Variabilit de la rponse thrapeutique et adaptation posologique de lnoxaparine utilise titre prventif

1
Variabilité de la réponse thérapeutique et
adaptation posologique de lénoxaparine utilisée
à titre préventif après la pose dune Prothèse
Totale de Hanche (PTH)

• P. MARTIN, S. CHANTEL, P.Y. PETIT, F. SAULNIER,
  M. BENOIST, S. GRANGER, D. MASSIGNON, X. DODE, G.
  AULAGNER
• RECA - 18 Octobre 2005

2
Rationnel de létude

• Enoxaparine HBPM indiquée dans la prophylaxie
  des thromboses veineuses profondes (TVP), à
  posologie standard (40mg X 1/jour), en
  particulier en chirurgie orthopédique
• Incidence des thromboses malgré le traitement
  préventif de 5 à 15 selon les études, dans les
  PTH
• Variabilité pharmacocinétique (PK) des HBPM
• à doses préventives ?
• conséquences cliniques ?
• Intérêt dune étude de PK de population de
  lénoxaparine, au sein dune population
   générale  bénéficiant dune PTH ou dune PTG

3
Pharmacocinétique de population

• ? Méthode détude de la variabilité
  pharmacocinétique au sein dune population

4
Objectifs

• Décrire et estimer la variabilité
  pharmacocinétique interindividuelle de
  lénoxaparine en chirurgie orthopédique
• Évaluer les conséquences de la variabilité
  pharmacocinétique sur lincidence des TVP

5
Patients

• 69 patients hospitalisés pour la pose dune PTH
  ou d une PTG
• Prophylaxie de la MTEV par énoxaparine 4000
  UI/j en sous-cutanée
• Prélèvement de 5ml de sang pour dosage de
  lactivité anti-Xa par méthode chromogénique
• Echo-doppler à J5-J6

6
Méthodes

• ? Étude de PK de population (logiciel NPEM), pour
  lestimation de la variabilité pharmacocinétique
  au sein des patients inclus

Distribution
7
Méthodes

• Corrélation paramètres PK / covariables (âge,
  poids, clairance de la créatinine)
• Régression logistique uni- et multivariée
• Construction dun modèle prédictif du risque de
  TVP en fonction des facteurs de risque
  potentiels, dont lactivité anti-Xa
• Détection des facteurs de risques, significatifs
  et indépendamment corrélés au risque de TVP

8
Résultats

• 69 patients inclus
• 57 PTH
• 12 PTG
• 7 TVP diagnostiquées à lécho-doppler
• 4 parmi les PTH (7)
• 3 parmi les PTG (25)

9
Résultats
Caractéristiques des patients
10
Résultats
Valeurs dactivité anti-Xa mesurées (N69
patients)
11
Résultats
Variabilité interindividuelle pharmacocinétique
au sein de la population (N69 patients)
12
Résultats
Variabilité interindividuelle pharmacocinétique
au sein de la population (N69 patients)
13
Résultats
Variabilité interindividuelle de lexposition
totale de lorganisme à lénoxaparine (AUC)
(AUC aire sous la courbe des concentrations en
fonction du temps)
? rapport de 1 à 3,5 entre le 1er et le 10ème
décile
14
Résultats
Corrélations clairance de lénoxaparine /
covariables

• ? 36 de la variabilité PK est expliquée par le
  poids corporel
• ? 53 de la variabilité PK nest pas expliquée
  par le poids du patient, lâge ou la clairance de
  la créatinine

15
Résultats

• Analyse par régression logistique univariée
• du risque de TVP

? un seul facteur de risque de TVP  type de
chirurgie  est mis en évidence en analyse
univariée
16
Résultats
Analyse par régression logistique multivariée
des facteurs de risque de la TVP
? le type de chirurgie et une activité anti-Xa lt
0,30 UI/ml, à T4h sont 2 facteurs de risque
indépendants de TVP
17
Résultats
Variabilité intra-individuelle de lAUC entre J1
et J5 (N34)

• augmentation ou diminution de lAUC très
  variable, selon les patients (de -69 à
  72)

18
Discussion

• Importante variabilité pharmacocinétique de
  lénoxaparine, à posologie préventive
• Influence du poids corporel dans la variabilité
  pharmacocinétique de lénoxaparine et à un
  moindre degré de lâge, mais pas de la clairance
  de la créatinine
• Une activité biologique anti-Xa lt 0,30 UI/ml
  mesurée 4 heures après ladministration est un
  facteur de risque indépendant du risque de TVP

19
Conclusion

• Lexposition totale de lorganisme à
  lénoxaparine administrée à une dose standard,
  est très variable selon les patients, même au
  sein dune population excluant des sujets très
  obèses ou insuffisants rénaux sévères
• 53 de la variabilité interindividuelle PK est
  inexpliquée
• Le risque de TVP est associé, entre autres, à une
  sous-exposition en énoxaparine

20
Conclusion générale

• Compte-tenu de limportante variabilité PK
  interindividuelle et de ses conséquences
  cliniques
• intérêt dune posologie adaptée au poids
  corporel ?
• dosage de lactivité anti-Xa préconisé, pour
  obtenir une valeur gt 0,30 UI/ml, après J1