6th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infection

1
Actualización sobre interacciones farmacológicas
del tratamiento antirretroviral www.interaccionesH
IV.com
Montse Tuset mtuset_at_clinic.ub.es Servicio de
Farmacia Idibaps-Hospital Clínic i
Universitari Barcelona
21 de Febrero de 2007
2
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Actualización sobre interacciones farmacológicas
del tratamiento antirretroviral www.interaccionesH
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Interés General
Multimedia
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(No Transcript)
4
Interacciones de los antirretrovirales

• Farmacocinéticas
• Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP
• Distribución transportadores (Glicoproteína-P)
• Metabolismo
• Antimicobacterianos
• Inmunosupresores
• Antiepilépticos
• Metadona
• Estatinas
• Otros
• Nuevos ARV

5
?
No hay datos
?x3 AUC
Evitar
Back D. adapted from SPCs
6
NFV omeprazol?
Estudio en voluntarios sanos - dosis múltiples
de 40 mg c/24h de omeprazol
nelfinavir omeprazol ?36 AUC NFV Es
probable que pueda tener consecuencias clínicas
Fang A abstract A-384. 46th ICAAC 2006.
7
ATV/r IBP/anti-h2? Conclusiones

• Anti-H2
• ATV ó ATV/r 10h después ó 2h antes de la dosis
  de anti-H2
• IBP
• ATV no asociar
• ATV/r dosis únicas de IBP sin problema
• ATV/r dosis múltiples IBP
• Elevada variabilidad interindividual
• Algunos pacientes presentan adecuada eficacia
• Un cierto porcentaje no alcanza niveles adecuados

Evitar ó TDM
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Interacciones de los antirretrovirales

• Farmacocinéticas
• Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP
• Distribución transportadores (Glicoproteína-P)
• Metabolismo
• Antimicobacterianos
• Inmunosupresores
• Antiepilépticos
• Metadona
• Estatinas
• Otros
• Nuevos ARV

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?digoxina - IP
LPV/r aumentó los niveles plasmáticos de digoxina
alrededor del 75 tanto en voluntarios sanos como
en individuos con infección por VIH.
RTV ?86 AUC digoxina
Wyen C abstract P289. 8th Int Congr on Drug
Ther HIV Infect. Glasgow, 2006.
Estudio en voluntarios sanos Dosis única 0,5 mg
de digoxina antes y después de 2 semanas de
tratamiento con SQV/r 1000/100 mg c/12h. ?
AUC0-72h de digoxina un 49.
Ding et al. Clin Pharmacol Ther 200476(1)73-84.

• Probable mecanismo inhibición del transporte de
  digoxina mediado por la glicoproteína-P

Kaeser B, Wafa J abstract A-383. 46th ICAAC
San Francisco, 2006.
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Interacciones de los antirretrovirales

• Farmacocinéticas
• Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP
• Distribución transportadores (Glicoproteína-P)
• Metabolismo
• Antimicobacterianos
• Inmunosupresores
• Antiepilépticos
• Metadona
• Estatinas
• Otros
• Nuevos ARV

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http//www.cdc.gov/tb/TB_HIV_Drugs/default.htm
12
Interacciones con tuberculostáticos
En general, se tiende a emplear la dosis
habitual. Precaución pacientes raza negra
(polimorfismos 2B6) mayor riesgo de toxicidad.
13
Sub-therapeutic nevirapine levels during combined
Triomune (d4T/3TC/NVP) and tuberculosis
treatment in Malawian adults
Estudio prospectivo en 27 pacientes adultos
africanos HIV con tuberculosis Iniciaron
Triomune? durante la segunda semana de
tratamiento con Ripampicina. Buena adherencia al
tratamiento. 34 de las 94 conc. plasmáticas de
NVP determinadas subterapéuticas (lt3.0 mg/l) 78
de los pacientes tuvo como mínimo una conc.
plasmática subterapéutica. No obstante, el 83 de
los niveles bajos en las dos primeras
semanas 25 de las conc. de NVP en las semanas 4
y 8 fueron potencialmente tóxicas (gt8 mg/L), vs.
el 2 durante las dos primeras semanas. Ninguna
concentración elevada provocó ictericia o
elevación grave de transaminasas. A los 4 meses
de tratamiento, 20/27 pacientes continuaban con
Triomune?. Un paciente abandonó los ARV debido a
hepatitis (sus conc. plasmáticas de NVP eran
terapéuticas). Dos pacientes abandonaron el
estudio voluntariamente y 4 murieron.
van Oosterhout JJG Abstract TUPE0091. XVI IAS.
Toronto, 2006.
14
NVP rifampicina

• Estudio multicéntrico tailandés (n30) pacientes
  de bajo peso (46 vs 55 kg), HIV y TBC,
  rifampicina 2-6 semanas previas

Cmin 2 semanas Cmin lt3,1 mg/L ?CD4 12s CVlt50
c/mL (IT)
I) Rif. NVP 400 mg/día 1,9 mg/L 77
76 53
II) Rif. NVP 600 mg/día 5,3 mg/L 13
88 43
? rash (4/15)
Escalada de dosis con 200 mg y 400 mg/dia x15d,
respectivamente A las 2 semanas (durante la
escalada de dosis)
Las 2 primeras semanas casi un 80 de los
pacientes presentaron niveles subterapéuticos
(lt3,1 mg/L). Iniciando con 400 mg/día ? exantema
Avihingsanon A abstract 576. 14th CROI. Los
Angeles, February 25-28, 2007.
15
Raltegravir MK 0518 - rifampicina

• Posible mecanismo UGT1A1
• No se observaron efectos adversos graves.

? 61 la Cmin RAL ? 40 el AUC RAL ? 38 Cmax RAL
Valorar ?800 mg/12h RAL
Iwamoto M abstract P299. 8th Int Cong. Glasgow,
2006.
16
1 No potenciados. Junto con RTV ver RTV como
potenciador farmacocinético.
17
El aumento de dosis de ATV (no potenciado)
permite compensar la interacción con rifampicina?
NO

• ACTG 5213 Estudio en voluntarios sanos (n10)
• - Aumento de dosis de ATV a 300 ó 400 mg/12h (no
  potenciado con RTV)
• - AUC solo del 20-40 de las obtenidas con ATV
  300mg/12h (inferiores a las obtenidas con ATV/r
  300/100 mg/24h)

ATV/r 300/100 mg/24h
ATV 300 mg/12h
ATV 300 mg/12h
ATV rifamp.
Acosta E (ACTG Protocol A5213) abstract 575.
14th CROI. Los Angeles 2007.
18
El aumento de dosis de ATV (no potenciado)
permite compensar la interacción con rifampicina?
NO
ACTG 5213 Voluntarios sanos n14
3 secuencias
Rfp 600 mg/24h 8-11 días
Rfp 600 mg/24h 11-15 días
Rfp 600 mg/24h 8-11 días
ATV/r 300/100 mg c/12h
ATV/r 400/100 mg c/12h
lt12h 1ª dosis
lt7 días
aumento de transaminasas (grados 2-2-4)
(n3) nauseas, vómitos
Fin protocolo
Resolución síntomas
HaasD abstract 766b. 15th CROI. Boston 2008.
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Interacciones de los antirretrovirales

• Farmacocinéticas
• Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP
• Distribución transportadores (Glicoproteína-P)
• Metabolismo
• Antimicobacterianos
• Inmunosupresores
• Antiepilépticos
• Metadona
• Estatinas
• Otros
• Nuevos ARV

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(No Transcript)
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Interacciones de los antirretrovirales

• Farmacocinéticas
• Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP
• Distribución transportadores (Glicoproteína-P)
• Metabolismo
• Antimicobacterianos
• Inmunosupresores
• Antiepilépticos
• Metadona
• Estatinas
• Otros
• Nuevos ARV

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Kaletra - LamotriginaVoluntarios sanos (n24)
Ajuste dosis día 23 según la ? Cmin lamotrigina
(dia 20/10)

• 55 Cmin lamotrigina
• Glucuronidación
• Duplicar dosis

LMT 100 mg c/12h
LMT 200 mg c/12h Kaletra
LMT 100 mg c/12h Kaletra
van der Lee MJ, et al. Clin Pharmacol Ther.
200680(2)159-68.
23
?Carbamacepina - LPV/r y NFV
Paciente VIH de 50 años Tramiento con
carbamacepina inicio
LPV/r somnolencia, confusion, debilidad y
eritema cutáneo. ?46 Cp CBZ. stop
LPV/r inicio NFV. Tres días después del cambio
. mismos síntomas. ?53 Cp CBZ. En ambos
episodios la dosis de carbamazepina se redujo un
33 y los síntomas desaparecieron.
? dosis CBZ 25 - 50 cuando se inicia tratamiento
con un IP Monitorizar niveles de antiepiléptico
3-5 días después .
. y de IP
Bates DE, et al. Ann Pharmacother. 2006
Jun40(6)1190-5.
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Interacciones de los antirretrovirales

• Farmacocinéticas
• Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP
• Distribución transportadores (Glicoproteína-P)
• Metabolismo
• Antimicobacterianos
• Inmunosupresores
• Antiepilépticos
• Metadona
• Estatinas
• Otros
• Nuevos ARV

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Interacciones con metadona (I)
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• Farmacocinéticas
• Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP
• Distribución transportadores (Glicoproteína-P)
• Metabolismo
• Antimicobacterianos
• Inmunosupresores
• Antiepilépticos
• Metadona
• Estatinas
• Otros
• Nuevos ARV

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No se espera Interacción con estatinas
T20 Maraviroc Raltegravir
Riesgo de toxicidad
Puede requerir aumento de dosis. (precaución
DRV/r)
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Rosuvastatina LPV/r

• A pesar de que rosuvastatina no es un substrato
  del CYP3A4, en presencia de LPV/r se observaron
  aumentos de 2 veces en el AUC de rosuvastatina
  (20 mg/día).

Hoody D. abstract 564. 14th CROI. Los Angeles,
February 25-28, 2007.
30
AUC Cmax Ctrough 28 2.5
0.19 39 5.8 0.16 37 123
Pham P, CROI 2008, abstract 767
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Interacciones de los antirretrovirales

• Farmacocinéticas
• Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP
• Distribución transportadores (Glicoproteína-P)
• Metabolismo
• Antimicobacterianos
• Inmunosupresores
• Antiepilépticos
• Metadona
• Estatinas
• Otros
• Nuevos ARV

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Fluticasona inhalada RTV gt Sd Cushing
Arrington-Sanders R, Hutton N, Siberry GK.
Ritonavir-fluticasone interaction causing Cushing
syndrome in HIV-infected children and
adolescents. 1 Pediatr Infect Dis J. 2006
Nov25(11)1044-8. Johnson SR, Marion AA,
Vrchoticky T, Emmanuel PJ, Lujan-Zilbermann J.
Cushing syndrome with secondary adrenal
insufficiency from concomitant therapy with
ritonavir and fluticasone. J Pediatr. 2006
148(3) 386-8. Clevenbergh P, Corcostegui M,
Gerard D, Hieronimus S, Mondain V, Chichmanian
RM, et al. Iatrogenic Cushing's sd. in an HIV-
patient treated with inhaled corticosteroids
(fluticasone propionate) and low dose
ritonavir... J Infect 200244194-195. Hull M,
Phillips E, Harris M, Bondy G, Leong P, J Toy, et
al. High Risk of Unrecognized Adrenal Suppression
and Symptoms of Steroid Excess in HIV Clinic
Patients Exposed to Ritonavir and Topical
Fluticasone Results of a Case-control Study
abstract 772. 13th Conference on Retroviruses
and Opportunistic Infections. Denver, Colorado,
USA. February 5-8, 2006.
Fluticasona extenso metabolismo CYP 3A
Alternativa betametasona
33
Itraconazol - EFV

• ? 37-44 AUC de itraconazol

Utilizar IP Con NN monitorizar (óptimo gt0,4
mcg/mL ITC) ó utilizar un antifúngico
alternativo.
Kaul S abstract 561. 14th CROI 2007.
34
(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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Interacciones de los antirretrovirales

• Farmacocinéticas
• Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP
• Distribución transportadores (Glicoproteína-P)
• Metabolismo
• Antimicobacterianos
• Inmunosupresores
• Antiepilépticos
• Metadona
• Estatinas
• Otros
• Nuevos ARV

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Estudios de farmacocinética Efectos de Maraviroc
(UK-427,857) en otros fármacos

• Substrato del Substrato del CYP 3A4 y de la
  glicoproteína-P
• Los datos in vitro muestran que maraviroc (MVC)
  no es un inhibidor metabólico por lo tanto no se
  esperan este tipo de efectos.
• Los datos clínicos confirman que maraviroc no es
  un inhibidor ni un inductor del CYP3A4.
• Midazolam
• Anticonceptivos orales

No requiere ajuste de dosis 3TC, AZT, TDF, NVP,
CTX, anticonceptivos
Abel S et al. Int Wkshp Clin Pharm HIV Ther 2004.
Abstract 5.7Abel S et al. 43rd ICAAC 2003.
Abstract A-1619
Study 1002/1005/1012
40
Estudios farmacocinéticos Efecto de otras drogas
sobre Maraviroc (UK-427,857)

• Inhibidores metabólicos

? dosis 150 mg/12h En cambio.. TPV/r ó FPV/r 300
mg/12h

• Ratio MVC inhibitor/MVC placebo
• Fortovase

a Data on file b Muirhead G et al. 7th Int Cong
Drug Ther HIV 2004. Abstract P283 c Abel S et al.
5th Int Wkshp Clin Pharm HIV Ther 2004. Abstract
5.8
Study 1006/1013/1025
41
Estudios farmacocinéticos Efecto de otras drogas
sobre Maraviroc (UK-427,857)

• Inductores metabólicos

? dosis 600 mg/12h .. En cambio NVP 300
mg/12h EFVrifampicinaMVC No recomendado
Ratio MVC inducer/MVC pbo
Study 1011
Jenkins T et al. 5th Int Wkshp Clin Pharm HIV
Ther 2004. Abstract 5.4
42
Estudios farmacocinéticos Efecto de otras drogas
sobre Maraviroc (UK-427,857)

• Inhibidores metabólicos inductores

• Ratio MVC inhibitor/MVC pbo
• Fortovase

prevalece efecto inhibidor ?dosis 150 mg/12h
Muirhead G et al. 7th Int Cong Drug Ther HIV
2004. Abstract P284
Study 10021
43
Nuevos Antirretrovirales Raltegravir MK 0518

• Se metaboliza principalmente por glucuronidación
• No presenta in vitro efecto inductor ni inhibidor
  enzimático.
• In vivo, RAL no modificó las concentraciones
  plasmáticas de midazolam, conocido substrato del
  CYP3A4.

Iwamoto M abstract P300. 8th Int Cong. Glasgow,
2006.
44
(No Transcript)
45
BENCHMRK-1 -2 Combined Efficacy of Patients
With HIV RNA lt50 copies/mL at Week 24 by
Tipranavir (TPV) Use in OBT (Complete Week 24
Data)
Subgroup
N
66
350 191 53 21 44 20
No TPV in OBT
36
TPV in OBT (HIV-1 sensitiveto TPV by genotype)
70
29
46
TPV in OBT (HIV-1 resistantto TPV by genotype)
25
0 20 40 60 80 100
Kumar, P. et al, EACS 2007, Poster P7.2/06
Virological failures carried forward.
46
Agradecimientos

• Al Dr Esteban Ribera. Servicio de Enfermedades
  Infecciosas. Hospital Vall dHebron de Barcelona,
• por haberme cedido diapositivas del resumen
  del CROI 2008.