MECHANISMS OF ACTION OF FLUOROQUINOLONES

1
Kronik Böbrek Yetmezligi
Dr. Mehmet Koç Marmara Üniversitesi Tip
Fakültesi Nefroloji Bilim Dali
2
KRONIK BÖBREK YETMEZLIGI (KBY)

• Böbrek fonksiyonlarinin geri dönüsümsüz olarak
  bozulmasidir.
• Iki farkli zamanda ve 3 ay araliklarla yapilan
  ölçümlerle GFR lt60 ml/dk olmasi.
• GFR ne olursa olsun altta yatan bir morfolojik
  veya fonksiyonel böbrek hastaligi da KBH olarak
  tanimlanir (örn nefrotik sendromlu ve GFR 120
  ml/dk olan hasta evre 1 KBHsidir.

3
(No Transcript)
4
Kronik Böbrek YetmezligiEtyolojileri (USRDS)

• ETIYOLOJI 1994 2000
• Diabetes mellitus 30,6 44,8
• Hipertansiyon 26,5 27,6
• Glomerülonefrit 13,6 8,7
• Kistik böbrek hast. 5,4 2,1
• Diger böbrek hast. 20,5 18

5
Hemodiyaliz Hastalarinda Primer Böbrek
Hastaliklari - Türkiye 2009
N38604

6
ABY ve KBY Ayirimi

• Noktüri
• Anemi
• Hipokalsemi
• Hiperparatiroidi
• Atrofik böbrekler

7
Böbrek boyutlarini küçültmeden KBY yapan
hastaliklar

• Diyabet
• Multiple miyeloma
• Amiloidoz
• Polikistik böbrek hastaligi
• Skleroderma
• Postobstrüktif renal yetmezlik

8
(No Transcript)
9
(No Transcript)
10
Nefrotoksik Ajan Kullanimindan Kaçinilmasi

• Nonsteroidal anti-inflammatuar ilaçlar
• Vancomycin
• Aminoglikozitler

11
KBYnin Ilerlemesinin Yavaslatilmasi

• Primer hastaligin takibi
• Iyi KB kontrolü
• KB degerleri
• Ilaç seçimi
• Proteinürinin kontrolü
• Hiperlipidemi tedavisi
• Bikarbonat
• Obesite
• Allopurinol

12
Altta Yatan Hastaligin Tedavisi
13
(No Transcript)
14
KBY KOMPLIKASYONLARI

• Su ve Sodyum Metabolizmasi
• Na ve su retansiyonu olur (dilüsyonel
  hiponatremi)
• Hipertansiyon gelisebilir ve KBY yi agirlastirir
• Fazla su alimi tuzsuz diyetle hiponatremi
• Tuz kisitlamasi Loop diüretikleri ana tx
• GFR lt 5-10 ml/dk oldugunda diüretikler etkisiz
• KBY de böbrekler Nau tamamen tutamaz ve
  çogunlukla idrarda Na kaçagi görülür (hipovolemik
  hiponatremi)
• KBY dehidratasyonda tipik prerenal idrar
  bulgulari beklenmez, UNa gt 20 meq/L dir

15
KBY KOMPLIKASYONLARI

• Potasyum Metabolizmasi Bozukluklari
• KBY de barsaklardan K atilimi artar
• GFR lt 5 10 ml/dk olunca hiperkalemi gelisir
• Konstipasyon, metabolik asidoz, beta bloker,
  NSAID, ACE inhibitörleri hiperkalemi riskini
  arttirir
• Metabolik Asidoz
• KBY hastalarinda amonyagenez bozulur, amonia (NH3
  üretilemez)
• Ancak idrari asidifiye edebilirler

16
KBY KOMPLIKASYONLARI

• Asit baz dengesi bozukluklari (devam)
• GFR 20-30 ml/dk normal anyon gap M asidoz
• Diyabetik Nefropati ve Interstisyel nefritlerde
• Hiperkalemik Hiperkloremik M asidoz (Tip 4 RTA
  veya hiporeninenik hipoaldosteronizm)
• Hiperkalemi tedavi edilince asidoz da düzelir
• GFR lt 5 ml/dk olunca asit sekresyonu azalir ve
  artmis anyon gapli M asidoz gelisir

17
KBY KOMPLIKASYONLARI

• Kemik hastaliklari, Kalsiyum Fosfor dengesi
• 2 majör kemik hastaligi gelisir
• Yüksek PTH Yüksek kemik döngüsü
• Sekonder hiperparatiroidizm
• Osteitis Fibroza
• Normal-düsük PTH Düsük kemik döngüsü
• Osteomalazi
• Adinamik kemik hastaligi

18
(No Transcript)
19
KBYde Fosfat Alimi ile Sekonder HPTnin Iliskisi
Normal diyet
Düsük P diyet
Slatopolsky, Caglar, J Clin Invest, 1971
20
Fosfat Retansiyonunun Etkileri
PTH sekresyonu ?
21
Kalsitriol ve Sekonder Hiperparatiroidizm
Kalsitriol ?
Direkt etki
Indirekt etki
Intestinal Ca absorbsiyonu ? PTH nin kemikteki
kalsemik etkisine direnç
PTH gen kopyalanmasi ? Paratiroid VDR
? Paratiroid hücre proliferasyonu ? Ca algilayan
reseptör sayisi ? Ca araciligi ile PTH supresyon
esigi ?
Paratiroid fonksiyon bozuklugu
Hipokalsemi
HIPERPARATIROIDIZM
22
Renal Osteodistrofide Olusan Iskelet
Anormallikleri
Adinamik kemik hastaligi Osteomalazi
Osteitis fibroza
Normal
Hafif
Bilesik
Hiperparatiroidizm
Yüksek dönüsümlü
Kalsitriol, kalsiyum
Düsük dönüsümlü
Alüminyum
23

• Düsük döngülü kemik hastaliklari
• Osteoklast ve osteoblast sayisinda azalma,
  Osteoblast aktivitesinde azalma olur
• Osteomalazi mineralize edilememis kemik
  matriksinde artis, osteoid volümünde artis
• Sebepleri Vit D yetmezligi, Metabolik asidoz,
  Alüminyum depolanmasi
• Adinamik Kemik Hastaligi kemik volüm ve
  mineralizasyonunda azalma
• Asiri Kalsitriol tedavisi ile PTH baskilanmasi
  sonucu gelisir, nadiren alüminyum

24
Hemodiyaliz Hastalarinda Renal Osteodistrofi
Comprehensive Clin Nephrol, 2003
25
Diyaliz Tedavisi Görmeyen Kronik Böbrek
Hastalarinda Renal Osteodistrofi
84 hasta, 54.2 12.1 yas Tüm hastalara biyopsi
59 hasta Ca karbonat kullaniyor D vitamini
kullanan hasta yok
Spasovski, NDT, 2003
26

• Kalsiflaksis cilt, damar ve yumusak dokularda
  kalsiyum-fosfat birikmesi
• Cilt ve ekstremitelerde nekroza yolaçabilir
• Sekonder PTH ve Osteitis fibroza tedavi
• Fosfor düzeyini düsürücü yöntemler
• Düsük fosforlu diyet
• Kalsiyum karbonat, Kalsiyum asetat
• Sevelamer hiper kalsemi yapmadan PO4ü baglar
  (Özellikle CaxP 55 oldugunda önerilir).
• Oral-IV Kalsitriol
• Alüminyum içeren preparatlardan kaçinilmali

27
Serum Fosfor Düzeyinin Degerlendirilmesi

• Evre 3 ve 4 KBH da, serum fosfor düzeyleri 2.7
  mg/dL nin üzerinde olmali ve 4.6 mg/dL yi
  geçmemelidir
• Evre 5 KBH li hastalarda ve hemodiyaliz yada
  periton diyalizi ile tedavi edilmekte olan
  hastalarda serum fosfor düzeyleri 3.5 - 5.5 mg/dL
  arasinda olmalidir

KANIT GÖRÜS
28
Diyette Fosfor Kisitlamasi

• Evre 3 ve 4 KBH da serum fosforu gt4.6 mg/dL,
• Evre 5 KBH da gt5.5 mg/dL nin üzerindeyse
  diyetteki fosfor alimi 800-1000 mg/gün olarak
  kisitlanmalidir (diyet ile alinan protein miktari
  ayarlanmis)

KANIT GÖRÜS
29
Fosfat Baglayicilarinin Kullanimi

• Evre 5 KBH da
• Hem kalsiyum tuzlari hem de diger non-kalsiyum,
  nonaluminyum ve nonmagnesyum fosfat baglayici
  ajanlar (sevelamer gibi) serum fosforunu
  düsürmede etkindir ve primer tedavide
  kullanilabilirler
• Kalsiyum tuzlari yada diger fosfat
  baglayicilarinin kullanimina ragmen
  hiperfosfotemik kalan (gt5.5 mg/dL) diyaliz
  hastalarinda kombinasyon tedavisi kullanilmalidir
  
• Kalsiyum tuzlarinin kullanildigi durumlarda
  verilen elementer kalsiyum miktari 1500 mg/gün ü
  geçmemelidir, diyetle alim dahil elementer
  kalsiyum alimi 2000 mg/günü geçmemelidir
• Hiperkalsemik (düzeltilmis Cagt 10.2 mg/dL) veya
  takip eden 2 plasma PTH ölçümü lt150 pg / mL olan
  hastalarda kalsiyum tuzlari kullanilmamalidir
• Nonkalsiyum fosfat baglayicilari ciddi vasküler
  ve/veya yumusak doku kalsifikasyonu olan
  hastalarda tercih edilmelidir
• Serum fosforu gt7 mg/dL olan hastalarda kisa
  süreli (4 hafta) bir kereye mahsus aluminyum
  tuzlari kullanilabilir ve ardindan tekrar diger
  fosfat baglayicilara geçilmelidir. Bu
  hastalarda daha sik diyaliz ek olarak
  düsünülmelidir.

KANIT GÖRÜS
30
KBH Da VITAMIN-D TEDAVISI (1)

• Evre 3-4 KBH
• Aktif oral vitamin D tedavisi plazma i-PTH düzeyi
  böbrek hastaliginin evresine uygun hedeflenen
  düzeyin üzerindeyse ve serum 25(OH)-vitamin D
  düzeyi gt30 ng/mL ise endikedir. Baslangiç
  dozlari

Plazma PTH serum-Ca serum- P Oral Kalsitriol Oral alfakalsidol Oral doksekalsiferol
gt70 (Evre3) gt110 (Evre 4) lt9.5 lt4.6 0.25 mikrogr/gün 0.25 mikrogr/gün 0.25 mikrogr 3x/hafta

• Aktif vitamin D tedavisi serum düzeltilmis Ca
  düzeyi lt9.5 mg/dL ise ve fosfor düzeyi lt4.6 mg/dL
  ise baslanmalidir
• Hizla bozulan renal fonksiyonlar varligi
  durumunda veya medikasyonlara ve izleme uyum
  göstermeyen hastalarda vitamin D preparatlari
  reçete edilmemelidir

31
KBH DA VITAMIN D TEDAVISI (2)

• Evre 3-4 KBH (Devam)
• Vitamin D Tedavisi Süresince, Serum Ca Ve Fosfor
  Düzeyleri Tedavinin Baslangicindan Sonraki Ilk 3
  Ayda Ayda 1, Daha Sonra Her 3 Ayda Bir
  Izlenmelidir. Plazma PTH Düzeyleri Ilk 6 Ayda En
  Az 3 Ayda 1, Daha Sonrada 3 Ayda 1 Izlenmelidir
  
• Vitamin D Tedavisinde Doz Ayarlamasi Asagidaki
  Öneriler Dogrultusunda Yapilabilir
• I-pth Düzeyi Eger Hedef Düzeyin Altina Düserse
  I-pth Düzeyi Hedef Düzeylere Çikana Kadar
  Kesilmeli Ardindan Yari Yariya Doz Azaltilarak
  Tedaviye Yeniden Baslanmalidir. Eger En Düsük
  Doz Kullanilmaktaysa Tedavi Gün-asiri Uygulamaya
  Dönüstürülebilir
• Düzeltilmis Serum Ca Düzeyi 9.5 Mg/Dl Yi Geçerse,
  Aktif Vitamin D Tedavisi Serum Ca lt9.5 Mg/Dl
  Olana Kadar Kesilmeli, Daha Sonra Yari Dozda
  Baslanmali. Eger En Düsük Günlük Doz
  Kullaniliyorsa Gün Asiri Tedaviye Geçilebilir
• Eger Serum Fosfor Düzeyi gt4.6 Mg/Dl Ise Aktif
  Vitamin D Tedavisine Ara Verilmeli, Serum Fosforu
  4.6 Mg/Dl Nin Altina Düsünceye Kadar Fosfor
  Baglayici Tedaviye Baslanmali Yada Dozu
  Arttirilmali Ve Ardindan Önceki Aktif Vitamin D
  Dozuyla Tedaviye Yeniden Baslanmali

KANIT GÖRÜS
32
(No Transcript)
33
Evre-5 KBHda Vitamin D Tedavisi (1)
34
Evre-5 KBHda Vitamin D Tedavisi (2)
35
Kby Komplikasyonlari

• Kardiyovasküler komplikasyonlar
• KBY hastalarinda mortalitenin en sik sebebi
• Atheroskleroz
• Iskemik kalp hastaligi
• Hipertansiyon (en sik komplikasyon)
• Sol ventrikül hipertrofisi
• Konjestif kalp yetmezligi, pulmoner ödem
• Üremik Perikardit

36
KBY Komplikasyonlari

• Hematolojik komplikasyonlar
• Anemi
• Normositer normokromik
• EPO üretimindeki azalma (en sik)
• Üremik toksinlerin kemik iligini baskilamasi
• Folik asit yetmezligi
• Demir eksikligi
• Eritrosit ömründe kisalma
• Akut-kronik inflamasyon
• Alüminyum toksisitesi
• Kanamalar

37
Renal Anemi
Inflamasyon
EPO eksikligi
Demir eksikligi
ANEMI
Malnutrisyon
Hiperparatiroidizm
Kan kayiplari
Al birikimi
38
Anemi Tanisi

• a. Aneminin derecesi ve türü
• Hemoglobin tayini
• Eritrosit indeksleri (MCV ve MCH)
• Retikülosit sayimi
• b. Demir depolari ve ulasilabilir fonksiyonel
  demir
• Ferritin
• Transferrin saturasyonu
• TS (serum Fe / TDBK) x100
• hipokromik eritrosit yüzdesi
• retikülosit Hb içerigi
• c. C-reaktif protein (CRP)

Degistirilmis EBPG, NDT 200419 Suppl 2ii2
39
Anemi Tanisi-devam

• d. Diger
• Gaitada gizli kan
• Serum B12 ve eritrosit folat konsantrasyonu
• Intakt PTH
• Serum aluminyum düzeyi
• Tiroid testleri
• Hemoliz testleri
• Hb elektroforezi ve kemik iligi incelemesi

Degistirilmis EBPG, NDT 200419 Suppl 2ii2
40
Ne Zaman Epo Eksikligi Ortaya Çikar ?
K-DOQI, Am J Kidney Dis 39 (2) suppl 1 1-246,
2002
41

• Renal anemi tedavisinde
• hedef Hb gt 11 g/dl olmali,
• ancak normal düzeylere getirilmemelidir.

42

• Anemi tedavisi
• Epoetin alfa
• Demir tedavisi, Vit B12, Folik asit
• Kanama Bozukluklari
• Trombosit fonksiyon bozukluklari
• Adhezyon ve agregasyon bozukluklari
• Trombosit faktör 3 aktivitesinde bozukluk
• Won Willebrand hastaligi
• Kanama zamaninda uzama
• Protrombin tüketiminde bozukluklar
• Nefrotik sendromda tromboembolik olaylar

43
Renal Anemide Epo Direnci

• Demir eksikligi
• Infeksiyon / inflamasyon
• Alüminyum fazlaligi
• Sekonder hiperparatiroidi
• Malnütrisyon
• Folik asit ve B12 eksikligi
• Hemoglobinopatiler
• ACE inhibitörü ve/veya ARB tedavisi
• Yetersiz diyaliz

NDT 199914(Suppl 5)25
44
Anemi Tedavisinde Hedefler

• Hemoglobin gt 11 g / dl
• Hct gt 33
• Ferritin gt 100 ?g / l
• Transferrin sat. gt 20
• Hipokromik erit. lt 10
• optimum serum ferritin 200-500 ?g/l
• hipokromik eritrosit lt2.5 (TS 30 -
  40)

45
Renal anemi tedavisinde IV demir tedavisi oral
tedaviye üstündür Epo gereksinimini azaltir
46
Fonksiyonel Demir Eksikligi

• Yeterli depo demiri olmasina ragmen,
• artmis eritropoez ihtiyacini karsilamak için
  yeterince demir teminindeki eksiklik
• Kemik iligine transferrine bagli demir sunulmasi
  yetersiz
• Serum Ferritin normal / yüksek, transferrin
  saturasyonu düsük
• Hipokromik eritrosit (MCHC lt 28 g / dl) orani
  normalde lt 2.5,
• Demir depolarinin yeterli olmasina ragmen,
  hipokromik eritrosit gt 10 ise fonksiyonel Fe
  eksikligi

47
KBY KOMPLIKASYONLARI

• Nöromüsküler komplikasyonlar
• Periferal nöropati Duyu veya motor
• Huzursuz ayak sendromu
• Otonomik nöropati
• Postüral hipotansiyon, ishal, mide bosalmasinda
  gecikme
• Santral nöropati hafiza, konsantrasyon ve uyku
  bozukluklari, konvülsiyon
• Nöromüsküler irritabilite, hiçkirik, kramplar,
  kas seyirmesi, asteriks, myoklonus, korea

48
KBY KOMPLIKASYONLARI

• Gastrointestinal komplikasyonlar
• Üremik fetor
• Gastritis
• Mukozal ülserasyonlar
• Divertikülozis (polikistik böbrek vakalarinda)
• Pankreatit
• Bulanti, kusma, hiçkirik (MSS kökenli)

49
KBY KOMPLIKASYONLARI

• Endokrin komplikasyonlar
• Sekonder hiperparatiroidizm
• Hiperprolaktinemi
• Glukoz metabolizmasi bozukluklari
• Insülin böbrek klerensi azalir, ancak insüline
  karsi cevap azalmistir, metformin kontrendike
• Kadinlarda östrojen düsüklügü, amenore
• Erkeklerde oligospermi, impotans, germinal hücre
  dizplazisi, düsük testosteron düzeyi
• Glukagon, kortizol ve gonadotropin düzeyleri ?
• T3 ve T4 tiroid hormon yanitinda azalma

50
KBY KOMPLIKASYONLARI

• Dermatolojik komplikasyonlar
• Üremik pruritis (diyalize dirençli)
• Kalsiyum fosfat birikmesi, Sekonder PTH ?
• Ürokrom üremik metabolitlerin ciltte birikmesi,
  ciltte sari pigmentasyon
• Infeksiyöz Komplikasyonlar
• KBY de ikinci en sik mortalite nedeni
• Hücreselhümoral immünitede zayiflik sonucu
  infeksiyonlara yatkinlik

51
HEMODIYALIZ ENDIKASYONLARI

• Serum kreatinin 8mg/dl veya Kr klerens 10
• Diyabetiklerde 15 mldk
• Perikardit
• Üremik nöropati
• Ensefalopati
• Medikal txye yanit vermeyen bulanti kusma
• Müsküler irritabilite
• Medikal txye yanitsiz sivielektrolit bozuklugu
  (hipervolemi, hiperkalemi, metabolik asidoz)
• Protein-enerji malnütrisyon

52
RENAL REPLASMAN TEDAVISINE HAZIRLIK

• AVF açilmasi
• SAPD kateteri takilmasi
• Preemptif Transplantasyon

53
Tesekkürler