Traitement Antirtroviral : Principales caractristiques et effets secondaires - PowerPoint PPT Presentation

Title: Traitement Antirtroviral : Principales caractristiques et effets secondaires


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Traitement Antirétroviral Principales
caractéristiques et effets secondaires

• DIU Bujumbura

2
Première caractéristique des antirétroviraux

• Ils sont efficaces quand on les utilise bien

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Evolution du nombre de cas de SIDA en France
4
Nombre de nouveaux cas de SIDA et mortalité
annuelle
5
Ce qui a marché(1)

• Revue de la littérature Africaine
• 28 études
• 14 pays dAfrique sub-Saharienne
• 6052 patients
• Observance très bonne (gt 95) chez 68 à 99 des
  patients
• Si ARV gratuits

C. Akileswaran et al.
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Ce qui a marché(2)

• Revue de la littérature Africaine(suite)
• Après un an de traitement
• Gain médian de poids 5 kg (de 1,5 à 10,7
  kg)
• Gain médian de CD4 140/mm3 (moyenne 166)
• Effets indésirables 14,3 à 80,2 (17 études)
• Anémie
• Rash
• Neuropathie périphérique
• Mortalité médiane à 1 an 7,4 (range 0 à 27)

C. Akileswaran et al.
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Deuxième caractéristique des ARV ils sont de
plus en plus nombreux

• Inhibiteurs de la transcriptase
• Nucléosides
• Non-Nucléosides
• Inhibiteurs de la protéase
• Inhibiteurs de fusion

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Cycle de réplication du VIH et cibles des ARV
particule virale mature
Inhibiteurs de la fusion Inhibiteurs de la fusion
VIH
bourgeonnement
adhésion fusion
Récepteur CD4
membrane cellulaire
Co-récepteurs
assemblage
pénétration
cytoplasme
traduction
noyau
ARNm
transcription
ADN proviral intégré
4
Daprès Furtado M. N Engl J Med. 1999, 340(21)
1614-22
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Les analogues nucléosidiques inhibiteurs de la
transcriptase inverse (1) INTI

• Zidovudine (AZT, Rétrovir)
• Avantage
• Peu de comprimés (2/j)
• Pas dintolérance digestive
• Formes combinées avec dautres ARV
• Inconvénients
• Anémies parfois graves
• Céphalées parfois sévères
• Myopathies
• Lipodystrophies

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Les analogues nucléosidiques inhibiteurs de la
transcriptase inverse (2)

• Lamivudine (3TC, Epivir, Lamivir)
• Avantages
• Peu de comprimés (2/j)
• Excellente tolérance
• Activité aussi contre le virus de lhépatite B
• Formes combinées avec dautres ARV
• Inconvénients
• Risque de résistance rapide en cas de mauvaise
  utilisation

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Les analogues nucléosidiques inhibiteurs de la
transcriptase inverse (3)

• Stavudine (d4T, zerit)
• Avantages
• Peu de comprimés (2/j)
• Formes combinées avec dautres ARV
• Bonne tolérance initiale
• Inconvénients
• Risque de neuropathie périphérique
• ? ARRET si diagnostic confirmé
• Lipodystrophie
• Acidoses lactiques
• hépatites
• ? Très difficile à utiliser plusieurs années

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Les analogues nucléosidiques inhibiteurs de la
transcriptase inverse (4)

• Didanosine (ddI, videx)
• Avantages
• Peu de comprimés (1/j)
• Bonne tolérance initiale
• Inconvénients
• Risque de neuropathie périphérique
• ? ARRET si diagnostic confirmé
• Pancréatites
• Doit être pris à jeun à distance des repas

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Les analogues nucléosidiques inhibiteurs de la
transcriptase inverse (5)

• Abacavir (ziagen)
• Avantages
• Peu de comprimés (2/j)
• Peut être donné en une seule prise
• Excellente tolérance long terme
• Existence de formes combinées
• Inconvénients
• Risque de réaction dhypersensibilité

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Lanalogue nucléotidique inhibiteur de la
transcriptase inverse (1)

• Ténofovir (viread)
• Avantages
• Peu de comprimés (1/j)
• Une seule prise (plutôt au repas)
• Excellente tolérance long terme
• Activité contre le virus de lhépatite B
• Inconvénients
• tolérance rénale à long terme

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Les inhibiteurs non nucléosidiques de la
transcriptase inverse (1) INNTI

• Nevirapine (viramune)
• Avantages
• Peu de comprimés (2/j)
• Peut être donné en une seule prise
• Excellente tolérance long terme
• Inconvénients
• Résistance facile
• gt bien connaître les règles darrêt
• Risque de réaction allergique cutanée
• gt Posologie progressive 1 cp puis 2 cp à J15
• Pb si forme combinée
• Attitude fonction de la gravité (4 stades)
• Risque dhépatite allergique grave
• Surtout chez femme, enceinte, peu immunodéprimée

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Les inhibiteurs non nucléosidiques de la
transcriptase inverse (2)

• Efavirenz (Stocrin, Efavir, sustiva)
• Avantages
• Peu de comprimés (1/j)
• Une seule prise
• Excellente tolérance long terme
• Inconvénients
• Résistance facile
• gt bien connaître les règles darrêt
• Effets secondaires neurologiques au début
• Vertiges, rêves bizarres, irritabilité
• Sd dépressifs ou troubles psy

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Les inhibiteurs de protéases (1) (IP)

• Nelfinavir (Viracept)
• Avantages
• Ne se conserve pas au froid
• Inconvénients
• Multiplicité des comprimés
• 2 ou 3 prises par jour
• Diarrhées et autres troubles digestifs parfois
  persistant
• Marge thérapeutique faible

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Les inhibiteurs de protéases (2)

• Indinavir (Crixivan) associé au ritonavir
• Avantages
• Puissance antivirale importante
• Seulement une à deux gélules dindinavir matin
  et soir avec une gélule de ritonavir matin et
  soir
• Inconvénients
• Conservation du norvir à une température lt 25C
• Coliques néphrétiques nécessité de boire au mois
  2 à 3 litres deau par jour
• Troubles métaboliques (diabètes, augmentation du
  cholestérol) et lipodystrophies

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Les inhibiteurs de protéases (3)

• Kaletra (association lopinavir-ritonavir)
• Avantages
• Puissance antivirale très importante
• Forme thermo résistante
• Inconvénients
• Conservation à une température lt 25C si gel
  molle
• Troubles digestifs très fréquents diarrhées,
  inconfort digestif
• Troubles métaboliques (diabètes, augmentation du
  cholestérol)

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Les inhibiteurs de protéases (3)

• Saquinavir associé au ritonavir
• Avantages
• Puissance antivirale très importante
• Inconvénients
• Conservation à une température lt 25C (norvir)
• Troubles digestifs fréquents diarrhées
• Troubles métaboliques (diabètes, augmentation du
  cholestérol)

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Les inhibiteurs de protéases (4)

• Amprénavir (agénérase) et fos-amprénavir
  (Telzir) associé au ritonavir
• Avantages
• Puissance antivirale importante
• Peu de comprimés (fos-amprénavir)
• Inconvénients
• Beaucoup de gélules (amprénavir)
• Conservation à une température lt 25C (norvir)
• Troubles digestifs modérément fréquents
  diarrhées
• Troubles métaboliques (diabètes, augmentation du
  cholestérol)

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Les inhibiteurs de protéases (5)Dans un futur
proche

• Atazanavir associé au ritonavir
• Avantages
• Puissance antivirale très importante
• Une seule prise par jour (2 atazanavir 1
  ritonavir)
• Bonne tolérance métabolique
• Inconvénients
• Conservation à une température lt 25C (norvir)
• Ictère clinique (sans gravité)

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Points forts effets secondaires

• Aucun ARV nest sans inconvénient
• Mais bénéfice énorme
• les meilleurs amis des patients
• Dautant plus fréquent que
• Déficit immunitaire important
• Patient angoissé !
• ? rassurer en expliquant

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Points forts effets secondaires

• Certains effets secondaires
• imposent larrêt immédiat
• neuropathie, acidose lactique, pancréatite
  clinique, allergie sévère, hépatite sévère
• Contre-indiquent la réintroduction
• ABC, NVP/EFZ si allergie sévère
• Disparaissent avec le temps
• Tbles neuro-psy (EFZ)
• Trbles digestifs (IP, /- tous)

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Troisième caractéristique des antirétroviraux

• Ils peuvent être toxiques et nécessite des
  précautions dutilisation

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Changement de corps (1)

• Gérard, 55 ans
• SIDA 1996 (pneumocystose)
• d4T, ddI, indinavir depuis 1997
• efficace
• reprise d une vie  normale 
• CD4 de 50 à 300/mm3
• CV indétectable

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Changement de corps (2)

• 2000
• impression de  corps qui change 
• bosse de bison
• perte des contours des fesses
• veines des membres très apparente (fonte
  graisseuse)

28
(No Transcript)
29
(No Transcript)
30
Lipodystrophies (1)

• Modification de la répartition des graisses
• impression de  corps qui change 
• Lipo atrophie
• Amaigrissement du visage
• perte des contours des fesses
• veines des membres très apparentes (fonte
  graisseuse)
• Lipo hypertrophie
• bosse de bison
• accumulation de graisse abdominale

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Lipodystrophies (2)

• Physiopathologie  pas très claire 
• Diagnostic souvent tardif
• pas de critère prédictif
• Dose cumulée-dépendance
• Traitements en cause tous
• Mais surtout les NUC anciens D4T, DDI, AZT
• Moins le 3TC et les plus récents
• les IP

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Lipodystrophies (3)

• Conduite-à-tenir
• Pas de traitement spécifique (autre que
  chirurgie, Tt cosmétique)
• Devenir à l arrêt des traitements incriminés
  pas spectaculaire
• Beaucoup de progrès à faire...

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Un mauvais début (1)

• Mme R, 35 ans
• HIV , OMS III
• CD4 250
• ? 3TC, AZT, nevirapine
• J25 fièvre, éruption, myalgies
• AST/ALT 5N/4N

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Un mauvais début (2)

• J33 Hépatite fulminante
• Ictère
• Coma
• Hémorragies diffuses (TP 10)
• STOP 3TC, AZT, NVP
• J38 décès

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Hépatotoxicité des antirétroviraux surtout
névirapine

• 15 avec la nevirapine (transaminases gt 5 N)
• Plutôt immuno-allergique, car
• Corrélée à lapparition dun rash
• Précoce (lt 8 semaines)
• Sans lien évident avec une hépatopathie préalable
• Pas toujours réversible (cas mortels)
• Plus fréquente si grossesse, si CD4 gt 350

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Un traitement qui fait mal (1)

• MR T, 57 ans, peintre
• Découverte tardive VIH
• CD4 50
• CV 100 000 copies
• Cachexie
• d4T, ddI, efavirenz
• bonne efficacité initiale
• (CD4 150 et CV lt 200 à M3)

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Un traitement qui fait mal (2)

• M6 échappement
• Mauvaise observance
• CD4 70 CV 200 000
• Ne travaille plus (ne sent plus son pinceau)
• Ne dort plus (douleurs électriques jambes)
• Clinique
• Abolition ROT
• Troubles sensitifs objectifs
• Amyotrophie

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Neuropathies périphériques (1)

• Essentiellement les analogues nucléosidiques
• ddI
• d4T
• Favorisées par
• dénutrition
• neuropathie pré-existante
• autres neurotoxiques (alcool, clonazépam)

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Neuropathies périphériques (2)

• Clinique
• Dysésthésies douloureuses des extrémités (parfois
  intenses, nocturnes)
• Décharges électriques, fourmis
• Abolition des réflexes ostéo-tendineux
• Traitement
• Interruption du (des) neurotoxique(s)

40
Un traitement qui ne passe pas (1)

• Mme Z, 25 ans
• diarrhée chronique
• cachexie
• anémie (Hb 9 g/dl)
• CD4 250
• AZT, 3TC, nelfinavir

41
Un traitement qui ne passe pas (2)

• J7 arrêt de traitement car
• diarrhée , vomissements
• traitement symptomatique inefficace
• Reprise AZT, 3TC, nevirapine à J14
• M2 Hb 6 g/dl GB 500/mm3

42
Troubles digestifs  mineurs  (1)

• Corrélés à l observance
• ? et donc à l efficacité
• Diarrhée, Nausées les IP, surtout
• nelfinavir (30)
• Amprénavir (30)
• lopinavir (30)

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Troubles digestifs  mineurs  (2)

• Parfois accessibles au traitement symptomatique
• lopéramide
• métoclopramide
• Les premières semaines, surtout
• ? penser à prévenir les patients,
•  quils tiennent bon !

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Les médicaments actuels

• Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques
• AZT (zidovudine), d4T (stavudine), 3TC
  (lamivudine), FTC (emtricitabine), ddI
  (didanosine), ABC (abacavir), TDF (ténofovir)
• Les non analogues nucléosidiques
• NVP (névirapine) et EFV (efavirenz)
• Les antiprotéases
• NFV (nelfinavir), LPV/r (Lopinavir-ritonavir) IDV
  (indinavir), APV (amprénavir), SQV (saquinavir),
  ATZ (atazanavir)

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Le traitement idéal

• Efficacité
• Charge virale indétectable à 3 mois
• Facilité de prise
• Peu de comprimés
• Peu de nombres de prises une ou deux/j
• Peu deffets secondaires
• Court terme, tolérance immédiate
• Long terme

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Pour faciliter les prises

• Existence de formes combinées diminution du
  nombre de comprimés
• Triomune (d4T-3TC-NVP)
• 2 comprimés, 2 prises
• Duovir, Duovir-N (AZT-3TC-NVP)
• 2 comprimés, 2 prises
• Augmentation des durées daction des molécules
  administration possible en une seule prise par
  jour
• Abacavir, Tenofovir, Lamivudine, Didanosine,
  Efavirenz

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Les effets secondaires résumé

• Précoces (lt 1 mois)
• Rash cutanés surtout névirapine
• Hypersensibilité abacavir
• Troubles neuro-psy EFZ
• Troubles digestifs mineurs plutôt antiprotéases
• Tardifs
• Lipodystrophies INTI, IP
• Acidoses lactiques INTI
• Troubles métaboliques, diabètes IP, INTI

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Les effets secondaires résumé

• Précoces et tardif
• Hépatites surtout névirapine
• Neuropathies périphériques surtout d4T, ddI
• Cytopénies anémies, neutropénies AZT
• Pancréatites surtout didanosine
• Coliques néphrétiques uniquement indinavir
• Hyperlipidémies et hypercholestérolémies IP,
  INTI EFV