endo_coursM1 Hormones et Cancers

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Hormones et Cancers des organes Sexuelles, du
sein et de la thyroïde
Christian Legros
Cours 2
Année universitaire 2006-07
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Plan du cours
1- Introduction Généralités Hormones
2- Mode daction des Hormones (cas des récepteurs
nucléaires)
3- Rôle des oestrogènes dans les cancers du sein,
de lendomètre, du vagin et des ovaires
4- Rôles des oestrogènes et des androgènes dans
le cancer de la prostate
5- Cancers hormono-dépendants de la thyroïde
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3- Rôle des oestrogènes dans les cancers du sein,
de lendomètre, du vagin et des ovaires
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Quelques données cliniques

• 1896 Beatson réalise la 1castration chez une
  jeune femme porteuse de cancer du sein évolué et
  la patiente survit 48 mois. (Lancet 1896,
  ii104-107, 162-165)
• 1941 Huggins montre une amélioration des douleurs
  osseuses dun cancer métastatique de la prostate
  par castration.
• 1968 le rôle des strogène est mis en évidence
• La situation se clarifie en 1976 avec la
  découverte des récepteurs hormonaux qui vont
  permettre de remplacer les critères cliniques
  dhormono-dépendance.

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Principales hormones sexuelles féminines

• Oestradiol
• A la puberté oestrogènes ? brutalement
• ? Maturation du système reproducteur féminin
• ? développement des seins
• ? fluctuations des concentrations selon un cycle
  de 28 jours
• Progestérone
• ? ? TempC corporelle
• ? production de lendomètre
• ? permet la survie de lembryon dans les premiers
  stades

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Principales hormones sexuelles féminines
GnRH/LHRH
FSH
LH
OVAIRES
sécrétion dstrogènes, de progestérone Stimulati
on de lovulation et de la Formation du corps
jaune
Développement des ovocytes et sécrétion
dstrogènes
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Biosynthèse des hormones sexuelles dans les
follicules ovariens
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Mode daction des oestrogènes
Interaction avec ERE Recrutement de
coactivateurs de transcription/ corepresseurs
ER? ER?
GPR30 (RCPG)
Modes daction de E2
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Agoniste/antagoniste mixtes Propriétés
pharmacodynamiques

• Tamoxifène (DCI)
• Antagoniste/agoniste partiel non stéroidien
• Composé  trans  actif
• Dépendant de la présence de récepteurs aux
  estrogènes

Traitement et prévention du carcinome du sein
estrogène dépendant (positif pour le récepteur
aux estrogènes) ? Le risque de cancer de
lendomètre
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Rôle des oestrogènes dans la carcinogenèse
mammaire Plusieurs arguments

• 1. oestradiolsplasmatique bas sont corrélés
  avec un risque de cancer du sein plus faible
  (femmes asiatiques).
• 2. oestradiolsplasmatique élevés sont associés
  à un risque élevé de cancer du sein (femmes
  obèses et diabétiques).
• 3. La durée dexposition aux oestr. (ménarches
  précoces- ménopause tardive) est un facteur qui ?
  le risque. Une castration précoce ? le risque.
• 4. La présence dans le tissu mammaire normal dun
  taux élevé de R hormonaux ? le risque.
• 5. Traitement substitutif prolongé de la
  ménopause (gt10 ans) ? le risque de développer un
  cancer du sein.

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Expression de ER? et de ER? dans les cellules
tumorales du sein
ER? et ER? peuvent former des dimères ensemble.
Ils reconnaissent le HRE sur lADN.
Doslow et al, 1997
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Les tumeurs dites ER positives possèdent des
taux de ER?ER? supérieurs aux tissus sains
Leygue et al, 1998, Cancer res, 59 3197-3201
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MM myélome multiple
Treon etal, 1998, Blood, 92, 1749-57
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Carcinogenèse Hormonale

• 1. Oestrogènes
• - stimule la prolifération des cellules
  épithéliales
• - les métabolites dérivés des oestrogènes sont
  génotoxiques
• 2. Xéno oestrogènes
• - DDE et autres insecticides structurallement
  apparentés aux diethylstiboestrol (Distilbène,
  Stilboestrol-Borne)
• - Genistein from Soybean et autres
  phytoestrogènes
• - Digitalis, Sulfonamide antimicrobiens,
• - Contraception orale, Thérapie de remplacement
  hormonal
• (oestrogène doivent être contrebalancés par de
  la progestérone)

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BRCA2
17? oestradiol (E2) et les autres hormones
stéroïdes stimulent la prolifération Cellulaire
ce qui favorise la transmission derreurs
génétiques
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(No Transcript)
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Les cancers hormono-dépendant (du sein, de
lendomètre, des ovaire, de la prostate, des
testicules, de la thyroïde et des os) partagent
un mécanisme de carcinogénèse particulier.
Les hormones endogènes et exogènes
(contraceptifs) stimulent la prolifération
cellulaire et donc la possibilité daccumuler des
erreurs génétiques aléatoires.
Lapparition dun phénotype tumoral va dépendre
ensuite des mutation somatique qui apparaissent
durant les divisions cellulaires. On recherche
toujours les gènes impliqués dans la progression
de ces tumeurs (CREB1 un candidat, Rae et al.,
2005, Breast canc Res and Treat, 92141-149).
Les cellules tumorales montrent une surexpression
de récepteurs nucléaires aux hormones sexuelles
(ER? et ER? pour le cancer du sein AR pour le
cancer de la prostate).
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Cancer du Sein Quelques chiffres
Le cancer du sein est le cancer féminin le plus
fréquent En France, Ministère de la santé (11
juillet 2001) - 32 des nouveaux cas de
cancer, soit 33 867 nouveaux cas chaque année en
France. - Il est responsable de 10 789 décès
par an soit 19 des décès féminin par cancer, et
40 de décès prématurés avant 65 ans. - La
probabilité pour une femme française davoir un
cancer du sein au cours de sa vie est de 10,1 .
Près de 300 000 personnes vivent aujourdhui en
France avec un cancer du sein.
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Les tumeurs se développent soit à partir des
lobules qui produisent le lait soit à partir des
canaux qui conduisent le lait vers le mamelon.
Plus rarement la tumeur se forme à partir d'une
partie du sein ne participant pas à la formation
ou au transport du lait, et ce que l'on appelle
non glandulaire.
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Prolifération cellulaire dans le cancer du sein
Bénin!
Atlas of Breast Cancer, 2nd 2000. Hayes, ed.