Internet2 2002 Spring Meeting Presentation

1
(No Transcript)
2
Coordinadores
Hugo NeffenCarlos TálamoDaniel ColodencoDirceu
SoléRodolfo Dennis

• Participantes

• Emilio Pizzichini
• Juan Manuel Rodriguez B.
• Mario Sánchez Borges
• Ricardo Sepúlveda
• Roberto Stirbulov

• Ana Balanzat
• Elizabeth García Gómez
• Rosario Pérez Chavira
• Ignacio Ortiz Aldana
• Agustín Acuña

3
Epidemiología y Fisiopatología
4
Asma de difícil control diferentes fenotipos

• Asma lábil tipo I
• Asma lábil tipo II
• Asma resistente a los corticosteroides
• Asma dependiente de corticosteroides
• Asma casi mortal

5
Prevalencia del asma

• ISAAC aumento medio anual entre 1996 y 20031
• Mundial
• 0,13 entre 6-7 años (10,7 a 11,6)
• 0,06 entre 13-14 años (13,3 a 13,7)
• América Latina
• 0,07 entre 6-7 años (19,9 a 21,4)
• 0,32 entre 13-14 años (16,5 a 18,8)
• European Community Respiratory Health Survey
  (ECRHS)
• Prevalencia media en adultos de 22 a 40 años
  4,52

1 - Pearce N et al - Thorax 200762758-66 2 -
Jason C et al - Eur Respir J 200118598-611
6
ASMA DE DIFICIL CONTROL

• PREGUNTA No 3

7
Asma grave

• Prevalencia real desconocida
• Estimada en 5 a 10
• Responde en hasta 50 de los costos totales con
  asma
• Hospitalizaciones
• Servicios de emergencia
• Visitas médicas no programadas

Godard P et al - Eur Respir J 20021961-7
8
Asma grave/difícil control Estudio TENORThe
Epidemiology and Natural History of Asthma
Outcomes and Treatment Regimens

• Pacientes mayores de 6 años de edad
• Seguimiento de dos años
• 83 pacientes hospitalizados no controlados1
• Mayor pérdida de días de trabajo/escuela
• Mayor frecuencia de consultas médicas
• Costo directo anual 2,5 veces mayor que
  controlados2
• Mayor tendencia a exacerbaciones graves3

1 Dolan CM et al - Ann Allergy Asthma Immunol
2004 9232-9 2 Sullivan SD et al - Allergy
200762126-33 3 Sullivan SD et al - Allergy
200762655-60
9
Fenotipos asma grave/difícil control Estudio
ENFUMOSAEuropean Network For Understanding
Mechanisms of Severe Asthma

• Europa nueve países1
• Mayor prevalencia entre mujeres1
• Predomina inflamación neutrofílica1
• Liberación continua de mediadores1
• Menor frecuencia de atopia1
• Evolución
• Mayores problemas con actividad laboral2
• Menor asociación con antecedentes personales y
  familiares de atopia2

1 - The ENFUMOSA - Eur Respir J 200322470-7 2
Gaga et al - Clin Exp Allergy 200535954-9
10
Bases fisiopatológicas del asma
Busse Rosenwasser - J Allergy Clin Immunol
2003, 111(3, Part 2) S799
11
Interacción IgE-receptor FceRI
Tonnel AB et al - Rev Prat. 200757(12)1306-12
12
Síntesis de IgE
Holgate ST - Lancet 1997, 350(Suppl. 2) SII5
13
Hiperreactividad bronquial y niveles de IgE
1 Borish L et al - Ann Allergy Asthma
Immunol2005, 95 247-53. 2 Sherrill DL et al -
J Allergy Clin Immunol 1999, 104 28-36
14
Definición y Diagnóstico
15
ASMA DE DIFICIL CONTROL

• PREGUNTA No 4

16
Definiciones de asma de difícil control

• Asma mal controlada, con síntomas crónicos,
  exacerbaciones episódicas, obstrucción aérea
  persistente o variable y necesidad permanente de
  agonistas ß2, a pesar de recibir corticosteroides
  inhalados a las dosis recomendadas.

• European Respiratory Society Task Force
  Difficult/Therapy-resistant asthma, 1999.

• Pacientes que 1) precisan altas dosis de
  medicamentos para mantener un control adecuado y
  2) presentan persistencia de síntomas,
  exacerbaciones u obstrucción de las vías
  respiratorias a pesar de usar altas dosis de
  medicamentos.

• Proceedings of the American Thoracic Society
  Workshop of Refractory Asthma, 2000.

17
Definiciones de asma de difícil control

• Asma que no responde adecuadamente al tratamiento
  habitual de ahí que también se la conozca como
  asma refractaria. Se desconocen las causas de
  su existencia.

• Guía Española para el Manejo del Asma (GEMA),
  2003.

• Asma insuficientemente (o mal) controlada a pesar
  de una estrategia terapéutica apropiada y
  ajustada a la gravedad clínica.

• SEPAR Normativa para el asma de control difícil,
  2005.

• Pacientes que permanecen siendo difíciles de
  controlar a pesar de una exhaustiva reevaluación
  del diagnóstico, del seguimiento del tratamiento
  y un periodo de observación de al menos 6 meses
  por un especialista

• American Academy of Allergy, Asthma Immunology
  (workshop) 2007

18
Definición del Consenso

• Asma insuficientemente controlada a pesar de una
  estrategia terapéutica apropiada y ajustada al
  nivel de gravedad clínica (gt Nivel 4, GINA)
  indicada por especialista y al menos durante 6
  meses.

19
Criterios diagnósticos del asma de difícil
control

• Criterios mayores
• Uso de un corticosteroide oral continuo o durante
  más de seis meses en el año en curso.
• Uso continuo de corticosteroides inhalados a
  dosis alta con un agonista beta 2 de acción
  prolongada.

20
Criterios diagnósticos del asma de difícil
control

• Criterios menores
• VEF1 lt80 o variabilidad del FEM gt20.
• Uso diario de agonistas beta 2 de acción corta.
• Uso de ciclos de corticosteroide oral más de tres
  veces en el año anterior.
• Una o más consultas en servicios de urgencias en
  el año anterior.
• Haber presentado un episodio de asma con riesgo
  de muerte.
• Deterioro rápido de la función pulmonar al
  disminuir el tratamiento con un corticosteroide.

21
Prerrequisitos para el diagnóstico de asma de
difícil control

• El paciente debe ser asmático.
• La limitación al flujo aéreo ha de estar
  confirmada y su gravedad ha de estar clasificada
  con espirometría (VEF1,VEF1/CVF), curva
  flujo-volumen, flujo espiratorio máximo (FEM) o
  pico (FEP), volúmenes pulmonares y capacidad de
  difusión (DLCO), pruebas de broncoprovocación
  cuando sea necesario y la medición de resistencia
  puede ser útil en pediatría.
• Considerar otros diagnósticos.
• El paciente no debe presentar factores agravantes
  ni comorbilidades o, si los hay, deberán estar
  adecuadamente identificados y controlados.
• El paciente ha de cumplir en forma correcta el
  tratamiento farmacológico y no farmacológico
  prescrito.

22
SOSPECHA DE ADC
Primera etapa
Descartar otras patologías F-V, VR, DLCO, RX, TC,
ORL y pH. Educación para asegurar Tratamiento
adecuado
Considerar prueba con esteroides orales

Segunda etapa
Con respuesta Tolera retirar esteroide oral
1
Sin respuesta
Incumplimiento de tratamiento
GINA nivel 5
NO SI GINA nivel 4
Cumplimiento de tratamientoCONFIRMACIÓN DE ADC
Tratamiento adicional
Consultas sucesivas
Seguimiento
23
Tratamiento
24
ASMA DE DIFICIL CONTROL

• PREGUNTA No. 5

25
Aspectos no farmacológicos

• Evaluación exhaustiva de potenciales factores
  predisponentes mediante seguimiento más estricto
  del paciente
• Cumplimiento/adherencia del paciente con las
  recomendaciones terapéuticas
• Descartar uso por el paciente de medicamentos que
  exacerben el asma
• Cesar exposición activa o pasiva al cigarrillo
• Descartar presencia de comorbilidades que
  perpetúen los síntomas de asma (sinusitis,
  reflujo gastroesofágico, poliposis nasal)
• Descartar consumo de drogas psicoactivas
  inhaladas
• Diagnosticar y manejar alteraciones psiquiátricas
• Descartar la presencia de asma ocupacional
• Revisar los aspectos del control ambiental
  intra-domiciliario

26
Tratamiento inicial

• Iniciar tratamiento farmacológico intensivo
• Corticosteroides inhalados (CSI) en dosis altas
  (Dipropionato de Beclometasona 1000 mcg/dia o
  equivalente en otros CSI)
• Agonistas ß2-adrenérgicos de acción prolongada
  dos veces al día
• Considerar el uso de corticosteroides orales
  temporalmente para conseguir el control de la
  enfermedad o la mejor respuesta posible
• Suspender corticosteroides orales y evaluar
  respuesta
• Si se observase deterioro clínico o
  funcional, se debe considerar su utilización
  prolongada
• Recordar el instaurar medidas preventivas
  contra la osteoporosis
• Considerar agregar otros medicamentos en
  combinación
• Probar los medicamentos en cada caso particular,
  monitorizando los parámetros clínicos,
  funcionales y de inflamación

27
Mecanismo de resistencia a corticoesteroides

• Los mecanismos más frecuentes de resistencia a
  los corticosteroides incluyen
• Farmacocinéticas
• Absorción incompleta de los glucocorticoides por
  trastornos gastrointestinales
• Fallo en la conversión de la forma inactiva
  (prednisona) en activa (prednisolona) por
  alteraciones enzimáticas
• Depuración acelerada del glucocorticoide por
  aumento de su metabolismo
• Posible interacción de otros fármacos que inducen
  el citocromo P-450, como rifampicina, fenitoína,
  carbamazepina y fenobarbital
• Anatómicas
• Remodelación bronquial significativa
• Moleculares
• Alteraciones del receptor de glucocorticoides
  (GCR)
• Inflamatorias
• Aumento de citocinas (IL-2, IL-4, IL-13, TNF-a)
  en asma refractaria
• Desequilibrio entre MMP-9 vs. TIMP-1
• Perfil neutrofílico en esputo inducido

28
Opciones terapéuticas en asma severa
Fármaco E/n Variables evaluadas Resultado Grado de evidencia Referencia
Sales de oro 3/311 1/28 1/28 Uso de corticosteroides orales Exacerbaciones VEF1 Reducción Reducción NS BB B Cochrane Database Syst Rev. 2001, (2) CD002985
Metotrexato 3/98 Uso de corticosteroides orales Reducción B Cochrane Database Syst Rev. 2000, (2) CD0000391
Ciclosporina 2/68 1/30 Uso de corticosteroides orales FEM Reducción NS B B Cochrane Database Syst Rev. 2001, (2) CD0002993
Azatioprina 2/23 1/23 Síntomas VEF1 NS NS B B Cochrane Database Syst Rev. 2004, (1) CD003270
29
Opciones terapéuticas en asma severa
Fármaco E/n Variables evaluadas Resultado Grado de evidencia Referencia
Macrólidos claritromicina/ roxitromicina 2/62 2/62 Síntomas VEF1 Mejoría NS B B Cochrane Database Syst Rev. 2005, (4) CD002997
Macrólidos troleandomicina 3/77 1/11 1/11 2/21 Uso de corticosteroides orales Exacerbaciones Síntomas Espirometría NS NS NS NS B B B B Cochrane Database Syst Rev. 2001, (2) CD0002987
Omalizumab 6/2151 4/1634 4/1634 5/1799 5/2131 3/1317 3/1405 2/1071 1/92 Exacerbaciones Uso de corticosteroides inhalados Uso de corticosteroides inhalados Uso de medicamentos de rescate Calidad de vida Síntomas Hospitalizaciones VEF1 Uso de corticosteroides orales Reducción Disminución 50 Retiro Reducción Mejoría Mejoría Disminución NS NS A A A A A B B B B Cochrane Database Syst Rev. 2006, (2) CD0003559
30
Clasificación del grado de evidencia
Grado Fuentes Definición
A Estudios clínicos controlados y aleatorizados. Numerosos datos disponibles. La evidencia procede de criterios de valoración en estudios controlados y aleatorizados bien diseñados que aportan hallazgos fiables referentes a la población para la que se hacen las recomendaciones. Esta categoría exige una cantidad importante de estudios con un gran número de pacientes.
B Estudios clínicos controlados y aleatorizados. Datos disponibles limitados. La evidencia procede de criterios de valoración en estudios de intervención con un número limitado de pacientes, análisis post hoc o subgrupos de estudios clínicos controlados y aleatorizados, o metaanálisis de éstos. Se dispone de pocos estudios, la población de los estudios es pequeña o no se corresponde con la que es objeto de la recomendación, o bien los resultados no son coherentes.
C Estudios observacionales o no aleatorizados. La evidencia procede de estudios observacionales o sin aleatorización.
D Opinión de un grupo de expertos. Sólo se usa cuando no se dispone de suficientes datos publicados pero se considera necesario hacer unas recomendaciones
31
Resumen de la cascada alérgica inflamatoria en
pacientes con asma mediado por IgE
Linfocito B
Inflamación alérgicaeosinófilos y linfocitos
Mediadores alérgicos
Cambio -?
Célula plasmática
Liberación de IgE
Alergenos
Exacerbación del asma
Mastocito Basófilo
32
Mecanismo de acción del omalizumab en el asma
mediado por IgE
Reduce la liberación de mediadores
Linfocito B
Inflamación alérgicaeosinófilos y linfocitos
Mediadores alérgicos
Cambio -?
Plasmocito
Liberación de IgE
Aeroalergenos perennes
Omalizumab
Exacerbación del asma
Reduce los receptores de alta afinidad
Se une a la IgE libre, por lo que reduce la unión
de las IgE a la célula
Reduce las exacerbaciones y los síntomas del asma
Mastocitos Basófilos
33
El tratamiento con omalizumab reduce las
exacerbaciones graves y el número de visitas a
emergencias
Bousquet, J., Cabrera, P., Berkman, N. et al.
The effect of treatment with omal- izumab, an
anti-IgE antibody, on asthma exacerbations and
emergency medical visits in patients with
severe persistent asthma. Allergy 2005, 60
302-8.
34
El tratamiento con omalizumab mejora
significativamente la calidad de vida
Humbert, M., Beasley, R., Ayres, J. et al.
Benefits of omalizumab as add-on ther- apy in
patients with severe persistent asthma who are
inadequately controlled despite best available
therapy (GINA 2002 step 4 treatment)
INNOVATE. Allergy 2005, 60 309-16.
35
Comparación de resultados clínicos entre
omalizumab corticoides versus placebo
corticoides


Tasa de eventos

RRR

/IRB


NNT

Número de
Omalizumab Placebo
esteroides esteroides


(95 IC)

Variable
Estudios (n)
(95 I
C

)

Exacerbaciones de
asma durante la
fase estable de

48)

6 (2151)
16

RRR 38 (26
12 (8

17)
25

corticoides

(12
-
28
semanas)
Exacerbaciones de
asma durante la
fase de
5 (1726)
19

RRR 40 (30

50)

8 (6


12)
32

dismin
u
ción
gradual de
corticoides

Descontinuación
de
corticoides

inhalados durante
4 (1634)
40

IRB 85 (42

116)

6 (5

8)
la fase de
21

disminución gradual de
corticoides
RRR Reducción Relativa del Riesgo / IRB
Incremento Relativo del Beneficio / NNT
Número Necesario de Tratar / IC Intervalo
de Confianza
36
Comparación de resultados clínicos entre
omalizumab corticoides versus placebo
corticoides (Continuación)


Tasa de eventos

NNT

RRR

/IRB


Número de
Omalizumab Placebo
esteroides esteroides

Variable
(95 IC)

Estudios (n)
(95 I
C

)

Reducción de
corticoides

4 (1634)

76

56

IRB 35 (26

45)

5 (5

7)
inhal
a
dos (50 de
r
e
ducción de dosis)
Descontinuación
1 (95)

42

42

IRB 1 (
-59
-
38)

NS

de corticoides orales
3 (1405)
2

RRR 89 (53

97)

50 (34

100)
Hospitalizaciones
0

Reducción de
corticoide
inhalado,
BDP (75
-
100 de
1 (334)


65

50

IRB
32 (8
-
65)

7 (4
-
23)
reducción de dosis
a las 34 semanas)
Exacerbaciones de
1 (334)

18

39

RRR 53 (32

67)

5 (4

10)
asma a las 12
semanas

RRR Reducción Relativa del Riesgo / IRB
Incremento Relativo del Beneficio / NNT
Número Necesario de Tratar / IC Intervalo de
Confianza Este estudio sólo incluyó niños
entre 6 y 12 años de edad
37
Cuadro de tratamiento GINA 2007
REDUCIR
INCREMENTAR
ESTADIOS DEL TRATAMIENTO
Etapa
Etapa
Etapa
Etapa
Etapa
3
4
2
1
5
educación en asma
control ambiental
ß2 de rápida acción a demanda
ß2 de rápida acción a demanda
AGREGAR UNO O MAS
SELECCIONAR UNO
SELECCIONAR UNO
AGREGAR UNO O AMBOS
CI - dosis bajas plus ß2 larga duración
CI dosis medianas o altas - plus ß2 larga
duración
glucorticoides orales (bajas dosis)
CI - dosis bajas
OPCIONES DE CONTROL
inhibidores de leucotrienos
CI - dosis medianas o altas
inhibidores de leucotrienos
Tratamiento Anti-IgE
CI - dosis bajas plus inhibidores de
leucotrienos
Teofilina de liberación sostenida
CI- dosis bajas plus Teofilina de liberación
sostenida
Corticoides Inhalados Antagonista de
receptor o Inhibidor de síntesis Las
opciones preferidas de los fármacos controladores
se muestran en cuadros de texto sombreados
38
Tratando de alcanzar el control del Asma
Escalón 5 Medicación de rescate más opciones
adicionales de control

• El agregado de corticoides orales puede ser
  efectivo (Evidencia D) pero se asocia con severos
  efectos colaterales (Evidencia A)
• El agregado del tratamiento con anti-IgE a otras
  medicaciones de control, mejora el control del
  asma alérgico cuando este no ha sido alcanzado
  con otras medicaciones (Evidencia A)

39
Abordaje escalonado del manejo del asma en
jóvenes 12 años de edad y adultos
Cuadro de tratamiento NAEPP 2007 (National
Asthma Educational and Prevention Program)
Asma persistente Medicación diaria Consultar con
un especialista en asma si se requiere atención
de etapa 4 o superior. Considerar la consulta en
la etapa 3.
Asma intermitente
Etapa 6 Preferencia CI en dosis alta ABAP
corticosteroides oralesyConsiderar Omalizumab
para pacientes alérgicos
Aumentar si es necesario (Primero verificar el
cumplimiento, el control ambiental y las
comorbilidades) Disminuir, si es posible (y
hubo un buen control del asma durante al menos 3
meses)
Etapa 5 Preferencia CI en dosis alta
ABAPyConsiderar Omalizumab para pacientes
alérgicos
Etapa 4 Preferencia CI en dosis media
ABAP Alternativa CI en dosis intermedia ARL o
teofilina o Zileuton
Etapa 3 Preferencia CI en dosis baja
agonistas beta de acción prolongada (ABAP) o CI
en dosis media. Alternativa CI en dosis baja
ARL o teofilina o Zileuton
Etapa 2 Preferencia CI en dosis
baja Alternativa Cromolin, antagonistas de los
receptores de leucotrieno (ARL), nedocromil o
teofilina.
Etapa 1 Preferencia Agonistas beta de acción
corta (ABAC) según sea necesario
Evaluar el control
Todas las etapas Educación del paciente,
control ambiental, y manejo de comorbilidades. Eta
pas 2-4 Considerar inmunoterapia subcutánea con
alérgenos en pacientes con asma alérgica (ver
notas).

• Medicación de alivio rápido para todos los
  pacientes.
• ABAC a demanda para síntomas. La intensidad del
  tratamiento depende de la severidad de los
  síntomas hasta 3 tratamientos con 20 minutos de
  intervalo a demanda. Puede que se necesite un
  curso corto de corticosteroides sistémicos
  orales.
• El uso de ABAC gt2 días por semana para alivio de
  síntomas (no para prevención de broncoespasmo
  inducido por ejercicio) en general indica un
  control inadecuado y la necesidad de subir el
  tratamiento a la próxima etapa.

40
Cuadro comparativo nuevas alternativas
Droga Aprobación para ADC según Guías GINA y NAEPP Racional de uso Mecanismos que explican eficacia Eventos adversos
Omalizumab Si Rol central en la inflamación bronquial. Se une a IgE sérica y produce una disminución mayor del 90 de la IgE disponible Reduce la expresión de receptores para IgE en mastocitos, basófilos y células dendríticas Inhibe producción de IgE Urticaria y reacción anafiláctica en el 0,2 de pacientes tratados.
Inhibidores de TNF-a No ? TNF-a en BAL, sangre periférica y mucosa bronquial de asma grave ? TNF-a se asocia con HRB, neutrofilia, eosinofilia refractaria a corticosteroides, contracción y proliferación de músculo liso bronquial, expresión de tenascina en matriz extracelular y activación de mastocitos y linfocitos T Aumento de prevalencia de Infecciones, particularmente TBC Tumores Agravamiento de insuficiencia cardíaca Enfermedades desmielinizantes (muy raro)
Macrólidos No Clamiydophila Pneumoniae se asocia con inducción, exacerbación y persistencia de asma, de perfil neutrofílico en esputo inducido, resistente a corticosteroides. Los macrólidos han demostrado eficacia como Anti-infecciosos contra Chlamydophila Efecto antiinflamatorio por reducción de IL-6, IL-8, IL-5, IL-12 y TNF-a en epitelio bronquial, reduciendo los PMN Hepatotoxicidad Reacciones alérgicas
Termoplastía bronquial No Casi toda la resistencia de la vía aérea inferior reside en bronquios de gt de 2mm El músculo liso bronquial se contrae más fácilmente, está hipertrófico e hiperplásico y tiene un perfil inflamatorio liberando citocinas que favorecen inflamación y remodelación. Contribuye significativamente a la obstrucción tanto reversible como no-reversible La radiofrecuencia a través de una sonda endobronquial reduce la masa bronquial de manera notable, minimizando los efectos obstructivos del músculo liso y el volumen de citocinas que estos producen Incremento a corto plazo de la morbilidad por asma (Hospitalizaciones, aumento de síntomas y atelectasias segmentarias)
41
Seguimiento regular
Todos los pacientes con ADC deben contar con un
plan de acción por escrito e individualizado,
basado en los síntomas asmáticos y en los
resultados del FEM domiciliario. El adecuado
funcionamiento del plan de auto-tratamiento
requiere una adecuada instrucción del paciente y
sus familiares, y permitirá evitar crisis que
pongan en peligro la vida y reducir las muertes
por asma (grado de evidencia C).