Rainer deMartin:

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Rainer deMartin Prinzipien der
Transkriptionsregulation Strukturmerkmale von
Transkriptionsfaktoren Basismechanismen der
Transkriptionsregulation NFkB Erhard
Hofer Überblick Hauptsignalkaskaden
Rezeptor-Kern spezielle Beispiele T
Zellrezeptor Regulation von Signalkaskaden/Transkr
iptionsfaktoren durch proteolytische
Spaltungen WNT, HEDGEHOG, NOTCH
(Embryonalentwicklung, adulte Stammzellen) Kernim
port, -export Chromatin Ausgewählte Beispiele
Transkriptionsfaktoren CREB, SRF, NFAT, SMAD

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Signalwege Rezeptor Transkriptionsfaktoren
SMAD
Ras
STAT
STAT
A-Cyclase
PLC
IKKK
SMAD/Co-SMAD
cAMP
PKA
NFAT
/ NFkB
STAT
SMAD
SRF
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Oberflächenrezeptoren assoziiert mit
Enzymen (Rezeptoren ohne eigene Enzymaktivität,
welche mit Enzymen assoziieren direkt oder über
Adaptoren)


Beispiel 3 Antigenrezeptor der T Lymphocyten
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Im T Zellrezeptorkomplex sind die Funktionen
Ligandenbindung, Tyrosinkinase und
P-Tyr-Andockstellen auf verschiedenen
Proteinketten


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Regulation von Transkriptionsfaktoren durch
proteolytische Spaltung
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WNT Signalweg Sezerniertes Signalpeptid, wichtig
in Embryonalentwicklung Mutationen in Proteinen
des Signalweges häufig bei Krebs
Wnt Wingless (Drosophila) Int-1
(Brustkrebs-Onkogen) (experimentell detektiert
durch Virus Integration) Im Signalweg APC
(adenomoteous polyposis coli) mutiert in Adenoma
des Dickdarms und 80 der Dickdarmkrebsfälle ind
uziert myc Gen Wachstum und Proliferation
Beispiel 4a
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b-Catenin Signalweg ohne Signal b-catenin wird
laufend phosphoryliert, ubiquitinyliert, in
Proteasomen abgebaut Wnt-Signal Kinase wird
inhibiert, unphosphoryliertes b-Catenin geht in
Kern, aktiviert Transkription durch Verdrängung
eines Korepressors
(LDL rceptor related protein)
(Signaling protein)
Phosphorylierung, Ubiquitinylierung, Abbau im
Proteasom
(b-Catenin Coaktivator)
(Corepressor)
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Komponenten des WNT Signalweges z.B wichtig für
Erhaltung der Stammzell-Population im Magen/Darm
Trakt, Überaktivierung durch APC Mutation - Krebs
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notch hedgehog
Beispiel 4b
Embryonalentwicklung z.B. Nervenzellen
Drosophila, Delta auf Nervenzelle signalisiert
der Nachbarzelle kein Neuron zu werden, Peptid
geht in Kern und konvertiert CSL von Repressor
zu Aktivator
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Beispiel 4c
notch hedgehog
e.g. WNT
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Kernimport / -export
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Transport des Transkriptionsfaktors NFAT in den
Kern
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Kernmembran Doppelmembran mit Kernporen
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26 nm
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Kernporenkomplex
innere Seite
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Das Kernlokalisierungssignal ist eine basische
Aminosäurensequenz
Modell des Kernimports vermittelt durch das
kleine G-protein Ran
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Ran-GDP im Zytosol Ran-GTP im Kern
GAP GTPase aktivierendes Protein GEF
Guanin-Nukleotid Exchange Faktor
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Modell des Kermimports und Kernexports
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Beispiel 9
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CREB, SRF, JUN/FOS, NFAT, SMAD
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Genregulation durch 7 TM Rezeptoren und PKA
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Genregulation durch PKA
CREB gebunden an CRE wird durch PKA
phosphoryliert, aktiviert Transkription ohne
Effekt auf DNA Bindung
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Die phosphorylierte MAPK ERK wird in den Kern
transportiert und phosphoryliert dort den
Transkriptionsfaktor TCF
Gene für Zellzyklus/ Proliferation early
response genes, c-fos
ERK extracellular signal regulated kinase TCF
ternary complex factor SRF serum response
factor SRE serum response element (DNA
Bindungssequenz für TCF und SRF im Promoter
verschiedener Gene)
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Ca Signalweg - Genregulation die
Phosphatase Calcineurin dephosphoryliert NFAT NFA
T transloziert in den Kern NFAT
Transkriptinsfaktor (nuclear factor activated T
cell)
Ca
P I
NFAT
Calmodulin
Calcineurin
P
Kern
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TGF-b Rezeptor Signale
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Transport der phosphorylierten SMADs in den Kern
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CHROMATIN
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Zusammenfassung
Interphase Metaphase
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Eigenschaften von Insulatorelementen
Modellvorstellung
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Änderung der Chromatinstruktur durch
Aktivatorproteine
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CHROMATIN
NUKLEOSOM
DNA
HAT HISTONAZETYLTRANSFERASE AKTIVATOR DER
TRANSKRIPTION HDAC HISTONDAZETYLASE REPRESSOR
DER TRANSKRIPTION
GENEXCS18
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REGULATION DER TRANSKRIPTION DURCH VERÄNDERUNG
DER CHROMATINSTRUKTUR
REPRIMIERUNG
Repressor
X
ZIELGEN
kondensiertes Chromatin
Aktivator
AKTIVIERUNG
Z
Y
A
ZIELGEN
zugängliches Chromatin
GENEXCS19
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Genregulationsproteine bilden häufig Komplexe
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Mediator
DNA Looping
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Genexpression
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(No Transcript)