Immunological aspects of cancer immunotherapy

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Immunological aspects of cancer immunotherapy

• L. Zitvogel et al
• Nature Reviews Immunology, 8, 59 (2008)

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La réponse immunitaireActivation des mécanismes
du système immunitaire face à une agression de
lorganisme (pathogènes, cellules cancéreuses,
particules étrangères)Les principaux agents du
système immunitaire les cellules immunitaires
appelées leucocytes (ou globules blancs)
produites au sein de la moelle osseuse.Deux
types de mécanismes de défense
Réponse innée
Réponse adaptative
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Réponse adaptative
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Elimination de lantigène
Présentation
Régulation
Pathogènes intracellulaires, immunité
anti-tumorale
Th1
IL-2, IFN-?
Pathogènes extracellulaires (allergène,
parasite)
Th2
IL-5, IL-13,
IL-4
IL-1, IL-6, TNFa
Pathogènes extracellulaires, champignons, maladie
s auto-immunes
Th17
IL-10, TGFß
Treg
Inhibition des réponses immunes Tolérance
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(No Transcript)
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Les antigènes tumoraux- la réponse immunitaire

• Antigènes résultant de mutations ponctuelles
• Antigènes codés par des gènes surexprimés dans
  les tumeurs (survivin-gène anti-apoptotique)
• Antigènes codés par des gènes de différenciation
  (Melan A-vitiligo)
• Il existe des réponses immunes spontanées
• Régressions spontanées
• Augmentation de tumeurs dans des patients
  immunodéprimés
• Présence de de cellules tueuses spécifiques
  dantigènes tumoraux chez des patients atteints
  de mélanome avant vaccination
• Augmentation de tumeurs dans des souris
  déficientes

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Les antigènes tumoraux- la réponse immunitaire

• Immunothérapie
• Protection à long terme, avec effets secondaires
  minimes
• mémoire, ubiquité, spécificité
• Patients vaccinésIl existe une corrélation entre
  la réponse immunitaire et la réponse clinique
• Injection dantigène MAGE-3.A1 parmi les
  patients répondeurs 10/20 ont une réponse T
  parmi les patients non répondeurs 1/30

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Contribution du système immunitaire aux thérapies
classiques

• Des agents chimiothérapeutiques peuvent induire
  des réponses cellulaires spécifiques qui rendent
  la mort tumorale immunogénique
• Des agents peuvent avoir des effets secondaires
  qui stimulent le système immunitaire
  lymphopénie, inhibition de mécanismes
  suppresseurs, effets stimulateurs directs ou
  indirects sur les cellules effectrices

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Effets délétères des composants cytotoxiques
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Effets agonistes de la chimio/radiothérapie

• DNA-damaging agents induisent lexpression de
  ligands de NKG2D sur les cellules tumorales -
  surveillance immune par les NK, NKT, gd T
• Restaurent lexpression de p53 -recrutement de
  neutrophiles, macrophages et NK- -expression de
  cytokines pro-inflammatoires
• La radiothérapie peut avoir des effets distaux
  augmentation MHC I, antigènes tumoraux, de Fas
  par les cellules tumorales, de molécules
  dadhésion par les cellules endothéliales ,
  augmentant le trafic des cellules T
• Agents alkylants à forte dose effet tumoricidal
  direct et lymphopénie active des mécanismes
  homéostatiques, augmente la synthèse de
  cytokine à faible doses diminuent le nombre
  de Treg et induisent la production dIFN-a
  (cellules de mémoire)

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Mécanismes de limmunité T

• Augmentation de la capacité des APC dingérer des
  cellules tumorales mourantes et de présenter les
  antigènes tumoraux
• Rôle des molécules chaperones (transcription de
  molécules de la famille des HSP activée par le
  stress cellulaire)
• 1. Transport cellulaire . Ces HSP replient
  correctement les protéines abimées et les
  dirigent vers le protéasome induit un signal de
  maturation des DC via CD91 (scavenger) fixent
  des peptides et les dirigent vers les voies de
  présentation MHC I et II favorisent la
  cross-présentation.
• 2.  eat me signal  pour les DC
• Rôle de la molécule chaperone calréticuline
  importante comme signal  eat-me pour les DC
• Role de TLR4 et HMGB1 dans lapprêtement de
  lantigène

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Calreticulin exposure dictates the immunogenicity
of cancer cell deathObeid et al Nature
Medicine 13, 54 (2007)

• Traitements conventionnels (radiothérapie,
  chimiothérapie) sont supposés agir par
  élimination directe des cellules tumorales
• Le succès de certains protocoles dépend des
  réponses immunitaires

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Mort et immunogénicité induites par des
anthracyclinesou autres  DNA damaging agents 
CT26 tumeur du colon de la souris
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Toll-like receptor 4-dependent contribution of
the immune system to anticancer chemotherapy and
radiotherapyApetoh et al. Nat Med. 13, 1050
(2007)
Injection de cellules tumorales mourantes
traitées in vitro Injection de tumeur vivante au
jour 7
CT26 colon cancer EL4 thymome MCA205
fibrosarcoma
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Role de TLR4 et de son ligand HMGB1

• TLR4 régule lapprêtement et la présentation des
  antigènes tumoraux par les DCs, sans doute en
  inhibant la destruction lysosomale des antigènes
  (?)
• HMGB1 ligand endogène de TLR4 (alarmin
  high-mobility-group box 1
• HMBG1 est relarguée après irradiation
• siRNA HMGB1 inhibe la capacité de prévenir la
  croissance tumorale (injection de cellules
  tumorales mourantes)
• In vivo chimio/radiothérapie de souris porteuses
  de tumeurs

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CT26 colon cancerEL4 thymomeTS/A mammary
cancerGOS osteosarcoma
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(No Transcript)
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Adaptive immunity maintains occult cancer in an
equilibrium state

• CM Koebel, W. Vermi, JB Swann, N. Zerafa, SJ
  Rodig, LJ Old, MJ Smyth, R. Schreiber Nature
  450, 903 (2007)
• Cancerimmunoediting 3 étapes
• Elimination (cancer immunosurveillance)
• Équilibre (lexpansion des cellules est contrôlée
  par limmunité)
• Echappement les variants tumoraux
  dimmunogénicité diminuée ou capables datténuer
  la réponse immune prolifèrent et deviennent des
  cancers cliniquement apparents
• Evidences expérimentales pour élimination et
  échappement, mais létape déquilibre mal définie
  (transplantation)
• Modèle murin de carcinogenèse chimique primaire

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Etat déquilibre ?

• B6 ou 129 sont injectées avec une dose faible du
  carcinogène chimique 3-methylcholanthrène
• Observations 230 jours (la formation de tumeurs
  diminue)
• Les souris développant un sarcome progressif sont
  écartées (19 et 21)
• Les autres (masse stable) sont injectées avec Ab
  contrôle ou spécifique dun composant
  immunologique

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19- 0 21- 60
21
Etat déquilibre ?

• Limmunité adaptative joue un rôle majeur dans la
  prévention de la croissance tardive du sarcome
  induit par le MCA
• 2 hypothèses
• Transformation de novo (après injection
  danticorps)
• Facilitation de lexpansion de tumeurs occultes
  pré-formées
• ? Souris Rag-1 ou Rag-2 (pas de gène activant la
  recombinaison)
• Injection MCA puis danticorps anti-CD4, CD8,
  IFN-g
• Ou anti-NK1.1

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Peu de tumeurs tardives Anti CD4, CD8,
IFN-g anti-NK, anti IFN-g Temps très
long (105 j versus 25) (186 versus 38)
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Etat déquilibre ?

• La formation de sarcome chez les souris Rag-/-
  traitées au MCA est complète après 200 jours
  (très peu de tumeurs tardives)
• Le temps de formation est beaucoup plus court (25
  jours post pour les B6 et les 129
  anti-CD4/CD8/IFN-g) versus 100 jours pour les
  Rag-/- post MCA)
• donc, il ne sagirait pas dune transformation de
  novo après immunodéplétion dans des souris WT
• Sarcome transformé ? Examen du site dinjection

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Tumeur occulte dans les souris immunocompétentes
dans la phase déquilibre du cancer
Transplantation Rag2-/- Increased
apoptosis Decreased proliferation
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• Les masses stables sont caractérisées par une
  apoptose augmentée (tunel x 1.7) et une
  prolifération diminuée des cellules tumorales
  (par rapport aux tumeurs en progression)
• Stade dormant ? (idem transplantation)
• Quelques progressions spontanées tardives chez
  des souris traitées au MCA leur immunogénicité
  est-elle différente des tumeurs qui restent en
  équilibre?
• Transfert de lignées cellulaires obtenues de
  différentes tumeurs

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Immunoediting (immunogénicité lignées
cellulaires)
Rejet spontané  masses stables 
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Immunoediting

• Les tumeurs maintenues en équilibre ne sont pas
  éditées, alors que celles qui progressent
  spontanément sont éditées (et donc deviennent
  moins immunogéniques).

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Conclusions

• Le système immunitaire peut non seulement
  détruire et modifier le cancer, mais également
  contrôler le cancer pour des périodes de longue
  durée.
• Cet équilibre est une composante de
  limmunoédition du cancer parce que les tumeurs
  en équilibre sont hautement immunogéniques, alors
  que celles qui sortent spontanément de
  léquilibre ont une immunogénicité atténuée.
• Lélimination requiert laction de limmunité
  innée et adaptative, alors que léquilibre est
  maintenu par le système adaptatif.
• Limmunité peut influencer le développement du
  cancer quantitativement et qualitativement

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(No Transcript)
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