Presentaci

1
CAPÍTULO 19. LA SELECCIÓN NATURAL (I) Selección
contra alelos dominantes Relajación de la
selección
2
Bibliografía complementaria
Hurst LD (2009) Genetics and the understanding of
selection Nature Reviews Genetics
1083-93 Zakharova et al. (2005) Familial
hypercholesterolemia in St.-Petersburg the known
and novel mutations found in the low density
lipoprotein receptor gene in Russia BMC Medical
Genetics 66
3
La selección
La selección natural, en su concepto genético,
puede definirse como la supervivencia y
reproducción diferencial de diferentes alelos o
haplotipos como respuesta a una serie de
presiones ambientales. Aquellos individuos que
posean determinadas variaciones genéticas que les
permitan vivir en unas condiciones ambientales
dadas se verán beneficiados, mientras que
aquellos individuos con variaciones genéticas que
los hagan más sensibles a los cambios
ambientales, en su mayoría no podrán
sobrevivir. El resultado final es que los
individuos que más descendientes dejan a la
siguiente generación son los que tienen genotipos
resistentes. El efecto sobre la constitución
genética de una población es que las frecuencias
de los genotipos no se mantendrán constantes de
generación en generación, sino que gradualmente
aumentarán los alelos favorecidos y disminuirán
los seleccionados en contra.
4
La selección
La selección (en algunos casos) disminuye la
variabilidad
La acción de la selección natural se contrapone
en cierta medida a los efectos de la mutación.
Así, si la mutación es una fuerza evolutiva que
tiende a aumentar la variabilidad genética en las
poblaciones humanas, la selección casi siempre
actúa de forma opuesta, tendiendo a disminuir la
variabilidad mediante la eliminación de los
genotipos desfavorables que hayan podido surgir
por mutaciones desventajosas. Pero, como veremos
más adelante, la selección natural no actúa sólo
para disminuir las frecuencias de los genes
desfavorables y aumentar la de los genes
ventajosos (selección natural direccional). En
muchos casos los procesos selectivos actúan para
mantener uno o varios genotipos dentro de la
población, lo cual le confiere a ésta una mayor
capacidad adaptativa (selección natural
diversificadora).
5
La selección
La selección aumenta la heterogeneidad
Por otra parte, ya que puede mostrar diferentes
intensidades y formas en diferentes entornos,
otro efecto asociado es el de aumentar la
heterogeneidad interpoblacional.
6
Selección contra alelos dominantes
Las enfermedades de herencia dominante reducirán
la capacidad reproductiva de sus portadores en
una fracción que dependerá de su desventaja
selectiva. Dado un locus bialélico, donde A es el
alelo dominante, de frecuencia p, con un
coeficiente de selección s contra el
heterocigoto, a el alelo recesivo, de frecuencia
q y µ la tasa de mutación
7
Selección contra alelos dominantes
Efecto de la selección contra alelos dominantes
La desaparición del alelo es en todos los casos
muy rápida, bastando unas pocas generaciones. Tan
sólo cuando el coeficiente de selección es
pequeño el alelo puede mantenerse durante un
número considerable de generaciones en la
población. La mayor parte de las condiciones
patológicas de herencia dominante presentan una
apreciable desventaja selectiva, de modo que su
frecuencia en la población se mantiene por un
equilibrio entre mutación y selección. El
equilibrio es además estable. Si el número de
individuos afectados se eleva sobre el nivel de
equilibrio, las pérdidas de alelos desventajosos
por selección aumentan hasta exceder el número de
los producidos por mutación, de modo que la
frecuencia se reduce nuevamente. Si el número de
afectados baja por debajo del nivel de
equilibrio, se continuarán produciendo alelos
desventajosos por mutación hasta igualar el
número de los eliminados por selección.
8
Selección contra alelos dominantes
Acondroplasia
Enanismo asociado a defectos en las zonas de
crecimiento de los huesos largos. Es el resultado
de una mutación autosómica dominante que se
localiza en el brazo corto del cromosoma 4
(4p16.3), en el gen del receptor del factor de
crecimiento de fibroblastos tipo 3, causando un
efecto regulatorio negativo sobre el crecimiento
de los huesos. La prevalencia es de
aproximadamente 1 de cada 25,000. Presentan
macrocefalia (cabeza inusualmente grande), una
frente prominente y un puente nasal plano o
deprimido, enanismo rizomélico (acortamiento
proximal, más cerca del tronco), abdomen y nalgas
inusualmente prominentes, y manos cortas con
dedos que adoptan una posición en tridente" a la
extensión.
9
Selección contra alelos dominantes
Braquidactilia tipo 1
Malformación de las manos con dedos cortos. La
mutación, de herencia dominante, se localiza en
2q33-q35. Acortamiento o ausencia de algunas
falanges, hipoplasia o ausencia de cúbito, entre
otros problemas óseos de las extremidades
superiores.
10
Selección contra alelos dominantes
Zakharova et al. (2005)
Hipercolesterolemia familiar una deleción
detectada por secuenciación y una sustitución
detectada mediante una enzima de restricción
En la hipercolesterolemia familiar, el gen mutado
codifica la proteína del receptor de LDL (rLDL)
que se localiza en el cromosoma 19. Esta proteína
de membrana capta e internaliza las partículas de
LDL. Cuando el receptor es defectuoso, el
colesterol no puede entrar en las células por el
receptor, permaneciendo en el torrente sanguíneo,
por lo que se deposita en las paredes arteriales.
Esto genera niveles muy altos de colesterol LDL y
predisposición para el desarrollo de
cardiopatías. Su transmisión es autosómica
dominante.
11
Selección contra alelos dominantes
Anticipación en una genealogía de Huntington
Neurona con inclusión de Huntingtina alterada, en
naranja.
La enfermedad de Huntington se caracteriza por
una degeneración progresiva del sistema nervioso,
demencia y muerte prematura. Los síntomas más
evidentes son movimientos corporales anormales,
ausencia de coordinación y modificación del
carácter. Afecta a 1 de cada 10.000 europeos y 1
de cada 1.000.000 en Asia y Africa. Se origina
por la expansión de un microsatélite
trinucleotídico en el gen que codifica para la
Huntingtina (4p16.3). La proteina alterada
provoca la muerta neuronal en zonas concretas del
cerebro.
12
Selección contra alelos dominantes
Mano de síndrome de Marfán (izqda) y normal en
2 varones de 188 cm
Se caracteriza por un defecto del tejido
conectivo, que con cierta frecuencia provoca la
muerte por rotura de la aorta. Se trata de una
enfermedad hereditaria autosómica dominante que
se asocia al gen FBN1 del cromosoma 15 (15q21.1).
El FBN1 codifica una proteína llamada fibrilina,
que es esencial para la formación de fibras
elásticas del tejido conectivo. Sin el soporte
estructural de las fibras elásticas, muchos
tejidos presentan una debilidad que puede
conducir a distintas consecuencias (p.e. rotura
de paredes arteriales, formación de
aneurismas). Afecta a distintas estructuras,
incluyendo el esqueleto, pulmones, ojos, corazón
y vasos sanguíneos. Se caracteriza por un aumento
inusual de la longitud de los miembros. Se cree
que lo sufren una de cada 10.000 personas.
13
Selección contra alelos dominantes
Paganini síndrome de Marfán?
Parece ser que Paganini tenía unas manos de 45 cm
de largo estiradas.
14
Selección contra alelos dominantes
Neurofibromatosis
Se origina por una mutación en 17q11.2 , en el
gen NF1, que produce neurofibrina, una proteína
que actúa como inhibidor de tumores,
identificando las células que se dividen
demasiado rápido o de forma incontrolada. Aparece
en 1/3000 nacidos vivos. Produce un fenotipo muy
variable, pudiendo presentarse manchas de
pigmento en la piel conocidas como manchas café
con leche, pequeños tumores no cancerosos del
sistema nerviosos o grandes tumoraciones que
producen deformaciones voluminosas que comprimen
los nervios y puden inutilizar algún órgano
(ceguera, sordera, parálisis), incapacidad para
el aprendizaje y a veces aparece la muerte por la
transformación de algún tumor a cáncer que invade
rápidamente el sistema nervioso.
15
Relajación de la selección
En los países tecnológicamente desarrollados, a
menudo pueden sobrevivir y reproducirse por igual
genotipos favorables y desventajosos (en relación
con el ambiente natural), y por consiguiente, se
plantea que la selección natural se encuentra
relajada o atenuada. La terapia médica reducirá
en muchos casos las consecuencias fenotípicas de
una mutación dominante, disminuyendo la
desventaja selectiva del alelo correspondiente. S
upongamos que la desventaja selectiva de un
carácter de herencia dominante ha disminuido de
s11/2 a s21/4. Entonces la frecuencia del
carácter pasará a ser el doble.
16
Relajación de la selección
Efecto de la relajación de la selección sobre la
incidencia del retinoblastoma en poblaciones
humanas
Aplicando estos cálculos a los datos que tenemos
sobre la incidencia del retinoblastoma en
diferentes poblaciones y a las capacidades de
supervivenvia actuales, unas pocas generaciones
después de la aplicación de terafias efectivas,
la enfermedad pasará a ser 6 veces más frecuente
y la mayor parte de los afectados lo serán por
causas genéticas. La desventaja selectiva ha
disminuido de s11 a s20,168. La tasa de
mutación es de 6 x 10 -6