TRAITEMENT DU LNH DU MANTEAU

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TRAITEMENT DU LNH DU MANTEAU

• Dr JEDDI Ramzi
• Service dHématologie Hôpital Aziza Othmana
• 8-10-2004

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GENERALITES

• 6 des LNH 5 aux USA vs 6-7 en Europe
• Age Médian 63 ans MgtF
• Stade avancé ADP généralisées , SMG ? HMG ,
  BM, Ly
• Atteinte extranodale digestive
  anneau de Waldeyer
• SNC
• Histologie infiltration de la zone du Manteau ?
  nodulaire , diffuse
• ? leucémique

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GENERALITES

• Cytogénétique t(11,14) (q13q32) 65 CG ?
  100 FISH
• bcl1(11q13) IgH (14q32)
• Réarrangement de bcl-1
• Hyperexpression Cyclin D1
• Progression vers la phase S
• Immunophénotype CD5, CD23-,FMC7, IgM, IgD
• LNH chimiosensible ? RC 20 ? 60 mais
  rechute
• Survie médiane 3 à 4 ans vs 8 ans LNH indolent
• MCL LNH aggressif

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CHIMIOTHERAPIE CONVENTIONNELLE

• 18 études ont été publiées ? 6études
  rétrospectives representatives

N RC RP DFS(m) Survie (m)
Meusers 1997 63 48 38 9 m 34 m
Norton 1995 66 9 62 10m 36 m
Argatoff 1997 80 43 m
Teodorovic 1995 64 45 25 24 m 42 m
Zucca 1995 65 51 35 24m 42 m
Samaha 119 1998 26 33 22 m 40 m
- Médiane de RC 30 - Délai médian
de Progression 18-24m - S. médiane de 3 ans
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CHIMIOTHERAPIE CONVENTIONNELLE
Seulement 3 études randomisées ont été publiées
N RG RC DFS Survie P
Meusers 1989 Hiddemann 1998(GLSG) Zinzani 2000 63 37COP 26CHOP 45 19PnM 20 COP 29 11 FMP 18 FMP Ida 84 89 80 80 72 61 41 58 27 5 27 33 10m 7m 32 m 37m NS

Recul Insuffisant
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ROLE DES ANTHRACYCLINES
4 études ont démontré un avantage des
anthracyclines
Téodorovic 1995 Oinonen 1998 Zucca 1998
Samaha 1998
N RC PFS Survie p
Oinonen 1998 Zucca 1998 63 Anthr 19 no 33 anthr 28 no 34 11 68 25 NP 48 m 24m 48m 24m 0,003 0,08 IPI faible
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ROLE DES ANTHRACYCLINES
8 études pas de bénéfices des anthracyclines (1
randomisée )
N RC RC DFS Survie P
Fisher 1995 Meusers 1989 Bosh 1998 36 CHOP 10 ans 37COP 26 CHOP 38anthr 10 no 41 58 15 21 20m 6 10m 7m 20m 6 10m 7m 36 m 8 32 m 37 m 46 69 NS 0, 03
Anthracyclines ? ? le taux de RC dans la majorité
des études mais
rôle reste à définir
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CHIMIOTHERAPIE AVEC RESULTATS PROMETTEURS

• 1/ Hyper CVAD
• N RG RC DFS(3ans) survie (3ans)
• 25 HCVAD 93 38 72 92
• p 0,05
• Khouri 25CHOP 28 56
• 1998 historique
• 2/ DHAP
• Lefrere - 28 patients
• 2002 RC ? 2CHOP Auto
• - 4 CHOP
• pas de RC ? DHAP ? RC ? auto
• - CHOP 2/28 vs 25/26 DHAP ( 1ère intention ? )
  
• HCVAD et DHAP gt CHOP en induction

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ANALOGUES PURINIQUES

• 4 études sont publiées 3 études MCL de novo (
  MCL1) et une étude MCL réfractaire ou rechute (
  MCL2)
• Études MCL de novo
• N RG RC PFS SG
• Foran 1999 17 FMP 41 22 13m 22mlt LNH
  indolents
• Zinzani 2000 29 FMP 65 31
• FMPIda
• Inwards 1999 26 2CDA 81 31
  23m
• Étude MCL2
• Decaudin 1998 15FMP 33 0 18m
  60m

ANALOGUES PURINIQUES NAUGMENTENT PAS LE TAUX DE
RC ACTIVITE MODEREE SI
UTILISES SEULS
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CHIMIOTHERAPIE CONVENTIONNELLE

• Mono/polychimio avec ou sans anthracyclines
• - RG 50 80 , RC 20-50
• - La rechute est inévitable
• - DFS médiane 12-24m
• - Survie médiane 3 ans
• - DHAP , HCVAD en induction ?

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TRAITEMENT INTENSIF AVEC AUTOGREFFE

• - Aucune étude randomisée ! ( maladie rare )
• - 13 études ont été publiées avec résultats
  contradictoires
• 1/ Études avec résultats lt au contrôle historique
  
• N RC EFS Survie
• Ketterer 16 44 24 (3ans) 24 (3ans)
• 1997 6MCL1
• 10 MCL2
• Stewart 9 NF 34 (2ans) 34
  (2ans)
• 1995 0MCL1
• 9 MCL2
• ? Plus de MCL2 inclus

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2/ Études avec résultats gtcontrôle historique 
N RC DFS/PFS Survie
Haas 1996 13 9 MCL1 4 MCL2 92 76 (2 ans) 92 (3 ans)
Dreger 1997 9 2MCL1 7MCL2 100
Blay 1998 18 5MCL1 13MCL2 89 75 (2 ans) 91 (4 ans)
Milpied 1998 18 10 MCL1 8 MCL2 72 41 (4 ans) 81 (4 ans)
Khouri 1998 45 (8 allo) 25MCL1 20MCL2 100 42 (3ans) 56 (3ans)
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AUTOGREFFE DANS LE TRAITEMENT DU MCL

• - Difficulté de comparer ces études
• . Effectif faible,
• . Inclusion des patients(MCL1/MCL2)
• . Induction et conditionnement variables
• . Source du greffon , technique de purge
  variables
• . Recul insuffisant

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AUTOGREFFE DANS LE TRAITEMENT DU MCL

• - ? du taux de RC 70 ? 100
• - PFS (2ans) 30-75
• mais pas de plateau ?évident gt 2 ans
• - SG (2ans) 30-90
• Les conclusions sont confortées par létude du
  registre de lEBMT
• . 150 patients
• . PFS à 5 ans 30 , survie à 5 ans 48
• . Survie médiane 66 mois
• Auto 2 ans vs chimio

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AUTOGREFFE DANS LE TRAITEMENT DU MCL DE NOVO
(MCL1)
)

• 6 études avantage de lauto en RC1
• Ketterer 1997 , Milpied 1998 , Khouri 1998 ,
  Dreger 1999 , Vandenberghe 2003, Molina 2002

N DFS/EFS/PFS Survie
Khouri 1998 (MDACI) 25MCL1 20MCL2 72 (3ans) p 0,07 17 92 52
Dreger 1999 (3 E.Allemandes) 39MCL1 12MCL2 73 (2ans) p 0,006 30 100 ( 2ans )p 0,0007 54
Vanbenberghe 03 (EBMT)1988-98 195 PFS (2ans) 55 PFS (5 ans) 33 2 ans 76 5 ans 50
Lefrere 2002 28 83 (3 ans) 90 peu de malade DHAP gt CHOP
Molina 2002 69 27 MCL1 42 MCL2 74 (3ans) 51 93 ( 3 ans) p 0,002 64
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RESULTATS DE LAUTO EN RC1

• Prometteurs mais avec réserve
• - Peu de malades inclus
• - Analyse rétrospective
• - Meilleur si traitement dinduction intensif

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Rôle du traitement dinduction dans
lamélioration des résultats de lautogreffe

• 2 études Andersen ( Nordic MCL protocol ) 2003
  et Conde 2002

N Induction RC RP
Andersen 2003 41 CHOP intensif 11/41 20/41
? 80 des patients en RC avant auto ? RC à 4 ans ? 80 des patients en RC avant auto ? RC à 4 ans ? 80 des patients en RC avant auto ? RC à 4 ans ? 80 des patients en RC avant auto ? RC à 4 ans ? 80 des patients en RC avant auto ? RC à 4 ans
N Induction DFS SG (10 ans) Conde 2002 Données
119 CHOP ou 50 32 Internationales HCVAD

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• Comparaison CHOP vs HCVAD (Conde 2002)

CHOP HCVAD DFS ( 4 ans) 33 68 p
0,02 Rechute (4 ans) 67 25 p 0,02
! Attention - Sujet plus jeune ( HCVAD) -
Analyse rétrospective
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Autogreffe avec purge ex-vivo et in-vivo

• Purge ex- vivo Purge in vivo
• 1- Sélection CD34 1- CT haute dose
• 2- Anticorps monoclonaux anti-LB 2- Rituximab
• 3- CT Rituximab
• Purge ex-vivo
• Anticorps monoclonaux anti-LB
• Freedman (1998) 28 M ? 12 greffon PCR (-)
  avant auto
• Purge in-vivo
• CT à haute dose
• Corradini (1997) 30 M ? 12 greffon PCR (-)
  avant auto

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Immunothérapie dans le MCL

• Rituximab a été utilisé de différentes façons
  dans le MCL
• 1- Seul
• 2- Avec la chimiothérapie
• 3- Purge in vivo
• 4- En entretien

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Rituximab seul
- 4 études ont été publiées
N TT RG RC PFS (m)
Ngyen 1999 10 R x 4 20 0 Clairance Ly
Glielmini 1999 (SAKK) 42 R x 4 22 0
Coiffier 1998 13 375 vs 500 mg/m² 33 8 pas deffet dose
Foran 2000 87 R x 4 37 15 1,2 ans MCL1 MCL2
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Rituximab seul

• - Réponse globale 20-38 ,
• - Réponse complète 0 à 15
• - Clairance des cellules lymphomateuses ?greffon
  
• - Réponse identique MCL1/MCL2 de durée médiane
  1 an

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Rituximab et chimiothérapie
HCVAD CHOP FCM MCP
- 2 études randomisées et 2 non randomisées
N RG RC DFS
Howord 1999 R CHOP 40 97 48 16,2
Romaguera 2000 R HCVAD 43 96 90
Herold 2003 R MCP vs MCP 80 40 (FL MCL )
Hiddemann 2003 RFCM vs FCM 65 33 35 0 Étude randomisée En cours RCHOP vs CHOP
Avantage R CT ? ? taux de RG ( ? RC) vs CT seule
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Facteurs associés à la réponse au traitement R
CT

• - Foran 2000 87 patients ( 37 MCL1 et 50 MCL2)
  
• Analyse univariée p Analyse multivariée p
• LDH ? 0,004 LDH ? 0,007
• Anthracycline 0,01 Anthracyclines 0,03
• PS 2 0,02
• M.refractaire 0,04
• Fludarabine 0,04
• Splénomégalie 0,05

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Purge in vivo par Rituximab avant autogreffe

• Magni 2000 , Gianni 2003, Geisler 2002 (the
  second Nordic MCL protocol)
• N RC PCR (-)
• Magni 2000 7 6/7 6/7
• PFS Survie
• Gianni 2003 28 24/27 RC 79
  89
• vs 20 R m p lt 0,001
• historique
  18 42
• Geisler 2002 50 18/25 (69) RC 10/12
  PCR(-) vs p 0,0007 p 0,04
  Historique
• ! Possibilité dobtention dun greffon PCR
  (-) dans le MCL ( cellule Ly circulants)
• ? Rôle respectif de la chimio et du Rituximab
  dans la DFS et survie à définir

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Supériorité de lauto R vs CT

• Flange 2004 . étude prospective phase II
• . 20 patients de novo vs 40 contrôle
  historique
• Auto Rituximab CT ( Anthracyline/FAMP)
• SG 88 p 0,052 65
• PFS 81 p lt 0,0001 29
• (3ans)
• Avantage de PFS , limite SG
• Comparaison en excluant 7 malades avec TPI 4-5
  groupe CT
• PFS (3ans) 89 p lt 0,0003 39

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Autogreffe après radio-immunothérapie
2 études publiées avec résultats
N Ttt Statut R Suivi
Behr 2002 7 I131 anti CD20 2ème auto Rechute Après 1ere auto 6RC1RP 25 mois 6/7 vivants en RC gt2ans !!
Gopal 2002 16 Tositumomab auto (3) 9/16 progression 8RC 1RP 11 évaluables RC 91 PFS (3ans) 61 Survie (3ans) 93 6/10 Rm!!
Résultats prometteurs chez des malades lourdement
traités
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Traitement dentretien après auto

• Interféron ? 2b , Rituximab
• 1/ Interféron ? 2b en entrétien ( 3 études )
• A/ German Low-Grade Lymphoma study Group
• Unterhalt 1995 , Hiddemann 1998
• - 142 patients ( MCL et FL ) avantage
  significatif
• INF vs Rien
• DFS médiane 31 mois 12 mois
• p lt 0,005
• DFS (3ans) 46 22
• Lanalyse des patients MCL même résultat NS
• ( effectif faible )

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• B/ EORTC lymphoma cooperative Group
• - Teodorovic 1995
• IFN ?2b
• 35 patients CVP avantage NS
• no IFN
• Médiane de la durée de réponse NR vs
  15 m
• Médiane PFS 27m vs 15 m
• Médiane de survie NR vs
  36 m

30

• C/ Hiddemann 1996
• - 400 patients de différentes institutions
  européennes
• - analyse rétrospective
• - avantage en entretien pour les patients
  répondeurs
• Pas assez de données claires pour recommander
  lINF?2b dans le traitement dentretien du MCL

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2/ Rituximab en entretien
N Ttt MRD Suivi court
Mangel 2002 13 Auto 2R 2 m et 6m PR ?RC 2/4CRu ? RC Tous vivants sans rechute R / MRD
Brugger 2002 10 1R après auto ( m 63j) 9/10/RG PCR (-) 22 avant auto
gt 57 à 6m ? 88 12 m
?72 R ? 100 6 m

• ? réponse complète moléculaire
• Avantage de réponse , avantage de survie ?

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Evaluation de la MRD dans le MCL

• Corradini 1997
• - 9MCL ? 7/8 évaluables ? PCR () , Sg et MO
  avant auto
• - 1 PCR (-) greffon ? pas de rechute après 36
  mois de suivi
• Andersen 1997 , Corradini 1997
• - 9PCR () 7 rechute
• ? MRD ()/persistante après auto
• - 4PCR (-) 1 rechute
  
• risque de rechute

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Allogreffe de MO

• Cdt myéloablatif Cdt non myéloablatif
  
• Sujet âgé ! Effet GVL

34

• 1/Conditionnement myéloablatif
• Vandenberghe 2000 , Adkins 1998, Milpied 1998 ,
  Khouri 1998
• Patients lourdement traités avant allo
• - EFS à 2 ans 50
• - Survie ( 2ans) 62
• - TRM gt 30 sujet âgé F.limitants
• 2/ Conditionnement non myéloablatif
• Khouri 1999
• - Étude pilote
• - 2 patients ? 1 DCD
• ? 1 progression après allo ? RC
  après GVH
• ? Effet GVL !

35

• Corradini 2002
• - Étude prospective italienne
• - 4 patients ? réponse moléculaire 2 avec
  GVHa/c
• Effet GVL
• Khouri 2002
• - Large étude prospective
• - 15 lourdement traités ( médiane 3 ) 14/15
  RC
• - Suivi médian de 14 mois 93 vivants 87
  RC
• - Réponse moléculaire
• . 5/7 () t(1114) ?PCR (-)
• . 3/3 () FISH ? PCR (-)
• - Résultats mais âge médian 58 ans

36

• Robinson 2002
• - Étude rétrospective du EBMTR
• - 22 patients âge médian 52 ans
• - Résultats décourageants PFS (2ans) 0
• SG (2ans ) 12,5
• TRM 13,5 (?avec le T)
• T. dépletion ? rechute

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CONCLUSION

• MCL difficulté thérapeutique majeure
• Clé possible du progrés
• Définition claire du traitement de 1ère ligne
  le plus efficace
• Résultats encourageants avec
• Hyper CVAD , DHAP , RCHOP ?
• Une validation est obligatoire par des
  études larges randomisées
• Autogreffe ? bénéfice en RC1
• Rituximab ? purge in vivo et entretien
• résultats ( RC et mol ) / avantage de
  survie ?
• Allogreffe conventionnelle pas davantage
  attendu âge avancé
• Mini allogreffe ? TRM acceptable , mais résultats
  contradictoires
• Effet GVL à préciser

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PROPOSITION DUN SCHEMA DU TRAITEMENT

• lt 40 ans HCVAD gt 40 ans
• DHAP ? R
• RCHOP (ACVBP)
• RC RC
• D () D (-)
  D ()
• Allo /mini allo auto R
  Mini allo
• ?
• R/entretien

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• lt 40 ans gt 40 ans
• Pas de RC Pas de RC
• R.FCM ?
  Pas de RC (Stop)
• RC RC
• D() D(-)
  D()
• allo
  I 131 auto
  mini allo