Infection par le Papillomavirus Humain ( HPV)

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Infection par le Papillomavirus Humain ( HPV)

• Dr Ph.Faucher
• Service de Gynécologie Obstétrique
• Hôpital Bichat Claude Bernard

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Épidémiologie et histoire naturelle de
linfectiongénitale à papillomavirus humain
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Caractéristiques des papillomavirus

• Les papillomavirus sont des virus de petite
  taille (de 45 à 55 nm de diamètre), non
  enveloppés, composés de 72 capsomères disposés
  selon une symétrie icosaédrique.
• Leur génome est constitué dune molécule
  circulaire dADN double brin de 8 000 paires de
  bases environ.

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• Au cours des ces 20dernières années, plus de
  120génotypes de papillomavirus humains (HPV) ont
  été identifiés.
• Les génotypes sont classés en fonction de leur
  tropisme (peau, muqueuses) et de leur potentiel
  oncogène.
• Deux grandes classes sont répertoriées
  ? les HPV
  préférentiellement associés aux lésions cutanées
  les HPV de type 1 et 4 par exemple sont
  fréquemment retrouvés dans les verrues
  
  ?les HPV infectant les
  muqueuses anogénitales (col utérin, vulve,
  vagin, pénis et anus) et oropharyngées.

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HPV infectant les muqueuses

• Certains sont dits à bas risque ou à faible
  potentiel oncogène HPV 6 et 11 retrouvés
  dans les condylomes génitaux
• dautres sont dits à haut risque HPV16 et 18
  impliqués dans la carcinogenèse du col utérin.
• Dans ce dernier groupe,sont aussi inclus des HPV
  dits à risque intermédiaire HPV 31, 33, 35,
  51fréquemment détectés dans les lésions
  anogénitales.

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Transmission de linfection à HPV

• La voie sexuelle représente la voie classique de
  contamination
• La fréquence la plus élevée dinfection à HPV est
  observée chez la femme jeune
• Plus de 40 des femmes en période dactivité
  sexuelle sont en contact avec les HPV
• Mais ces virus nus, très résistants aux écarts de
  température, peuvent être transmis par des
  vecteurs comme leau, le linge, le matériel et
  les gants souillés.
• Il existe également une contamination verticale
  au cours de laccouchement.

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Association HPV et cancer

• Les femmes ayant eu leur premier rapport sexuel
  avant lâge de 16 ans présentent un risque de
  développer un cancer du col utérin deux fois plus
  élevé que celles dont le premier rapport a eu
  lieu après 20 ans.
• Le risque de développer un cancer du col est
  environ trois fois supérieur chez les femmes
  ayant dix partenaires différents,comparativement
  à celles ayant un seul partenaire.
• Le cancer du col utérin est exceptionnel chez les
  femmes vierges.
• La fréquence de ces cancers est aussi plus
  élevée dans la population dont les partenaires
  présentent des antécédents de lésions génitales
  ou de MST elle diminue lorsque le partenaire
  utilise des préservatifs

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• De sérieuses études épidémiologiques ont permis
  de montrer que les HPV oncogènes sont les
  principaux facteurs de risque indépendants du
  développement des lésions intraépithéliales de
  haut grade
• Les cancers du col contiennent dans 99,8 des cas
  de lADN dHPV (Bosch et al)
• Les facteurs de risque historiquement associés au
  cancer du col se sont étroitement corrélés à la
  présence dHPV.
• Le développement de ces lésions concerne en
  particulier les femmes infectées de façon
  chronique avec des HPV de type oncogène.
• Ces virus représentent donc les facteurs
  nécessaires, mais non suffisants, de la
  carcinogenèse cervicale.

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(No Transcript)
10
HISTOIRE NATURELLE DES INFECTIONS À HPV

• 40 des jeunes femmes de 20 ans de moyenne dâge
  sont porteuses à un moment donné du suivi dun
  HPV au niveau génital Ho GYF et al N Engl J Med
  1998 338 423-8.
• Le taux de progression des infections génitales à
  HPV vers des lésions intraépithéliales est de 8
  à 13
• Lévolution naturelle normale de linfection
  génitale à HPV est la guérison, avec une
  clairance virale moyenne de 8 mois mais pouvant
  aller jusquà 16 mois

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Ho G, Bierman P. Natural history of
cervicovaginal papillomavirus infection in young
women N Engl J Med 1998 338 423-8

• 608 étudiantes suivies pendant 3 ans
• Recherche dHPV et frottis annuel
• Entre 20 et 23 ans, 60 des femmes seront
  infectées par le HPV
• Infection transitoire durée moyenne 8 mois
  sans traduction clinique
• 80 des femmes contracteront entre 20 et 79 ans
  au moins une fois une infection à HPV

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• Le rôle de limmunité cellulaire apparaît
  primordial dans le contrôle de linfection
• Il semble exister une association entre certains
  groupes HLA DQ et DR et le cancer du col .
• Le rôle du complexe majeur dhistocompatibilité
  apparaît primordial dans le caractère persistant
  de linfection à HPV , lui même nécessaire à la
  progression lésionnelle.
• Chez les femmes HIV positives, la prévalence et
  lincidence des infections à HPV du col utérin et
  des dysplasies est beaucoup plus importantes que
  chez les femmes séronégatives.

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Lésions cervicales chez les femmes VIH
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HPV ET LÉSIONS PRÉCANCÉREUSES DU COL

• Les lésions cliniques sont aisées à identifier
  par cytologie et colposcopie
• Dans ces cas, linfection productive se traduit
  par un effet cytopathique spécifique lié à la
  réplication extrachromosomique complète et à la
  synthèse des protéines de capside
• Les lésions peuvent persister pendant plusieurs
  années, mais peuvent aussi régresser pour donner
  des formes subcliniques, voire des formes
  latentes.

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• Les lésions subcliniques et latentes, plus
  difficiles à détecter, sont probablement les plus
  courantes
• Linfection subclinique est parfois associée chez
  certaines femmes à des brûlures et des
  dyspareunies.
• Les lésions de bas grade ou LGSIL (condylomes
  plans et les CIN 1) et les lésions indéterminées
  ou ASCUS(atypical squamous cells of undeterminate
  significance) seraient les plus communes.
• Ces lésions apparaissent en général un à deux ans
  après le début de linfection.

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Pap Smear Results
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Les Koïlocytes
18
PAP Smear Grade Dysplasia CIN Histological Change Bethesda
I Normal Normal Normal
II Inflammatory Inflammation ASCUS
III Mild CIN I Basal1/3 Low SIL
III Moderate CIN II ltBasal2/3 High SIL
III Sever CIN III W .thickness High SIL
IV CIS CIN III W .thickness High SIL
V SCC SCC SCC SCC
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(No Transcript)
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• Dans le travail de Liaw et al , 10 des lésions
  diagnostiquées par cytologie et qui se sont
  développées peu de temps après le début de
  linfection, se sont avérées être des lésions de
  haut grade. Dans ce cas, on peut se poser la
  question dun continuum entre lésion de bas grade
  et lésion de haut grade, et peut être que dans ce
  sous-groupe des agents cocarcinogènes et le
  terrain pourraient jouer un rôle majeur.

Liaw KL, J Natl Cancer Inst 1999 91 954-60.
22
ÉVOLUTION DES LÉSIONSSelon la persistance de
linfection à HPV

• En cas de portage transitoire de lHPV, le risque
  de progression des lésions de bas grade est nul,
  alors quen cas de portage persistant le risque
  est de 7,7 .
• Cest le portage persistant, et non pas
  linfection en elle-même, qui représente le
  facteur de risque de progression lésionnelle

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ÉVOLUTION DES LÉSIONSSelon le stade initial de
la lésion

• Evolution des lésions de bas grade
  régression 57 persistance 32
  progression 11
• Evolution des lésions de haut grade
  CIN III régression 32
  persistance 60 progression 12

• ?1,7des patientes ayant un CIN progresseront
  vers un cancer invasif
• 1 pour les CIN 1 ?12
  pour les CIN 3

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• Meta analyse de 15 études publiées entre 1970 et
  1996
• Taux de régression vers la normale
• Lésions de Bas grade 47,39 ( 35,92-58,96)
• Lésions de Haut grade 35,03 ( 16,57-53,49)
• Taux de progression vers un cancer invasif à 24
  mois
• Lésions de Bas grade 0,15 ( 0-0.71)
• Lésions de Haut grade 1.44 ( 0-3,95)

Melnikow J et al . Natural history of cervical
squamous intraepithelial lesions a
meta-analysis. Obstet Gynecol. 1998 Oct92(4 Pt
2)727-35
25
ÉVOLUTION DES LÉSIONSSelon le type dHPV
infectant

• Il a été observé que les LGSIL causées par des
  HPV à haut risque persistaient davantage que
  celles liées à des HPV à bas risque.
• Les raisons pour lesquelles les virus à bas
  risque sont éliminés plus rapidement que ceux à
  haut risque ne sont pas complètement élucidées
• Les HPV oncogéniques sont le principal facteur de
  risque de progression des LGSIL vers une HGSIL ou
  un carcinome
• Le tabac augmenterait le risque dévolution des
  lésions.

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ÉVOLUTION DES LÉSIONSSelon la charge virale

• Les données concernant la charge virale sont
  variables selon les auteurs
• Selon Franco, la charge virale aurait une valeur
  prédictive. Dans les infections persistantes, la
  charge virale est élevée elle est deux fois
  plus importante que dans les infections
  transitoires.
• Mais si la charge est élevée dans les LGSIL, elle
  tend à décroître dans les HGSIL, car le génome
  viral est souvent intégré et la réplication
  incomplète.
• Les résultats de Clavel nont pu confirmer de
  variations significatives de la charge virale en
  fonction du stade de la lésion (ASCUS, LGSIL,
  HGSIL, cancer)

27
Le dépistage de linfection par HPV
28
(No Transcript)
29
Typage viral et dépistage primaire

• Avant 30 ans la combinaison d un typage viral
  négatif et d une cytologie normale permettrait
  d espacer le rythme des frottis à 2-3 ans
• Après 30 ans, le rythme pourrait s espacer à
  8-10 ans

30
Typage viral et dépistage secondaire

• On retrouve un CIN II-III dans 5 à 10 des
  frottis ASCUS (2 à 3 des frottis)
• 3 possibilités en France
  ? une colposcopie d'emblée
  ? un frottis de contrôle à
  six mois ? un test HPV qui est
  remboursé depuis février 2004 dans cette seule
  indication

31
Épidémiologie et dépistage du cancer du col de
lutérus
32
Epidémiologie du cancer du col utérin

• 2 ème rang des cancers de la femme
• Monde 465 000 nouveaux cas /an 200 000 décès
  /an
• France 4300 nouveaux cas/an 800
  décès /an
• La survie à 5 ans est de 65

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Le dépistage organisé du cancer du col utérin

• Le dépistage organisé est efficace
  - exemple de l Islande --gt réduction de 76 de
  la mortalité
• Diminution des K de stade avancé
• Augmentation des K découverts à un stade précoce
• Pas de modifications de l incidence des
  adénocarcinomems

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Le dépistage du cancer du col en France (1)

• C est un dépistage spontané
• L incidence diminue 15,6/100 000 en 1978 à
  8,6 /100 000 en 1992
• Cette diminution des K invasifs s accompagne
  d une augmentation des K in situ
• Cependant l incidence du K invasif ne diminue
  pas chez les femmes de moins de 45 ans et de plus
  de 69ans

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Le dépistage du cancer du col en France (2)

• 5 millions de frottis/an nombre suffisant pour
  un dépistage efficace --gt population mal ciblée
• 50 sont faits entre 25 et 45 ans et seulement
  10 entre 56 et 65 ans
• Implications des généralistes étude à Lyon
  entre 93 et 96décevante formation
  insuffisante,incompatibilité avec la pratique de
  la médecine générale, rémunération ...

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Le dépistage du cancer du col en France (3)

• Enquête de la société française de colposcopie
  -18 des femmes n ont jamais
  entendu parlé du frottis
  
  
  -9 ont déjà eu un seul frottis
  -11 en
  font de façon irrégulière -62 en font
  régulièrement
• Enquête Monsonego (500 femmes) -10 des
  femmes n ont jamais fait de frottis ( 1 USA)
  
  
  - 78 des femmes déclarent ne pas connaître
  les causes du cancer du col (68 USA)
  -83 n ont jamais entendu
  parlé du HPV ( 70 USA) -93 ne
  savent pas que le cancer du col est causé par
  l HPV (84 USA)

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LE FROTTIS DU COL DE LUTERUSConditions
optimales du prélèvement

• A distance des rapports sexuels ( 48h)
• En dehors des règles
• Avent le toucher vaginal
• si necessaire après traitement oestrogénique ou
  thérapeutique anti-infectieuse
• En utilisant un matériel adéquat

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(No Transcript)
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43
LE FROTTIS DU COL DE LUTERUSConditions
optimales du prélèvement

• Le site du prélevement lorifice cervical
  externe et lendocol
• Létalement couche mince uniforme
• La fixation
• La feuille de transmission DDR, menopause,
  motif, ATCD, utilisation du cyrobrush,
  contraception ( DIU)
• Formation

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LE FROTTIS DU COL DE LUTERUSInterprétation

• Le système de Bethesda doit être utilisé pour
  formuler les résultats du frottis
• 1) Juge du caractère non interprétable
  - moins de 10 de cellules malpighiennes
  - Toute situation ou plus de 70 des
  cellules malpighiennes ne sont pas interprétables
  ( sang, inflammation, superposition)
• NB cas particulier de labsence de cellules
  endocervicales

45
Le Frottis Normal

• Chez la femme en activité génitale
  - cellules superficielles et intermédiaires -
  cellules cylindriques
• Chez la femme en post-ménopause - cellules
  intermédiaires et/ou parabasales et
  basales - cellules endocervicales

46
La Métaplasie

• Mécanisme normal de transformation de
  l épithélium glandulaire en épithélium
  malpighien par différenciationdes cellules de
  réserve de l épithélium glandulaire
• Avoir des cellules métaplasiques sur un frottis
  est une bonne chose et permet de savoir que la
  zone de jonction a bien été prélevée

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Infection par HPV Le Koïlocyte

• Cellules superficielles ou grandes intermédiaires
  à cavité cytoplasmique limitée par une collerette
  densifiée, à noyau dystrophique souvent rétracté
  et compacté
• La koilocytose s exprime d autant plus que
  l épithélium est bien différencié

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La Dysplasie

•  construction perturbée  anomalies de la
  différenciation et de la maturation épithéliale
  remplacement par des cellules de type basal
  immature
• Chaque cellule présente des stigmates de
  transformation virale Anisocaryose,
  Hyperchromatisme, Augmentation du rapport N/C,
  Dyscaryose, Koïlocyte typique

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Cytologie et dysplasie de Bas Grade

• La cytologie ne permet pas de savoir ce qui se
  passe dans les couches profondes elle ne permet
  pas de distinguer une virose pure d une
  dysplasie légère elle parle alors de Lésion de
  Bas grade devant des cellules superficielles et
  intermédiaires présentant des signes d infection
  virale

50
Cytologie et dysplasie de Haut grade

• Les anomalies cellulaires intéressent des
  cellules intermédiaires parabasales ou basales
• La cytologie ne permet pas de faire la différence
  entre une dysplasie moyenne et sévère et parle
  alors de lésion de haut grade

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LE FROTTIS DU COL DE LUTERUSSensibilité et
spécificité

• Dans les lésions de bas grade - sensibilité
  30 à 70 - spécificité 70 NB Le
  diagnostic de lésion de bas grade sur un frottis
  nexclut pas la présence dune lésion de haut
  grade dans environ 20 des cas
• Dans les lésions de haut grade
  -Sensibilité 32 à 98
  -Spécificité 57 à 97

52
Quand commencer le dépistage ?

• Le dépistage par frottis dans les 3 ans suivant
  le début de lactivité sexuelle nidentifiera pas
  de lésions de Haut grade ou un cancer invasif
  ( exceptionnel
  avant 20ans)
• Il est donc recommandé de commencer le dépistage
  3 ans après le début de lactivité sexuelle et au
  plus tard à 21 ans.

53
A quel rythme optimal ?

• Plusieurs études ont montré que lors dun
  dépistage organisé du cancer du col, un examen
  annuel offre peu davantages par rapport à un
  examen tous les 2 3 ans Sawaya GF, Frequency of
  cervical smear abnormalities within 3 years of
  normal cytology.Obstet Gynecol. 2000
  Aug96(2)219-23.
• Comparé au dépistage annuel, un frottis réalisé
  tous les 3 ans après le dernier frottis négatif
  chez des femmes de 30 à 64 ans qui ont eu plus de
  3 frottis normaux est associé avec un excès de
  risque de cancer du col denviron 3 pour 100 000
  femmes Sawaya GF.Risk of cervical cancer
  associated with extending the interval between
  cervical-cancer screenings. N Engl J Med. 2003
  Oct 16349(16)1501-9

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Recommandations ACOG

• Dépistage annuel chez les femmes de moins de 30
  ans
• A partir de 30 ans, dépistage tous les 2-3 ans si
  notion de 3 frottis consécutifs négatifs sauf si
  
  - Antécédent de CIN 2 ou 3 traité
  - VIH
  
  - Immunosuppression ( transplantation)
  - Exposition in utero au
  Distilbène

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La Colposcopie

• Elle a pour but de repérer des anomalies au
  niveau de la muqueuse du col utérin et den
  préciser la topographie
• Elle est peu performante lorsquelle est utilisée
  comme outil diagnostique ( faux positifs
  spécificité 40 à 60 )
• En revanche sa réalisation est indispensable pour
  diriger les biopsies et aboutir au diagnostic
  histologique (sensibilité 90)

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(No Transcript)
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59
La Colposcopie

• Elle est considérée comme satisfaisante si la
  totalité de la zone de jonction est explorée et
  permet de diriger correctement la biopsie
• Une colposcopie non satisfaisante impose une
  nouvelle cytologie et une éventuelle conisation

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La Colposcopie

• La fiabilité de la colposcopie est variable
  suivant l expérience du praticien
• Le site de la biopsie et la visibilité de la zone
  de jonction sont les 2 seuls critères vraiment
  concordants entre observateurs
• --gt si la cytologie est anormale, même si la
  colposcopie est dite normale, ces femmes doivent
  être suivies

61
CAT devant un frottis évocateur dune lésion de
bas grade

• Un frottis évocateur dune lésion de bas grade
  peut correspondre en réalité à une lésion de haut
  grade
• 2 attitudes - soit une colposcopie
  demblée - soit un FCV de contrôle 6 mois plus
  tard

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CAT devant un frottis évocateur dune lésion de
haut grade

• Il est recommandé de faire un examen
  colposcopique demblée
• Il est inutile et dangereux de refaire un second
  frottis
• Lorsque la colposcopie est non satisfaisante une
  exérèse à visée diagnostique est indiquée

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Les condylomes acuminés
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70
Quels traitements

• Différents traitements disponibles des condylomes
  externes (non utilisables pendant la grossesse)
• Azote liquide
• Acide trichloracétique de 50 à 80
• Destruction au bistouri électrique froid ou à
  lanse
• Electrocoagulation
• Chirurgie
• Vaporisation au laser CO2
• Imiquimod topique ( Aldara )
• Podophyllotoxine (Condyline)
• 5FU (Efudix )

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Enquête prise en charge des condylomes externes
chez les femmesAnn Dermatol Venereol
2002129997-1002
Gynécologues
Dermatologues
Cryo. Podophyllotoxine Imiquimod
Laser Ac.Trichlo 5FU
72
Merci !