Les neuropathies dmylinisantes acquises

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Les neuropathies démyélinisantes acquises

• Pr. C.J.M. SINDIC - Dr. S. GOFFETTE
• Liège, le 17 mars 2007

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Pathologie des nerfs périphériques

• Dégénérescence wallérienne
• Dégénérescence axonale dégénérescence
  distale rétrograde appelée aussi  dying
  back  (mort à reculons)
• Démyélinisation segmentaire appelée aussi
  névrite segmentaire périaxile

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Les démyélinisations

• Primaires (ou segmentaires)
• processus sélectif par lequel la myéline est
  détruite et éliminée, avec persistance d un
  axone intact
• Secondaires (dégénérescence wallérienne ou mort
  à reculons dying back)
• secondaires à la destruction du cylindraxe

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Les Neuropathies inflammatoires

• Infectieuses lèpre, spirochètes (Borrelia),
  virales (HIV, CMV)
• Sarcoïdose paralysie faciale, mononévrite
  multiple, polyneuropathie
• Vasculites lupus érythémateux maladie de
  Sjögren 10 datteintes nerveuses périphéri
  ques
• Paranéoplasiques neuronopathie (anti-Hu,
  anti- amphiphysine, anti-CV2)
• Paraprotéinémiques avec paraprotéines
   bénignes  à IgM, IgA, IgG
• Idiopathiques syndrome de Guillain-Barré,
  CIDP, et variantes

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(No Transcript)
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Les neuropathies inflammatoires idiopathiques

• 1. La polyradiculonévrite aiguë (max 4sem) ou
  syndrome de Guillain-Barré (incidence 1 à 2
  cas/an/100.000 hab.)
• 2. Les polyradiculonévrites subaiguës
• (SIDP 4 sem à 2 mois) et chroniques (gt 2
  mois)(CIDP)
• 3. Les Neuropathies Motrices Multifocales avec ou
  sans blocs de conduction
• 4. la neuropathie sensitive disséminée de
  Wartenberg

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1. Syndrome de Guillain-BarréCritères
diagnostiques (Asbury, 1981)

• Critères requis pour le diagnostic
• A Parésie progressive d au moins deux membres.
  La faiblesse peut varier d une atteinte minime
  des deux jambes jusqu à la paralysie complète
  des muscles des quatre membres, du tronc, de la
  déglutition, de la face et de loculomotricité
• B Une aréflexie totale est la règle elle peut
  nêtre que distale (aréflexie radiale et
  achilléenne), avec hyporéflexie bicipitale et
  rotulienne

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Syndrome de Guillain-BarréCritères diagnostiques
(Asbury, 1981)

• Critères très suggestifs du diagnostic
• A Critères cliniques
• progression la faiblesse musculaire sinstalle
  rapidement et ne saggrave plus après 4
  semaines. En moyenne, le déficit maximal est
  atteint en 2 semaines chez 50 des patients
• atteinte relativement symétrique
• atteinte des paires crâniennes il sagit le
  plus souvent dune diplégie faciale la langue
  et les muscles de la déglutition peuvent être
  touchés, moins souvent les muscles oculo-moteurs

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Syndrome de Guillain-BarréCritères diagnostiques
(Asbury, 1981)

• Critères très suggestifs du diagnostic
• A Critères cliniques (suite)
• la récupération débute le plus souvent après 2 à
  4 semaines, parfois après plusieurs mois
• les signes sensitifs sont discrets et à
  larrière plan (paresthésies des extrémités,
  diminution de la pallesthésie)
• une dysautonomie associée (tachycardie,
  bradycardie, poussées hypertensives) est
  fréquente et peut être léthale
• des douleurs importantes (lombaire et
  sciatalgiques) sont présentes dans 30 des
  cas (points de Valleix et Lassègue positifs)

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Syndrome de Guillain-BarréCritères diagnostiques
(Asbury, 1981)

• Critères très suggestifs du diagnostic
• B Anomalies du LCR
• après une semaine dévolution, présence dans 90
  des cas  dune  dissociation
  albumino-cytologique  hyperprotéinorachie
  sans pléocytose (lt 10 cellules/µl)
• C Etudes neurophysiologiques
• dans 80 des cas, signes datteinte
  démyélinisante avec blocs de conduction et
  ralentissement des vitesses de conduction
• forme axonale dans 20 des cas, avec
  effondrement des potentiels daction moteurs

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Syndrome de Guillain-BarréCritères diagnostiques
(Asbury, 1981)

• Critères incompatibles avec le diagnostic
• asymétrie marquée et persistante de la parésie
• atteinte sphinctérienne initiale ou persistante,
  vésicale et/ou anale
• pléocytose supérieure à 50/µl dans le LCR
• présence de polymorphonucléaires dans le LCR
• niveau sensitif marqué

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From J.F. Desforges, 1992,
15
Syndrome de Guillain-Barré

• Insuffisance respiratoire liée à la parésie
  musculaire
• Soins Intensifs si CV lt 1 litre
• Intubation dans 30 des cas environ (Ropper et
  al, 1985)
• CV lt 12 - 15 ml/kg
• hypoxémie PaO2 lt 80 mmHg
• emcombrement salivaire et bronchique
• Intubation nécessaire souvent durant les 7
  premiers jours dévolution
• Prévention des infections nosocomiales
• pneumonie 25, infections tractus urinaire 30
• Dysphagie
• sonde naso-gastrique

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Syndrome de Guillain-BarréEvolution globale

• Décès dans 5 des cas environ dysautonomie,
  infections respiratoires embolies pulmonaires
• Séquelles significatives dans 15 des cas
  (Ropper et al,91) paraparésie, steppage
• Récupération complète ou quasiment complète dans
  80 des cas
• Forme à rechutes (1 ou ) 3 des cas

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Syndrome de Guillain-Barré

• Principaux facteurs déclenchants, connus ou
  suspectés
• dans 66 des cas, une infection des voies
  respiratoires ou gastro-intestinale
• virale ? surtout le CMV
• ? Herpes simplex, Varicella Zoster, EBV
• ? Influenza A et B
• ? oreillons, rougeole, rubéole
• ? coxsackie, écho, hépatite A et B, HIV
• par Mycoplasma pneumoniae
• par Campylobacter jejuni
• vaccinations
• dans 5 des cas, après une intervention
  chirurgicale
• maladie de Hodgkin
• lupus érythémateux disséminé
• grossesse

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Guillain-Barre syndrome - spectrum of the disease

• Axonal
• conduction failure
• severe
• poorer recovery
• no autonomic signs

• Demyelinating
• conducting slowing block
• less severe
• better recovery
• autonomic dysfunction

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GBS échelle de sévérité
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Syndrome de Guillain-Barré

• Facteurs de pronostic réservé quant à la
  récupération
• âge supérieur à 40 ans
• installation rapide de la paralysie (alitement
  en moins 4 jours)
• paralysie sévère nécessitant une ventilation
  assistée
• effondrement de l amplitude des potentiels
  daction musculaires
• hyperprotéinorachie aucune valeur pronostique
• forme axonale

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Anticorps anti-glycolipides associés aux
neuropathies inflammatoires aiguës

• Anti-GM1
• syndrome de Guillain-Barré purement moteur
• syndrome de Guillain-Barré après infection à
  Campylobacter jejuni
• Anti-GM1, GM1b, GD1a
• forme axonale de syndrome de Guillain-Barré
  (AMAN) (5 en Europe)
• Anti GQ1b, GT1a
• syndrome de Guillain-Barré avec ophtalmo-parésie
  ou paralysie bulbaire
• syndrome de Miller Fisher (20 à 100 fois plus
  rare que le SGB)
• ophtalmoparésie isolée post-infectieuse

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(No Transcript)
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GM1 ganglioside

• a glycosphingolipid incorporating sialic acid
  residue
• GM1 has been localized to the node of Ranvier
• Na channels are also clustered in the node of
  Ranvier
• Anti-GM1 antibodies bound to the nodal membrane
  in the presence of complement may form
  antibody - complement complexes that block
  Na channels and disrupt the membrane
• (Tagikama et al, Ann. Neurol., 1995, 37 436-442)

26
Syndrome de Miller Fisher

• décrit en 1956, par Fisher, comme variante rare
  du syndrome de Guillain-Barré
• une triade caractéristique
• ophtalmoparésie puis - plégie
• aréflexie ostéo-tendineuse
• ataxie de type cérébelleux
• installation en 5 à 10 jours, et récupération en
  10 semaines en moyenne, dans la majorité des
  cas
• syndrome infectieux viral ou diarrhée à
  Campylobacter jejuni avant latteinte
  neurologique dans 70 des cas
• dans 90 des cas, présence danticorps IgG
  anti-GQ1b dans le sérum

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Significance of anti-GQ1b antibodies (1)

• GQ1b ganglioside
• highly enriched in the paranodal regions of
  oculomotor, trochlear and abducens nerves
  (Chiba et al, 1993)
• anti-GQ1b monoclonal antibodies weakly stains
  the deep cerebellar nuclei, the gray matter
  in the brainstem and spinal cord, and some
  large dorsal root ganglion cells (Chiba et al,
  1993)
• Molecular mimicry
• MFS, GBS and AO frequently preceded by
  infection
• in 3 MFS, C. jejuni was isolated from stool
  specimens and shown to arbor GQ1b-like
  epitopes on the surface of the bacterial wall
  (Jacobs et al, 1995)
• molecular mimicry between infectious agent and
  neural tissue

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Significance of anti-GQ1b antibodies (2)

• MFS-GQ1b (-)
• suggests immunological heterogeneity of the
  syndrome
• possible occurrence of antibodies against
  other glycolipids
• less severe cerebellar-like ataxia than
  MFS-GQ1b (Yuki et al, 1993)
• GBS-OP (-) and GQ1B ()
• acute oropharyngeal palsy
• high titre of anti-GT1a antibodies (O Leary
  et al, 1996)
• Cross reactions
• anti-GQ1b and other gangliosides (GD1b, GT1b,
  GD2, GD3) (Dalakas et al, 1996)

31
The anti-GQ1b antibodies

• specific for an immune-mediated neuropathy of
  cranial, especially oculomotor nerves
• their detection is clinically relevant in
• Miller Fisher Syndrome
• Guillain-Barré Syndrome oculomotor
  involvement
• Isolated Ophtalmoparesis
• (Goffette S., Sindic C.J.M., Eur. Neurol., 2000,
  43 120-121)
• (Goffette et al, Acta Neurol. belg., 1998, 98,
  322-326)

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33
Syndrome de Guillain Barré

• Traitement
• Corticoïdes
• - longtemps utilisés
• - pas efficaces (Etudes randomisées,contrôlées
  Hughes et al,1978
• Hughes et al, 1991)
• Plasmaphérèses
• - 3 études contrôlées sur 500 patients (GBS study
  group 1984 Osterman
• 1984 French cooperative group 1987)
• - bénéfice sur durée H, temps sous respirateur,
  temps de récupération
• (Mc Khann, 1988)
• - 2 PE pour les formes modérées, 4 PE pour les
  formes sévères (French
• Cooperative Group 1997 Yuki 1998)

34
Syndrome de Guillain Barré

• Traitement
• Immunoglobulines IV
• - bénéfice clinique (Van der Merch,1992 GBS
  trial group PE/IVIG, 1998)
• - Pas plus de rechute après PE ou IVIG (Hughes et
  al, 1997 Romano et al,
• 1998)
• - avantages facile, bien tolérées (-) coût
• Critères de remboursement des IVIG (A.R.Novembre
  2004)
• - parésie progressive (périmètre lt10 m, seul)
• - signes d une atteinte respiratoire (clinique
  ou démontrée par la
• capacité vitale au lit du malade)
• - signes de parésie bucco-pharyngée

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2. Les polyneuropathies chroniques inflammatoires
démyélinisantes (CIDP)

• soit à rechutes et rémissions, soit chroniques
  progressives, soit monophasiques, soit à
  début aigu de type Guillain Barré
• soit symétriques et sensitivo-motrices
  (rarement sensitives ou motrices pures)
• soit multifocales et sensitivo-motrices
• atteinte inflammatoire proximale au niveau des
  racines nerveuses
• les symptômes résultent de blocs de conduction
  dus à la démyélinisation
• après plusieurs années, dégénérescence axonale
  croissante et atrophie musculaire
• meilleur pronostic en cas de jeune âge,forme
  rémittente, absence de dégénérescence axonale

36
Les polyneuropathies chroniques inflammatoires
démyélinisantes (CIDP)

• Critères de diagnostic
• I. Cliniques
• obligatoires
• 1. atteinte nerveux périphérique, progressive ou
  rémittente, le plus souvent
  sensitivo-motrice, touchant plus dun
  membre, se développant sur plus de deux mois
• 2. hypo- ou aréflexie des 4 membres
• en faveur
• atteinte prédominante de la sensibilité
  profonde et épicritique
• (grosses fibres myélinisées)
• exclusion 1. mal perforant, rétinite
  pigmentaire, ichtyose, antécédents
  familiaux, exposition à des toxines 2. niveau
  sensitif 3. atteinte sphinctérienne prononcée

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Les polyneuropathies chroniques inflammatoires
démyélinisantes (CIDP)

• Critères de diagnostic
• II. Electrophysiologiques
• ralentissement des vitesses de conduction,
  latence motrice distale prolongée
• bloc de conduction, dispersion temporelle,
  atteinte asymétrique
• ondes F retardées ou absentes
• III. Biopsie nerveuse
• généralement non nécessaire
• dénégérescence axonale sans démyélinisation
  dans le nerf sural
• IV. LCR
• hyperprotéinorachie dans 80 des cas
• IRM des racines et des plexus brachial ou
  lombo-sacré hypertrophie et hypersignal parfois
  considérables

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40
CIDP

• Traitement
• Corticoïdes
• - orale
• - efficace (Dalakas,81 Dyck,82)
• - (-) E2 , bénéfice modeste ou absent en
  chronique
• Plasmaphérèses
• - efficace (2PE/sem/3sem puis 1 à 2/sem/3sem,
  Dyck et al, 1993)
• - rechute dans la majorité des cas après 7 à 20
  j, cures
• d entretien (Hahn, 1996)
• - (-) Anémie, coût, H

41
CIDP

• Traitement
• Immunoglobulines IV
• - Efficace (études randomiséesMendell, 2001
  Hughes, 2001)
• - 2g/kg en 5 jours dose de charge (Dalakas,
  2002)
• - cures d entretien toutes les 3 à 8 sem
• - () bien tolérées, (-) coût
• Non réponses (CS,PE,IVIG)
• Etudes non contrôlées
• - Azathioprine (Dyck, 1985)
• - IV Cyclophosphamide (Brannagan et al, 2002)
• - Cyclosporine (Barnett et al, 1998)
• - IFN?-2a, IFN ?-1a (Choudhary, 1995 Gorson,
  1997)
• Etude R,DB,PC avec IFN ?-1a ( Hadden et
  al,1999) pas de bénéfice

42
CIDP

• Critères de remboursement des IVIG(A.R.Novembre
  2004)
• Contre-indication documentée ou échec des
  corticoïdes gt6 sem
• Handicap significatif (marche, gestes quotidiens,
  tr.sensitifs d)
• Deficit SM, de gt 1 membre, installé sur gt 2 mois,
  stable ou progressif
• Hypo ou aréflexie ostéotendineuse
• EMG signes de démyélinisation dans au moins 2
  nerfs- hors des
• sites habituels de compression (nerf
  cubital,SPE)
• PL lt 15 éléments/mm³ si sérologie HIV négative
  (lt50/mm³ si HIV)
• Exclusion via anamnèse, examen clinique de toute
  autre diagnostic
• dose remboursée maximale 9g/kg/6mois (3 sem min
  entre les cures)
• Rapport au médecin conseil tous les 6 mois
  (prolongation)

43
3. Neuropathie Motrice Multifocale

• Clinique faiblesse musculaire asymétrique, svt
  atrophie, avec fasciculations et
  crampes,prédominant habituellement aux membres
  supérieurs, plus fréquent chez l homme (2
  1), lt 45 ans
• Explorations Neurophysiologiques
• présence de blocs de conduction multifocaux au
  niveau des axones moteurs
• Explorations Immunologiques Présence
  fréquente (50) de taux élevés d 
  auto- anticorps IgM anti- GM1 ou dirigés contre
  d autres glycolipides du nerf (GD1A)

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Neuropathie Motrice Multifocale Caractéristiques
distinctives

• (en contraste avec la Sclérose Latérale
  Amyotrophique)
• pas d atteinte bulbaire
• pas de signes d atteinte du motoneurone
  supérieur
• l atteinte motrice débute habituellement aux
  membres supérieurs est asymétrique reste
  prédominante dans les bras
• les nerfs atteints peuvent coexister avec des
  nerfs sains dans un
• même membre
• hypo ou aréflexie fréquente aux membres
  supérieurs
• lente progression (des années) La majorité des
  patients restent
• ambulants

45
Neuropathie Motrice Multifocale

• Traitement
• Corticoïdes, plasmaphérèses
• - pas de bénéfice clinique ou aggravation
• Cyclophosphamide
• - efficace dans la majorité des cas (Feldman et
  al,1991)
• Immunoglobulines IV
• - efficace dans la majorité des cas (67 à 100 ,
  Van den Berg et al, 1995)
• - cures d entretien après 3 à 8 semaines

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Neuropathie Motrice Multifocale

• Critères de remboursement des IVIG(A.R.Novembre
  2004)
• Handicap significatif (marche, gestes fins)
• Deficit M, de gt 1 membre, installé sur gt 2 mois,
  évolutif
• Pas d atteinte bulbaire
• EMG blocs de conduction motrices sévère min 1
  nerf ou partiel min
• deux nerfs - hors des sites habituels de
  compression (nerf
• cubital,SPE)
• Dose remboursée maximale 9g/kg/6mois (min 3 sem
  entre les cures)
• Rapport au médecin conseil tous les 6 mois
  (prolongation)

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Les Neuropathies inflammatoires

• Infectieuses lèpre, spirochètes (Borrelia),
  virales (HIV, CMV)
• Sarcoïdose paralysie faciale, mononévrite
  multiple, polyneuropathie
• Vasculites lupus érythémateux maladie de
  Sjögren 10 datteintes nerveuses périphéri
  ques
• Paranéoplasiques neuronopathie (anti-Hu,
  anti- amphiphysine, anti-CV2)
• Paraprotéinémiques avec paraprotéines
   bénignes  à IgM, IgA, IgG
• Idiopathiques syndrome de Guillain-Barré,
  CIDP, et variantes

48
Les neuropathies démyélinisantes
paraprotéinémiques

• environ 10 des patients souffrant dune
  neuropathie démyélinisante acquise ont une
  paraprotéine sérique
• la plupart de ces paraprotéines sont
   bénignes  ( monoclonal gammopathies of
  uncertain significance , MGUS)
• suivi régulier (transformation
  maligne) recherche dun plasmacytome
  solitaire (traitement souvent curatif
  !) éventuelle biopsie médullaire

49
Neuropathie et gammapathies monoclonales

• ? Gammapathies monoclonales Malignes
• myélome multiple
• plasmocytome (solitaire, extramédullaire)
• maladies lymphoprolifératives malignes -
  macroglobulinémie de Waldenström - lymphome
  malin - leucémie lymphocytaire chronique
• heavy chains diseases
• amyloïdose primitive(AL) (avec ou sans myélome)
• ? Monoclonal gammopathy of undetermined
  significance (MGUS) non malignes
• 2 de la population gt 50 years
• 3 de la population gt 70 years
• évolution vers la malignité dans 1des MGUS /
  an

50
Neuropathie et gammapathies monoclonales non
malignes (MGUS)
La prévalence dune neuropathie symptomatique
parmi les patients porteurs MGUS varie de 8 à
35 selon les séries Distinction importante à
faire entre les neuropathies associées à une
gammapathie monoclonale IgM MGUS ou IgG/IgA
MGUS La prévalence dune neuropathie
symptomatique est plus basse dans les
gammapathies monoclonales IgG MGUS (3 ) que IgM
MGUS (15 )
51
Les neuropathies démyélinisantes
paraprotéinémiques

• un groupe hétérogène
• le syndrome le mieux connu une
  polyneuropathie démyélinisante, sensitive
  surtout, associée à une paraprotéine IgM
  avec activité anticorps anti-Myelin Associated
  Glycoprotein (MAG)
• POEMS syndrome Polyneuropathy, Organomegaly,
  Endocrinopathy, Monoclonal Component
  (paraprotéine ou chaînes lambda libres),
  Skin changes (oedème, hyperpigmentation)
  associé à un plasmocytome isolé ou une
  maladie de Castleman
• les neuropathies avec paraprotéines IgG ou IgA
  ressemblent aux CIDP et répondent aux mêmes
  traitements

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1. Neuropathie et gammapathie monoclonale IgM
avec activité anti- MAG

• prédominance masculine, âge 60-70 ans
• atteinte sensitive ( pieds et membres
  inférieurs)
• ataxie à la marche lente progression
• tremblement dattitude au niveau des mains (83 à
  90 )
• aréflexie distale
• pas datteinte des nerfs crâniens, ni du SN
  autonome
• 33 des cas, neuropathie sensitivo-motrice,
  mais
• latteinte motrice prédomine rarement
• élargissement des lamelles de myéline et dépôts
  dIgM

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2. Neuropathies avec gammapathies monoclonales
IgG/IgA MGUS

• Dans 50 des cas de neuropathie associée à une
• gammapathie monoclonale à IgG (MGUS), il
  sagit d une
• neuropathie chronique démyélinisante non
  différenciable dune CIDP
• neuropathie souvent à prédominance sensitive,
  axonale ou mixte
• Les neuropathies associées à une gammapathie
  monoclonale à IgA
• (MGUS) sont très hétérogènes
• Biopie du nerf sural résultats identiques entre
  les neuropathies
• IgG MGUS et les CIDP
• Jusquà présent, aucune activité anticorps
  spécifique contre
• un antigène du tissu nerveux na été
  identifiée
• approche thérapeutique identique et efficacité
  comparable pour les
• patients atteints de CIDP et les patients
  atteints dune neuropathie IgG MGUS

59
Neuropathie et Gammapathies monoclonales

• Traitements
• Neuropathie démyélinisante IgM chimio
  (fludarabine, fluorinated purine
• analogue, chlorambucil, cyclophosphamide)
  plasmaphérèse IVIG
• dans le cadre dune gammapathie monoclonale
  IgM avec
• activité anti-MAG le Rituximab (Latov,1999)
• Neuropathie axonale IgMplasmaphérèses peu
  efficaces , svt chimio
• (Cyclophosphamide)
• Neuropathie associée à une Macroglobulinémie de
  Waldenström
• plasmaphérèses peu efficaces fludarabine,
  cladribine chlorambucil
• analogues des purines melphalan autologue
  stemcell (1cas)
• Neuropathie associée à une Cryoglobulinémie
  stéroïdes
• plasmaphérèsesimmunosuppresseurs IFN?
  IFN? (hép C)

60
Neuropathie et Gammapathies monoclonales

• Traitements
• Neuropathie avec gammapathies IgG/IgA non
  malignes stéroïdes
• IVIG plasmaphérèses forme axonale svt
  chimio
• Neuropathie associée à une Amyloïdose melphalan
  et prednisone
• Neuropathie associée à un Myélome melphalan et
  prednisone
• traitement du myélome , du plasmocytome
  (chirurgie,
• radiothérapie). Pfs intérêt des plasmaphérèses

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Les neuropathies démyélinisantes
acquises Conclusions

• importantes à diagnostiquer, car potentiellement
  curables
• mécanismes inflammatoires et/ou auto-immuns
• continuum entre démyélinisation et atteinte
  axonale
• peuvent être surajoutées à des neuropathies
  autres, telles que les neuropathies
  diabétiques et même héréditaires (Ginsberg et
  al. Coexistent hereditary and inflammatory
  neuropathy. Brain, 2004, 127, 193-202)

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(No Transcript)