediata celular direct mecanisme imune secundare
în leziuni glomerulare mediate umoral
37
neutrofilele

• - intervin în prima faza a agresiunii imune
• infiltreaza glomerulul dupa depozitarea CIC în
• rinichi sau formarea in situ a CI si dupa
• depozitarea anticorpilor anti-MBG de-a lungul
• MBG

38
neutrofilele

• INTERACTIUNEA LEUCOCITELOR CU
• ENDOTELIUL
• eveniment secvential ? semnalare, rulare,
• adeziune ferma, dispersia, extravazarea prin
• bariera transendoteliala
• atrase la locul inflamatiei de proteine
• chemoatractante ? rularea leucocitelor mediata
• de selectine,LFA-1,MAC-1

39
neutrofilele

• legarea leucocitelor de liganzi prezenti pe
  celulele renale(ICAM- intercellular adhesion
  molecule)
• ? neutrofilele dizloca jonctiunile celulelor
  endoteliale pentru a permite pasajul
  neutrofilelor spre MBG
• ? CI ? depozite subendoteliale si subepiteliale,
  interactioneaza cu neutrofilele ? enzime
  lizozomale , proteaze serice(elastaza, cathepsina
  G) si formare de radicali liberi de oxigen

40
neutrofilele
MIGRAREA LEUCOCITELOR DIN VASE SPRE MBG
CHEMOATRACTANTI C5a,IL8,LKT,MCP-1
STIMUL
celule endoteliale
adeziune laxa si rulare
L- selectina
adeziune ferma si dispersie
P- selectina Integrine
MBG
Diapedeza si emigrare
E- selectina PECAM
41
monocitele / macrofagele

• produc factori imuni Il-1, TNF?, componente
  ale
• sistemului complementar, radicali liberi de
  oxigen,
• factori chemotactici (MCP-1)
• poseda receptori Fc care interactioneaza cu CI
• glomerulare
• - produc citokine , chemokine

42
monocitele / macrofagele

• stimuleaza proliferarea celulelor mezangiale
• produc oxid nitric si factorul relaxare
• endoteliala
• celule prezentatoare de antigen catre
• limfocitele B si T
• formarea de semilune epiteliale în GN
• proliferativa extracapilara
• - apoptoza

43
limfocitele

• - reprezinta 10 din totalul populatiei celulare
  glomerulare în GN proliferativa mezangiala
• - sunt nemodificate în
• GN cu leziuni minime
• GN membranoasa
• glomeruloscleroza focala si segmentala
• GN proliferative focale
• GN membrano-proliferativa

44
limfocitele
? în GNA postinfectioasa, limfocitele B si T sunt
distribuite în interstitiu ? în GN proliferativa
extracapilara numarul limfocitelor B si T este
nemodificat ? produc limfokine chemokine
45
trombocitele

• produc factori imuni ( PDGF)
• interactioneaza cu
• monocitele si celulele
• rezidente glomerulare

46
coagularea si fibrinoliza

• celulele rezidente glomerulare factori de
  coagulare
• celulele endoteliale trombomodulina, proteina
  S,
• proteina C
• monocitele factori de coagulare
• fibrinogen / depozite de fibrina
• depozitele de fibrina glomerulare? activarea
• sistemului fibrinolitic
• celulele endoteliale glomerulare contin un
  activator tisular al plasminogenului
• celulele epiteliale glomerulare contin un
  activator al plasminogenului de tip urokinaza

47
radicalii liberi de oxigen
reducerea incompleta a oxigenului molecular în
celula? radicali liberi de oxigen-anion
superoxid, peroxid de hidrogen, acid hipocloros,
radicali hidroxil neutrofilele, macrofagele,
celulele rezidente glomerulare (mezangiale,
epiteliale) celule epiteliale tubulare
mediaza leziuni glomerulare prin mecanism
direct si indirect asupra celulelor si matricei
extracelulare
48
prostaglandinele si leukotrienele
celulele epiteliale glomerulare si mezangiale
produc prostaglandine (PGI2, PGE2, TxA2) si
leukotriene PGI2 si PGE2 ? permeabilitatea
glomerulara pentru proteine TxA2 stimuleaza
activitatea plachetara
Leukotriena C4 stimuleaza proliferarea
celulelor mezangiale Leukotriena D4 are efect
vasoconstrictiv pe arteriola eferenta si
faciliteaza adeziunea neutrofilelor la
celulele mezangiale Leukotriena B4 favorizeaza
adeziunea neutrofilelor la celulele mezangiale
si endoteliale
49
celulele rezidente glomerulare
celulele mezangiale
- parte distincta a sistemului imun - depozitarea
si atasarea CI la acest nivel determina
inflamatie glomerulara si proliferare
mezangiala - activitatea celulelor mezangiale
depinde de interleukine(IL1,TNFa),factori de
crestere(FGFb,PDGF) si C5b-9 - produc citokine
si factori de crestere - au comportament
autocrin si paracrin
50
celulele rezidente glomerulare
celulele mezangiale

• proprietati contractile factori
  vasoconstrictori,
• (AngII), pentru care poseda receptori specifici
  
• proliferare celulara
• modificarea fenotipului celular - miofibroblaste
  
• productie de matrice extracelulara

51
celulele endoteliale

• produc endoteline, oxid nitric, citokine
• (Il-1), factori de crestere (VEGF)
• - moduleaza migrarea leucocitelor si mediaza
  sinteza si activarea factorilor si proceselor de
  coagulare
• sindromul hemolitic uremic
• eclampsie

52
celulele epiteliale

• ?exprima receptori pentru ICAM-1, VCAM-1,
• Il-6
• poseda receptori pentru componenta C3b a
• sistemului complementar
• ? fagociteaza CI
• ? sinteza matricei extracelulare
• formarea de semilune epiteliale
• secreta factori chemotactici care favorizeaza
• agregarea plachetara

53
celulele tubulare
54
celulele tubulare

• ? produc factori de crestere si citokine
• factorul de crestere epitelial
• factorul de transformare a cresterii ß
• tubi distali si colectori

55
interstitiul în nefropatiile glomerulare
3
cai principale prin care inflamatia glomerulara
duce la modificari interstitiale
difuziunea de mediatori prin capsula Bowman
difuziunea de mediatori de-a lungul capilarelor
peritubulare raspunsul celulelor tubulare la
moleculele pro- inflamatorii filtrate de
glomerulii lezati
56
interstitiul în nefropatiile glomerulare

• ? leziunile tubulo-interstitiale se coreleaza cu
  activitatea bolii
• ? miofibroblastele
• ? leucocitele polimorfonucleare si monocitele
• ? proteina chemoatractanta monocitara -1 (MCP-1)
• proteinele inflamatorii macrofage (MIP-1 alfa,
  MIP-1 beta)
• RANTES (regulated on activation normal
• T-cell expressed and secreted)

57
citokinele

• ? mediatori solubili care joaca un rol
  important în mecanismele imune din cursul
• nefropatiilor glomerulare prin coordonarea
• cooperarii celulare în procesul inflamator
• mare variabilitate interleukine,
• interferoni, factorul de necroza tumorala

58
citokinele

• produse de celulele rezidente glomerulare si de
  celulele care penetreaza în leziunea inflamatorie
• rol chemotactic
• influenteaza proliferarea, diferentierea,
  mobilitatea si functionalitatea celulara

59
citokinele pro-inflamatorii

• Interleukina-1 (Il-1) celule mezangiale, celule
  epiteliale si endoteliale glomerulare, celule
  tubulare, monocite
• Interleukina-2 (Il-2) proliferarea limfocitelor
  T
• Interleukina-6 (Il-6) sinteza de anticorpi Li B,
• efect chemotactic pe monocite, marker de
  activitate a bolii

60
citokinele pro-inflamatorii

• Interleukina-12 (Il-12) actiune pro-inflamatorie
• Factorul de necroza tumorala (TNF) TNF? si TNF?
  ?stimuleaza sinteza de citokine
  pro-inflamatorii
• de catre celulele mezangiale

61
citokinele anti-inflamatorii

• Interleukina-4 (Il-4)
• actiune imunosupresiva
• inhiba proliferarea celulelor mezangiale
• Interleukina-10 (Il-10)
• - proprietati anti-inflamatorii

62
chemokinele

• ? citokine cu rol chemotactic
• ? proprietati pro- inflamatorii si reparatorii
  tisulare
• produse de celulele efectoare ale sistemului
  imunitar, de celulele rezidente glomerulare si
  celulele tubulare
• -Alfa chemokinele atrag si activeaza neutrofilele
  (Il-8, factorul plachetar 4, proteina activatoare
  a neutrofilelor derivata din celulele epiteliale)
• -Beta chemokinele influenteaza activitatea
  monocitelor si leucocitelor (MCP-1, RANTES, beta
  MIP-1, I-309)

63
moleculele de adeziune
factorii chemotactici atrag leucocitele în
glomerul si în interstitiu unde interactioneaza
cu celulele rezidente glomerulare si celulele
tubulo-interstitiale leucocitele care
traverseaza peretele capilar adera la suprafata
celulelor glomerulare si la matricea
extracelulara prin intermediul unor proteine
specifice - moleculele de adeziune - exprimate de
leucocite si celulele rezidente glomerulare
64
moleculele de adeziune

• SELECTINELE
• familie de molecule de adeziune exprimate
• de leucocite, plachete si celulele endoteliale
• - celulele endoteliale glomerulare
• exprima E-selectina
• - neutrofilele, monocitele si limfocitele
• adera la celulele endoteliale prin L-selectina
  
• si P-selectina ( exprimata de celulele
• endoteliale si plachete)

65
moleculele de adeziune

• INTEGRINELE
• familie de molecule de adeziune exprimate de
• leucocite ? adeziunea intercelulara si
  celule-matrice extracelulara
• ? adeziunea leucocitelor la endoteliu si
  diapedeza printre celulele endoteliale
  (integrinele CD11/CD18)

66
moleculele de adeziune
?SUPERFAMILIA IMUNOGLOBULINELOR

• principalii liganzi pentru integrine
• ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3 ? celulele endoteliale
• si mezangiale
• ?VCAM-1? celulele endoteliale si mezangiale
• ?PECAM-1 ? plachete, celule endoteliale
• si leucocite

67
moleculele de adeziune
SUPERFAMILIA IMUNOGLOBULINELOR

• ? adera la celulele epiteliale GN proliferativa
  extracapilara
• ? adera la celulele mezangiale GN proliferativa
  mezangiala
• mediaza interactiunile celulare la nivel
  tubulo-interstitial
• indicator al severitatii si progresiei bolii

68
moleculele de adeziune

• MODELUL EMIGRARII LEUCOCITARE
• adeziunea leucocite- celule endoteliale
  (selectine,LFA-1,MAC-1,ICAM)
• legarea leucocitelor de celulele
• epiteliale si celulele mezangiale
• dialog intercelular si celule-interstitiu

69
factorii de crestere

• peptide care promoveaza cresterea celulara
• FACTORUL DE TRANSFORMARE A CRESTERII ß
• (TGFß)
• - fibrogeneza, actiune chemotactica asupra
  fibroblastelor
• - mecanismele de adeziune celulara
• - transdiferentierea fibroblastelor în
  miofibroblaste
• FACTORUL DE CRESTERE DERIVAT DIN PLACHETE (PDGF)
• - actiune mitogena, proliferarea celulara,
  glomeruloscleroza
• FACTORUL DE CRESTERE EPIDERMIC -1 (EGF-1)
• - proliferarea celulelor mezangiale si
  fibroblastelor
• - sinteza colagenului
• - procesele de reparare a tesutului renal
• - efect citoprotector

70
factorii de crestere

• FACTORUL DE CRESTERE INSULIN- LIKE -1 (IGF-1)
• - proliferarea celulelor mezangiale
• - structura citoscheletului ?vindecare dupa
  necroza ischemica la sobolani
• - ? filtrarea glomerulara si fluxul plasmatic
  renal
• ? hipertrofie glomerulara si tubulara
  hipertrofia compensatorie a rinichiului unic
• FACTORUL DE CRESTERE HEPATOCITAR -1 (HGF-1)
• - proliferare celulara
• - proprietati reparatorii tisulare

71
factorii de crestere

• FACTORUL DE CRESTERE AL CELULEI ENDOTELIALE
  (VEGF)
• - actiune mitogenica si angiogena pe celulele
  endoteliale
• FACTORUL BAZIC DE CRESTERE FIBROBLASTICA (bFGF)
• - proliferarea celulara
• - diferentierea celulara
• - depunerea de matrice extracelulara
• - actiune profibrogenica
• ?FACTORUL DE CRESTERE AL TESUTULUI CONJUNCTIV
• - fibroza glomerulara si
  interstitiala-nefropatia diabetica

72
GN produse prin mecanisme noninflamatorii-fara
proliferareleziuni ale celulelor
epiteliale

• SN cu leziuni minime
• factor de permeabilitate produs de limfocitele T
• alterare a nefrinei
• SGF
• factor de permeabilitate produs de limfocitele T
• GN membranoasa
• depozite subepiteliale de Ig,C3,C5b-9

73
GN produse prin mecanisme inflamatorii-cu
proliferare

• ?GN proliferative mezangiale
• ?GNMP
• - depozite imune subendoteliale si mezangiale
• - activarea mecanismelor imune umorale si
  celulare
• - hipercelularitate consecutiva infiltrarii
  celulelor stem hematopoetice de natura imuna si
  proliferarii celulelor glomerulare

74
apoptoza la nivelul rinichiului

• MOARTEA CELULARA ACTIVA PROGRAMATA
• celulele care au penetrat în tesuturi sunt
  înlaturate
• dupa ce si-au îndeplinit rolul la acest nivel
• celulele proliferate care trebuie oprite din
  acest
• proces si readuse la numarul lor initial sunt
• înlaturate prin apoptoza
• implicata în procesele reparatorii tisulare dupa
  
• injurie

apoptoza
75
apoptoza la nivelul rinichiului

• - nefronul îsi recapata structura sa initiala
  prin restaurarea populatiei normale de celule
  rezidente glomerulare si a structurilor
  tubulo-interstitiale
• neutrofilele, celulele mezangiale, endoteliale
  si epiteliale care participa în procesul
  inflamator sunt înlaturate prin apoptoza
• apoptoza joaca un rol primordial în repararea
  tisulara dupa injuria glomerulara si
  tubulo-interstitiala
• RESTAURAREA SI REMODELAREA INADECVATA A TESUTULUI
  LEZAT APARE ATUNCI CÂND MECANISMELE APOPTOTICE
  SUNT DIMINUATE / SUPRIMATE SAU SUNT IN EXCES

apoptoza
76
remodelarea glomerulara postinflamatorie

• scop refacerea structurilor si functiilor
• glomerulare normale
• - principalele mecanisme de rezolutie a
• inflamatiei glomerulare
• - clearance-ul leucocitelor
• - refacerea populatiei celulare
  glomerulare normale
• - remodelarea matricei extracelulare
• - plasticitatea celulelor stem
  hematopoetice

remodelare
77
clearance-ul leucocitelor

• distruse prin apoptoza
• blocarea influxului de leucocite spre
• locul inflamatiei

remodelare
remodelare
78
celulele mezangiale - participa la inflamatie,
fiind lezate sau distruse prin mezangioliza -
pierderea de celule mezangiale duce la
destabilizarea fortelor care, în mod normal,
mentin dimensiunea capilarelor glomerulare?
anevrisme capilare - podocitele lezate nu se pot
opune distensiei capilare - celulele mezangiale
distruse sunt îndepartate prin apoptoza
remodelare
remodelare
79
celulele epiteliale viscerale
(podocitele) -
celule diferentiate terminal, rezistente la
stimuli proliferativi, cu exceptia bFGF - bFGF
induce hipertrofia podocitelor si aparitia de
podocite binucleate ? stimuleaza mitoza, fara a
fi suficient pentru diviziunea completa a
podocitelor
remodelare
remodelare
80
matricea extracelulara - este o structura
dinamica, modulata prin modificari în rata de
sinteza a componentelor sale si în rata de
degradare a acestora de catre enzime specifice -
excesul de matrice extracelulara poate fi
înlaturat prin scaderea ratei de sinteza si/sau
cresterea degradarii acesteia - initierea
procesului de fibroza renala
remodelare
remodelare
81
fibroza renala
fibroza renala
? PROCESUL INFLAMATOR - rezolutie - fibroza
? FIBROBLASTUL celula efectoare principala în
fibroza renala - în rinichii cu fibroza
interstitiala extinsa, fibroblastele reprezinta
50 din celulele infiltrate - secreta
fibrozina, colagen III, colagen IV - strâns
legate de celulele rezidente glomerulare si de
celulele care infiltreaza rinichiul în procesul
inflamator
82
glomeruloscleroza
CALEA INTRINSECA glomeruloscleroza este o
consecinta directa a interactiunii dintre
celulele rezidente glomerulare si celulele
infiltrate CALEA EXTRINSECA fibroblastele/
miofibroblastele infiltreaza glomerulii si
contribuie la fibrozarea lor
83

• GSL ESTE DEFINITA PRINTR-O ACUMULARE EXCESIVA DE
  MATRICE EXTRACELULARA SI O DEPLETIE MARCATA DE
  CELULE REZIDENTE GLOMERULARE
• - fibroblastele
• apoptoza în exces
• deficienta mecanismelor apoptotice
• depletia celulara? acumulare de matrice
• extracelulara
• - clearance-ul incomplet al celulelor proliferate
  
• si al leucocitelor infiltrate

glomeruloscleroza
glomeruloscleroza
84
fibroza tubulo-interstitiala

• ? proliferarea si migrarea fibroblastelor
• ?citokine si chemokine
• transdiferentierea celulara -fibroblaste, celule
  epiteliale
• tubulare,pericite,celule stem hematopoetice ?
• miofibroblaste interstitiale
• celulele efectoare (macrofage, limfocite) ?
  fibroza
• tubulo-interstitiala, atrofie tubulara
• ? infiltratele celulare interstitiale

85
GNC
GSL
TI
NTI
obliterarea capilarelor postglomerulare
GSL
TI
INDEPENDENT DE LOCUL DE INITIERE A FIBROZEI
Glomerul
Interstitiu
LEZIUNE RENALA IREVERSIBILA
INSUFICIENTA RENALA CRONICA
86
CALEA FINALA
Al II-lea pas TUBUL
Al III-lea pas INTERSTITIUL
Primul pas GLOMERULUL
TCP
MYO
F I B R O Z A R E N A L A
Complexe imune Macrofage
Il-1 TNF? PDGF TGF? IFN? bFGF Fibronectina Colagen
I, III, IV
Limfocite Monocite Fibroblaste (Miofibroblaste)
MCP-1 C3 PDGF TGF? bFGF
Il-1 TNF? IFN?
Proteinuria
87
Consequences of Renal Damage in HTN
Consequences

• Functional
• Decrease in GFR
• Proteinuria
• Structural
• Glomerular basement membrane changes
• Expanded mesangial matrix
• Glomerulosclerosis
• Tubulo-interstitial fibrosis

Renal Failure
B l o o d P r e s s u r e
88
Pathologic Processes Leading to Glomerular
Injury and Proteinuria
Urinary protein
Glucose
Glycoxidation (glycation)
AGEs
angiotensin AT1 receptor
Increased glomerular pressure
Efferent arteriolar constriction
Ang II
Ang II
89
Fibrosis and Nephron LossA Renal Response to
Injury
Vascular and/or Tubular Injury
Glomerular cells Tubular cells Lymphocytes
Macrophages Fibroblasts
FIBROSIS
TGF-? ET-1 CTGF Ang II PAI-1
PDGF bFGF TNF-? IL-1
90
strategii
STRATEGII PENTRU CRESTEREA AUTO-APARARII
GLOMERULARE

• PRECONDITIONAREA
• inductia de enzime antioxidante glomerulare
• MANIPULAREA FARMACOLOGICA
• corticosteroizii
• imunosupresivele

91
strategii
STRATEGII PENTRU CRESTEREA AUTO-APARARII
GLOMERULARE

• MANIPULAREA GENETICA
• transferul de gene în glomerul
• terapia genetica
• ADMINISTRARE STRICT CONTROLATA
• A CITOKINELOR SI ANTAGONISTILOR
• DE CITOKINE
• BLOCAREA RECEPTORILOR

92
ABORDAREA MODERNA A RASPUNSULUI INFLAMATOR
GLOMERULAR
TERAPIE POTENTIALA MOLECULELE REGLATOARE
ENDOGENE INHIBAREA EXOGENA DE MOLECULE
CHEIE PROMOVAREA REZOLUTIEI SI A REPARARII
TISULARE NORMALE

• TINTA
• Il-1 ra
• Il-4, Il-6, Il-10, Il-13, TGF?
• NO
• Neutralizarea factorilor chemotactici
• Antagonizarea Il-1, TNF, endoteline
• Blocarea receptorilor specifici
• Blocarea moleculelor de adeziune
• Inhibarea stimulilor proliferativi
• Inhibarea factorilor de crestere TGF?,
• PDGF, bFGF
• clearance celular prin apoptoza adecvata

93
take-home messages

• ?Recunoasteti o boala glomerulara
• Identificati mecanismele care stau la baza
  leziunii glomerulare
• Nu uitati tubulo- interstitiul !
• Progresie sau rezolutie?
• Alegeti terapia adecvata

94
?
?
?
Is there sleight of hand in winning the game
?
95
One mans explanation may be another mans
chaos.
William H.George