STRATEGIES VACCINALES CONTRE LES GRANDS FLEAUX DES PAYS EN DEVELOPPEMENT

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STRATEGIES VACCINALESCONTRE LES GRANDS
FLEAUXDES PAYS EN DEVELOPPEMENT
Professeur Monique Capron U Inserm 547 /
Université de Lille 2 Institut Pasteur de Lille
EPU Faculté de Pharmacie Lille 12 Janvier 2006
2
Causes majeures de mortalité
57 millions de morts annuelles, toutes causes
confondues
Maladies infectieuses gt 25
15 millions
Maladies cardiovasculaires 31
Cancers 13
Accidents 11
Autres 6
Mortalité maternelle 5
Affections respiratoires et allergiques 9
Source OMS
3
Causes majeures de mortalité dans les pays à
faible revenu
(Asie du Sud - Est et Afrique)
Maladies non transmissibles 35
Maladies infectieuses 45
Accidents 11
Mortalité périnatale 6
Mortalité maternelle 2
Malnutrition 1
Source OMS
4
Causes majeures de mortalité chez les enfants de
0 à 4 ans
Mortalité périnatale 20
Maladies infectieuses 63
Malnutrition 3
Maladies non transmissibles 8
Accidents 6
Source OMS
5
Principales maladies tueuses
(en millions de morts)
3.5
au dessus de 5 ans
3
en dessous de 5 ans
2.3
2.2
2
1.5
Millions de morts
1.1
1
0.9
0
Infections respiratoires aigües
SIDA
Maladies diarrhéiques
Tuberculose
Rougeole
Malaria
Source OMS
6
Poids des maladies en fonction des causes et des
régions du monde
Maladies transmissibles, mortalité maternelle et
périnatale, malnutrition
Europe
Amériques
Maladies non transmissibles
Chine
Accidents
Méditerranée Orientale
Sud-Est Asiatique
Ouest Pacifique
Inde
Afrique
Source J. Sachs
DALYs Mesure de lincapacité en années de vie
7
1 nouvelle maladie tous les 8 mois
Source Nature Medicine, Nov. 2004
8
Source OMS
9
- diffèrent entre maladies résurgentes et
émergentes - facteurs biologiques, sociaux,
politiques et économiques
CAUSES DE LEMERGENCE DES MALADIES INFECTIEUSES

• Adaptation et mutation des agents pathogènes
• Susceptibilité aux infections
• Changements climatiques
• Modification écosystèmes
• Démographie et comportement humain
• Tourisme et commerce internationaux

• Développement économique(déforestation, barrages
  )
• Technologie et industrie
• Echec des mesures de Santé publique
• Pauvreté et inégalité sociale
• Guerres et famines
• Manque de volonté Politique

Source Nature Juillet 2004
10
Charge mondiale de pauvreté
Charge mondiale dinfection palustre
11
MOYENS DE LUTTE CONTRE LES GRANDS FLEAUX DES
PAYS EN DEVELOPPEMENT

• Lutte contre la pauvreté
• Education
• Utilisation des outils existants
• Développement de nouveaux outils
• - médicaments ou associations de médicaments
• - vaccins améliorés ou nouveaux
• Volonté politique
• SIDA, tuberculose, malaria maladies
  politiquement correctes
• Maladies négligées bilharziose,trypanosomias
  es, leishmaniose

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DEFIS SCIENTIFIQUESdes gènes aux vaccins

• Meilleure connaissance
• - de la pathogenèse et de la virulence
• - de la mémoire immunologique
• - de la réponse immune (homme, modèles
  animaux)
• Rationalisation
• - des procédés dimmunisation (empiriques)
• - de linduction des réponses immunes
  spécifiques(adjuvants)
• Utilisation de nouveaux vecteurs
• - vivants
• - non vivants

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La vaccinologie classique
Identification des Composants immunogènes
Purification des Composants, clonage
Sélection des antigènes candidats
Tests d immunogénicité
Développement industriel et fabrication
Expression sur vecteurs du vaccin recombinant
Etude de limmunogénicité sur modèles animaux
Vaccination
14
La vaccinologie inverse
Résultats et prédictions des Candidats- vaccins
potentiels
Analyse informatique complète de la totalité du
génome
Expression sur vecteurs du vaccin recombinant
Développement industriel et fabrication
Etude de limmunogénicité sur modèles animaux
Vaccination
15
Source Nature Medicine, Nov. 2004
16
Nombreux problèmes

• Lourdeurs réglementaires et frilosité de
  lindustrie pharmaceutique
• Réticence vis à vis de la vaccination
• Accès aux vaccins dans les PED

17
VACCINS DU FUTUR
18
Source Nations Unies 2002
19
Le vaccin, seul outil de prévention
- Primaire
- Individuelle
- Stratégies de masse
Source M. Kazatchkine, ANRS
20
Les progrès obtenus en 2000-2004
Avancées dans les technologies vaccinales

• Nouvelles technologies pour linduction
• des LcT cytotoxiques

- des anticorps neutralisants
- Nouveaux systèmes dinjection et sites de
réponse (ex muqueuses)
Moyens améliorés pour lévaluation des réponses
immunes
Meilleurs modèles animaux
Essais cliniques multicentriques
Source M. Kazatchkine, ANRS
21
Tests de vaccination anti-HIVPhase I/II 1999 -
2005
Nombre dessais


prévus
Année dinitiation des essais
22
VACCINS VIH ESSAIS CLINIQUES
Phase I (25)
Phase II (4)
Phase III (2)
Haiti TT
23
Vaccins VIH - 1 en essais cliniques en 2004
- 7 vaccins ADN
- 8 vecteurs viraux
22 candidats
- 3 vaccins sous-unitaires ou peptides
- 4 combinaisons prime-boost
24
ANRS 093 Study Design
Phase II
44 48 52
Stop HAART at w 40 if HIV RNAlt50 cp/mL
25
VACCINS DU FUTUR
HIV
TB
5 millions
8.8 millions
Nouveaux cas par an
3 millions
1.8 million
Mortalité / an
26
Estimation par pays du nombre de nouveaux cas de
tuberculose en 2001
- 2 milliards dindividus sont infectés - 10
sont malades - 8.8 millions nouveaux cas / an -
1.8 million morts / an
Lancet 2003
27
BCG
Avantages
Inconvénients
Hétérogénéité des souches de bacilles et de la
réponse immune
Coût modeste
Vaccin le plus administré au niveau mondial
Lexposition aux mycobactéries environnementales
limite son efficacité
Protection efficace contre la tuberculose
chez lenfant (méningite tuberculeuse)
Efficacité variable contre la tuberculose
pulmonaire
28
TB- Infection effect of BCG
Naive host
re-activation
persistence
Bacterial load
Insufficient protection in adults (pulmonary TB)
BCG vaccinated
Time
Early protection in children
Source PH Lambert 2004
29
New TB vaccines
Naive host
re-activation
persistence
expansion
Bacterial load
2
1
Post-exposure vaccines to prevent re-activation
Pre-exposure vaccines ( boosting) to do better
than BCG
Time
30
Strategies towards new TB vaccines
Gene addition
Modified BCG
BCG
Garnier, Thierry et al. (2003) Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 100, 7877-7882
Mycobacterium tuberculosis (M tb)
Gene deletion
Attenuated M tb
Protein adjuvant
Sub-unit vaccines
Live vector (e.g. MVA)
Molecular Microbiology 2004 ,52, 725733
31
VACCINS DU FUTUR

HIV
TB
Malaria
5 millions
8.8 millions
Nouveaux cas par an
300 millions
1.1 million
3 millions
1.8 million
Mortalité / an
32
LA MALARIA EN QUELQUES CHIFFRES
- 40 de la population mondiale exposée à
linfection - Entre 15 et 20 personnes
nouvellement infectées à chaque seconde - Un mort
toutes les douze secondes
Source D.Dive 2004
33

• Intensification of Chloroquine
• Resistance in Africa (1980-2003)

Source OMS
34
LA VACCINATION CONTRE LE PALUDISME, UNE LONGUE
HISTOIRE SEMEE DECHECS

• 2401 articles scientifiques publiés en 34 ans
• - Aucune perspective à court terme davoir un
  vaccin opérationnel

35
LE CYCLE BIOLOGIQUE DE PLASMODIUM, AGENT DU
PALUDISME
CHEZ LE MOUSTIQUE Hôte définitif
PHASE SEXUEE
CHEZ LHOMME Hôte intermédiaire
PHASE HEPATIQUE
PHASE ASEXUEE
PHASE SANGUINE
SIGNES CLINIQUES DE LA MALADIE
LE NEUROPALUDISME
LE PALUDISME PLACENTAIRE
36
A QUELS STADES DU CYCLE PARASITAIRE UN VACCIN
PEUT IL ETRE EFFICACE ?
INHIBITION DU CYCLE SPOROGONIQUE ET BLOCAGE DE LA
TRANSMISSION
INHIBITION DE LINVASION DES HEPATOCYTES
DESTRUCTION DES HEPATOCYTES INFECTES
INHIBITION DE LINVASION DES HEMATIES
37
Vaccin anti - infection
Stade pré - érythrocytaire
But de la vaccination

• Empêcher linfection
• avant lémergence du foie

Anticorps
Population cible

Sporozoites

• Voyageurs non-immuns ou résidents
• de zones de faible transmission

Foie

• Enfants et femmes enceintes de zones
• à haute transmission

Immunité à médiation cellulaire
Type de vaccins utilisés
- CS recombinante (RTS,S)
- Protéine LSA 1
Source CDC 2004
38
Vaccin anti - maladie
Stade sanguin
But de la vaccination
Anticorps bloquant linvasion
Mérozoites
Atténuer la maladie par diminution de la charge
parasitaire au stade sanguin
Population cible

• Anticorps bloquant
• la cytoadhérence
• ADCI
• Immunité à médiation
• cellulaire

Enfants et femmes enceintes de zones à haute
transmission
Type de vaccins utilisés
- Protéines MSP1, MSP3 et MSP4
Le stade sanguin est la cause de la maladie et de
la mort
- Protéine AMA1
- Protéine RESA
39
Vaccin anti - transmission
Stade moustique
But de la vaccination
- Empêcher la transmission
Oocystes
- Eradication ( Vaccin altruiste )
Population cible
Oocinète
- Toute la communauté dans zones isolées à
faible transmission
Zygote
- Pour toutes les populations avant les saisons
de haute transmission
Gamètes
- en combinaison avec les autres vaccins
Type de vaccins utilisés
dans lintestin du moustique
- Contre les gamètes protéines Pfs2303 et
Pfs48/85
Gamétocytes
- Contre les oocinètes P25 et P28
40
Différents vaccins anti malarique, en phase
dessais cliniques
Nombre de candidats vaccins
Phase
Description
Ia
25
Sécurité et immunogénicité
6
IIa
Efficacité des vaccinations expérimentales
Sécurité et immunogénicité dans les zones
dendémie
Ib
8
IIb
Efficacité dans les zones dendémie
2
41
LES CANDIDATS VACCINS POUR LE FUTUR

• PROBLEME LA FAIBLE IMMUNOGENICITE DES ANTIGENES
• Plusieurs stratégies
• Association avec un autre antigène très
  immunogène
• comme une protéine de surface du virus de
  lhépatite B (RTS,S)
• - Utiliser un adjuvant
• vacciner avec lADN et re-stimuler avec un autre
  antigène vaccinant  Prime boost .
• Vaccins multistades
• NYVAC-pf7 virus de la vaccine atténué,
  transformé avec plusieurs gènes
• de Plasmodium falciparum.
• CSP et LSA1, MSP1, AMA1, SERA, Pfs25
• MuStDO vaccin à ADN codant pour 15 antigènes
  de Plasmodium
• 5 protéines du stade hépatique et 10 protéines
  du stade sanguin

PROBLEME DE LA CO-INFECTION AVEC LE VIH
Source D.Dive 2004
42
La Bilharziose, Une maladie négligée !
43
800 millions people exposed in 74 endemic
countries
SCHISTOSOMIASIS
200 millions currently infected 500 .000 deaths
/ year
44
Global distribution of Schistosomiasis ( OMS 2000
)
45
(No Transcript)
46
Life cycle of Schistosoma mansoni
47
(No Transcript)
48
Limites de la chimiothérapie

• N empêche pas la réinfection

• Inefficace dans les formes sévères

• Diminution de lefficacité du PZQ

49
(No Transcript)
50
(No Transcript)
51
Anti fecundity effect
Frequency
Eggs in tissues
52
Le vaccin idéal contre la bilharziose

• Réduction de la charge parasitaire
  anti-infection

• Réduction du nombre d oeufs anti- maladie

• Réduction de la viabilité des oeufs
  anti-transmission

53
Stratégies vaccinales
Candidats- vaccins retenus par lOMS (1995)
Sm97 paramyosin (Protéine musculaire) IRV-5
(Protéine musculaire) TPI (Enzyme
glycolytique) Sm23 (Protéine de surface) Sm14
(Proteine de surface)
non recombinant
anti-infection
forme peptidique
recombinant
28GST Glutathion S-Transferase Sm, Sh, Sb,
Sj
anti-infection anti-maladie
recombinant
54
Œufs /g. de selles Log ( EPG)
Immunité à la Réinfection
Age (années)
55
Immune response profiles in humans
Th 1
Th 2

IFN?, IL-2, IL-12, TNF? IgG2, IgG1, IgG3
IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 IgG1, IgG4, IgE, IgG3,
IgA
In Schistosomiasis
Pathology
Protection
resistance to reinfection IL-4, IL-5, IgE,
IgA, eosinophils
IFN?, TNF?
56
ADCC Cytotoxicité cellulaire dépendante
danticorps
libération de médiateurs cytotoxiques
schistosomule
Antigène- cible
Complexe FcR Ig (A,E,G)
Éosinophiles
57
Identification dun antigène cible commun aux
différents stades ( P28GST )
Sm GST
Sh GST
58
28GST caractéristiques et fonctions
Exprimée à tous les stades du parasite
adultes parenchyme - organes génitaux
oeufs cercaires
Enzyme détoxification des radicaux
libres GST rôle naturel de défense du
parasite PGD synthase fonctions dans
la fertilité
59
Vaccination de rats avec rSm 28 GST
60
de Protection des Singes Babouins
86
82.4
66
59.6
46.8
38
61
Réduction de la taille des granulomes Chez
les singes vaccinés
62
Nombre dœufs dans les tissus
Anticorps Neutralisants
Singes contrôles
Singes vaccinés
63
Vaccination of Patas monkeys with rSm28GST
Effects on S.haematobium infection
64
(No Transcript)
65
28GST efficacité dans les modèles animaux
Réduction du nombre de vers effet
anti-infection
Réduction du nombre doeufs
effet anti-pathologie effet
anti-transmission
Essais cliniques
66
IgA response to Sm 28GST- derived
synthetic peptides in S. mansoni infected patients
1000
3000
24 - 43
115 - 131
190 - 211
EPG
500
1500
R . I. A. (D )
EGGS
0
0
21 / 35
gt 35
lt 13
13 / 20
Years
67
Specific immune response to 28GST according to age
68
Aim of 28GST vaccine
69
BILHVAX PRODUCTION PROCEDURE
Purification Lysis Chromatography
(anion) Chromatography (cation) Polishing Formulat
ion control
Production Seed Batch Preculture Fed culture
Clinical Batch Filtration Bottling Lyophilisation
Sterility control
Clinical Trials
CIC (CHRU/Inserm) 1999
70
Anti-Sh28GST IgG
BILHVAX 1a
Days
Inhibition of Sh28GST enzymatic activity
71
Prévalence de linfection S. haematobium
lt 20
0
gt 60
21-60
72
Humoral and cellular response
Humoral and cellular response
Humoral response
Immediate tolerance
Tolerance to the vaccine formulation Detection
of a specific immune response
Observation during seasonal transmission
73
PHASES II Vaccin traitement
Chez lanimal PZQ augmente la réponse
anti-28GST
-Intégration dans les Programmes Nationaux de
lutte -Considérations éthiques
74
Taux de survie de souris infectées par S.mansoni
après immunisation par Sm28GST suivi du
traitement par le PZQ
Détection de la Sm28GST par Immunofluorescence
(Ver mâle)
(Souris non traitée)
(Souris traitée au PZQ)
75
Bilhvax 2a and 2b
100
Bilhvax 2a
Bilhvax 2b
75
Inhibition
50
25
0
D-42
D0
D28
D35
D49
D92
D415
D450
D513
D527
Vaccine PZQ
PZQ Vaccine
3rd injection
PZQ
76
Essais cliniques Phase III Preuve du
conceptEtude defficacité pilote

• Objectif principal
• Induction danticorps inhibant lactivité
  enzymatique de Sh 28 GST
• ( gt60 chez 50 de la
  population vaccinée)
• Objectifs secondaires
• 
  
• DIMINUTION SIGNIFICATIVE
  
  
  
  
• intensité dinfection ( Antigène
  circulant)
• viabilité des oeufs
• hématurie
• lésions par
  échographie

En préparation (dossier de financement)
77
BILHVAX
(Sh28GST en alun)
Effet anti pathologie
Réduction du nombre dœufs
Vaccin thérapeutique
Administrable aux enfants déjà infectés
Association avec la chimiothérapie
Intégration dans les programmes nationaux de
lutte contre la bilharziose
78
Essais Cliniques
EEC French Cooperation
WHO Observers
79
European Union WHO Observers
80
Remerciements

• André Capron et toute léquipe du CIBP
• (U Inserm 167 U547 Institut Pasteur de
  Lille)
• Michel Kazatchkine (ANRS)
• Paul-Henri Lambert ( OMS,Genève)