OBAT-OBAT ANTI KONVULSAN (ANTISEIZURE)

1
OBAT-OBAT ANTI KONVULSAN (ANTISEIZURE)

• Oleh dr.H. Ahmadi NH, Sp KJ
• KaBag Psikiatri
• Bag Farmakologi

2
PENDAHULUAN

• Epilepsi (seizure), sindroma heterogen, ggn
  kronis dg seizure berulang (recurrent seizures),
  episode dlm waktu tertentu akibat disfungsi otak
  oleh letupan-2 (discharges) abnormal neuron
  serebral.
• Penyebab banyak penyakit saraf, infeksi,
  neoplasma, cedera kepala, toksik, ggn
  metabolisme, keturunan, dll.
• Epilepsi 20 takterkendali, 80 dpt
  dikendalikan dengan obat.
• Pemilihan obat, bergantung klasifikasi seizure

3
PERKEMBANGAN

• Terapi epilepsi
• - Trephining (pukulan bgn tubuh ttt utk buang
  darah yg dianggap sbg penyebab penyakit)
• - Cupping (dikop dg gelas terbalik, utk
  perbaikan sirkulasi darah)
• - ramuan ekstrak tanaman dan hewan

4

• Thn 1985 kalium bromida
• Thn 1912 phenobarbital
• Thn 1938 phenytoin
• Thn 1960 dikembangkan, dipasarkan gt 13 obat
  antiseizure baru.
• Thn 1990 dikembangkan senyawa-2 baru dg bukti
  efikasi dan empiris

5
(No Transcript)
6
(No Transcript)
7
(No Transcript)
8

• Pengembangan obat baru
• - uji skrining
• - rasionalitas
• Senyawa yg dicari bekerja melalui satu dari
  tiga (3) mekanisme
• - penguatan transmisi GABA ergik (inhibotorik)
• - pengurangan transmisi eksitatorik
• - modifikasi konduktans ionik

9
FARMAKOLOGI DASAR

• Kimia
• thn 1990, tersedia 16 obat antiseizure,
• 13 obat diklasifikasi dlm 5 grup kimia
• - barbiturate,
• - hydantoin,
• - oxazolidinedione,
• - Succinimide dan
• - Acetylurea

10

• Farmakokinetik
• - sifat farmakokinetik hampir sama,
• - kelarutan terbatas, absorbsi baik 80 -100
  mencapai sirkulasi
• - kecuali phenytoin, benzodiazepine, valproic
  acid dan tiagabine, obat antiseizure tdk terikat
  kuat dg protein plasma.
• - distribusi sebagian besar keseluruh cairan
  tubuh
• - waktu paruh umumnya lebih dari 12 jam

11
Mekanisme kerja

• Bangsa yunani kono epilepsi tanda kesurupan dewa
• Budaya lain, akibat ilmu sihir jahat
• Penting patofisiologi seluler penyakit dan
  mekanisme kerja obat.
• Psinsip mekanisme kerja obat kanal ion akibat
  perubahan voltase, fungsi sinap inhibitorik dan
  eksitatorik
• Efek transmisi sinaptik, penguatan inhibisi oleh
  GABA dpt melalui kerja langsung kompleks kanal
  ion klorida-reseptor GABA (spt benzodiazepine,
  barbiturate, topiramate) atau ambilan kembali
  (reuptake) atau metabolisme GABA (spt
  gabapentine, tiagabine, vigabatrin)

12
Obat yg digunakan pd seizure parsial dan
tonik-klonik umum

• Obat utama phenytoin (dan turunannya),
  carbamazepine, valproate, barbiturate.
• Obat baru lamotrigine, gabapentin,
  oxcarbazepine, topiramate, dan vigabatrin.

13
PHENYTOIN

• Antiseizure nonsedasi tertua (1938) dikenal sbg
  diphenylhidantoin, fosphenytoin (parenteral)
• Mekanisme kerja pd bbrp sistem fisiologis,
  mengubah konduktans Na, K, dan Ca, potensial
  membran, konsentrasi Asam amino dan
  neurotransmiters norepinephrine, acetylcholine,
  gamma aminobutyric acid (GABA).
• Klinis seizure parsial dan seizure tonik-klonik
  umum

14
MEPHENYTOIN, ETHOTOIN,DAN PHENACEMIDE

• Mephenytoin dan ethotoin, efektif seizure parsial
  dan seizure tonik-klonik umum
• Mephenytoin lebih toksik dr phenytoin
  dermatitis, agranulositosis, hepatitis. Ethotoin
  kurang efektif drpd phenytoin

15
CARBAMAZEPINE

• Mrpk senyawa trisiklik,mirip imipramine dan anti
  depresan lain.
• Efektif pd depresi bipolar, neuralgia trigeminal,
  seizure parsial dan seizure tonik-klonik umum

16
OXCARBAZEPINE

• Waktu paruh 1-2 jam, lbh cpt drpd cbmzpn 8-12 jam
• Taksisitas dan induksi enzim hepar lebih lt drpd
  carbamazepine ? interaksi obat kecil
• Efek samping hiponatremia,
• Diekskresi sbg glukuronida
• Efektif seizure parsial dan seizure tonik-klonik
  umum, dosis klinis 50 gt cbmzpn

17
PHENOBARBITAL

• Antiseizure tua, ckp aman, obat pilihan utk
  seizure pd bayi
• Empat turunan barbituric acid klinis sbg
  antiseizure phenobarbital, mephobarbital,
  primidone, dan metharbital
• Mekanisme kerja blm jelas, ? inhibisi dan ?
  tranmisi eksitatorik, selektif ? neuron abnormal.
• Klinis seizure parsial dan seizure tonik-klonik
  umum
• Kadar terapeutik 10-40 micro gr/ml

18
PRIMIDONE

• Primidone di kenal thn 1950, dimetabolisme mjd
  phenobarbital dan phenylethylmalonamide (PEMA) ke
  3 senyawa tsb mrpk antikonvulsan aktif
• Mekanisme kerja mirip phenytoin
• Lebih efektif drpd phenobarbital, efektif seizure
  parsial dan seizure tonik-klonik umum
• Obat pilihan utk seizure parsial kompleks, cbmzpn
  dan phenytoin gt kuat drpd primidone
• Absorbsi baik, kadar puncak 3 jam po, tdk terikat
  kuat dg protein plasma, 70 dlm sirkulasi sbg
  obat bebas, konjugasi dan ekskresi
• Efektif kadar dlm plasma 8-12 micro gr/ml, kadar
  metabolitnya 15-30 micro gr/ml. dosis 10-20
  mg/kg/hari.

19
VIGABATRIN

• Mrpk obat baru dg efek inhibisi dari GABA
• Mekanisme kerja inhibitor reversibel GABA
  transferase (GABA T) dg ? GABA di sinap ? ? efek
  inhibitorik, vigabatrin juga potensiasi GABa dg
  menghambat transpor GABA.
• Klinis seizure parsial dan sindroma west.dosis
  500 mg 2 x sampe 2-3 gr/hr
• Efek samping ngantuk, pusing, agitasi, bingung
  dan psikosis. Adanya Ggn mental sblmnya kontra
  indikasi relatif. Efek jangka panjang ggn lapang
  pandang.
• Absorbsi cpt, kadar puncak 1-3 jam, waktu paruh
  6-8 jam dg efektivitas lebih lama, berikatan dg
  protein plasma minimal, eleminasi dan ekskresi
  dlm ginjal

20
LAMOTRIGINE

• Mekanisme kerja, spt phenytoin berkaitan dg kanal
  Na, inaktivasi kanal Na terutama pd epilepsi
  fokal.utk epilepsi umum, termasuk serangan absen
  melibatkan aktivasi Ca2
• Klinis sbg terapi tambahan dan monoterapi seizure
  parsial, jg efektif seizure absen dan mioklonik
  pd anak
• Efek merugikan pening, sakit kepala, diplopia,
  mual, somnolen, dan ruam kulit (hipersensitivitas)
  dpt dihindari dg pemberian perlahan-bertahap.
• Farmakokinetik, absorbsi baik, waktu paru 24 jam
  orang normal, pasien 13-15 jam, ikatan dg protein
  plasma 55 , metabolisme dlm hepar dan ekskresi
  dlm urin.
• Dosis 100-300 mg/hari. Pasien dg pemberian
  valproat dosis awal lomotrigine dikurangi 25
  mg/hari.

21
FELBAMATE

• Mekanisme blm jelas, inhibisi NMDA
  (N-methyl-D-aspartate), waktu paruh 20 jam
  (berkurang jk bersama phenytoin atau cbmzpn)
• Metabolisme dlm hepar, konjugasi dan ekskresi dlm
  urin. Felbamat ?kan kadar phenytoin dan valproic
  acid dlm plasma dan ? cbmzpn.
• Dosis lazim dws 2000-4000 mg/hr

22
GABATENTIN

• Sgb spamolitik dan efektif anti seizure
• Mekanisme glm jelas, beda dg anseizure lain,
  mengubah metabolisme GABA non sinaptik atau
  reuptake GABA.
• Klinis sbg tambahan seizure parsial dan
  tonik-klonik, dosis 2400-4800 mg/hari 2-3
  x.efektif utk nyeri neuropatik
• Efek merugikan somnolen, pusing, ataksia, sakit
  kepala, tremor.
• Farmakokinetik, absorbsi baik, tak terikat
  protein plasma, metabolisme dlm hepar, tdk
  menginduksi enzim hepar. Waktu paruh 5-8 jam,
  Eliminasi-ekskresi dlm ginjal

23
TOPIRAMATE

• Mrpk monosakarida, struktur beda dg antiseizure
  lain.
• Mekanisme spt phenytoin dan cbmzpn, menyekat
  kanal Na, ? inhitorik GABA, ? eksitatorik AMPA
  (alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazole-4-propion
  ate).
• Absorbsi cepat 2 jam, waktu paruh 20-30 jam,
  ikatan protein plasma minimal 15 , metabolisme
  menengah 20-50 tdk ter btk metabolit aktif,
  ekskresi btk asal dlm urin.
• Klinis efektif seizure parsial dan seizure
  tonik-klonik umum. Spektrum luas dan efektif
  sindrom Lenonox-Gestaut, sindrom west, seizure
  absen.
• Dosis 200-600 mg/hari. Efek samping ngantuk,
  kelelahan, parestesi, kegelisahan, bingung,
  urolitiasis

24
TIAGABINE

• Inhibitor ambilan GABA neuron, glia
• Obat tambahan seizure parsial
• Terikat kuat dg protein plasma
• Dosis 16-56 mg/hr

25
Obat seizure umumObat lain utk epilepsidll

• BG.Katzung. Farmakologi Dasar dan Klinik. Buku 2
  Edisi 8. Penebit Salemba Merdeka.Bab 24. Hal
  83-126.