CANCER COLORECTAL 1994 2004

1
CANCER COLORECTAL1994 - 2004

• Progrès dans la chimiothérapie
• et dans la chirurgie
• des métastases
• G.Michel

2
Epidemiologie
Incidence mondiale des cancers
Rang Hommes Femmes 2 Sexes Total
1 Lung Breast Lung 1,037,000 2 Stomach Colon/rec
tum Stomach 798,000 3 Colon/rectum Cervix
uteri Breast 796,000 4 Prostate Stomach Colon/rec
tum 783,000 5 Liver Lung Liver 437,000 6 Mouth/p
harynx Ovary Prostate 396,000 7 Esophagus Corpus
uteri Cervix uteri 371,000 8 Bladder Liver Mouth/
pharynx 363,000 9 Leukemia Mouth/pharynx Esophagu
s 316,000 10 NHL Esophagus Bladder 261,000
lymphomes non Hodgkiniens
Adapté de Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin.
19994939.
3
CCR en Suisse

• 12 des cancers en Suisse
• 3ème rang chez l homme
• (après le poumon et la prostate )
• 2ème rang chez la femme (après le sein)
• Incidence en Suisse 2450 cas/an
• Mortalité 1800 cas/an

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COLORECTAL CANCERClinical risk factors

• Genetic syndromes
• Familial history of
• Pre-existing disease
• General

familial adenomatous polyposis Gardners,
Oldfields, or Turcots Peutz-Jegher
colorectal cancer Syndrom (Lynch 1)
adenocarcinomatosis syndrom (Lynch 2)
colorectal cancer inflammatory bowel disease
colorectal cancer pelvic cancer after
irradiation neoplastic colorectal polyps age
³40
5
COLORECTAL CANCER Dietary risk factors

• INCREASED RISK DECREASED RISK

• Excess fat
• Excess calories
• Alcohol
• Smoking
• Low intake of fiber

• High intake of fiber
• Vitamin D
• Calcium
• Aspirin

Wynder EL, Reddy BS, Weisburger JH.
Cancer.1992701222-1228. Howe GR et al. JNCI.
1992841887-1896.
6
COLORECTAL CANCER Dukes classification
A B C D - - DISTANT METASTASES
Mucosa Muscularis mucosae Submucosa Muscularis
propria Subserosa Serosa Lymph nodes
Dukes CE. J Pathol Bacteriol. 193235323-332.
7
COLORECTAL CANCER TNM classification,
definition of T (primary tumor)
Tis T1 T2 T3
T4 Extension to an
adjacent organ
Mucosa Muscularis mucosae Submucosa Muscularis
propria Subserosa Serosa
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Stade et Survie

• STADE
• Dukes A
• Dukes B
• Dukes C
• Metastases à distance

• SURVIE à 5 ans
• 80 - 90
• 60 - 70
• 50 - 60
• lt 10

9
Cancer Colorectalsurvie à 5 ans
Stade survie à 5 ans ()

• Ganglions nég T1N0M0 97
• T2N0M0 90
• T3N0M0 78
• T4N0M0 63
• Ganglions pos T2NIM0 74
• T3NIM0 48
• T4NIM0 38
• Metastatique2 tousT, N, MI lt5

1 Willet CG et al. Ann Surg. 1984200685-690. 2
Estimated by OConnell, ASCO 1994, Educational
Session.
10
Métastases

• Foie (via système porte)
• Poumon (ca rectum via système cave)
• Péritoine
• Ganglions à distance
• Os
• SNC

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Il y a 10 ans(à part la chirurgie)

• Un seul cytostatique (5FU
• Bénéfice incertain
• Début de la chimiothérapie adjuvante (5FU,
  5FU-Levamizole, 5FU-IFN, 5FU-LCV)
• Radiothérapie ?

12
Depuis 10 ans Stades
Précoce TTT adjuvants

• Chimiothérapie de 5FU LCV
  
  Diminution d env. 30
  du risque de récidive et de mortalité relatives
  dans les Dukes C
• (NSABP 1993, NCCTG 1993,IMPACT 2000)
• Radiothérapie (neo)adjuvante dans ca rectal
  Diminution du risque de récidive locale
• Permet parfois de conserver le rectum
  
  
  

13
Dernièrement Stades
précoces TTT adjuvants

• Nouvelles études en cours avec
  combinaisons de chimiothérapies
• 5FU LCV Irinotecan (Petacc)
• 
  Résultats attendus
• 5FU LCV Oxaliplatin (Mosaic)
• 2003 Bénéfice
  de survie sans récidive
• 
  5 avec oxaliplatin

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Kaplan-Meier Estimates of Overall Survival
(Panels A and B) and Freedom from Recurrence
(Panels C and D), According to Age Group and
Treatment Assignment
Sargent, D. J. et. al. N Engl J Med
20013451091-1097
15
Risque de récidive locale chez 1748 patients
après résection complète dun cancer du rectum
avec ou sans RXTTT complémentaire
Kapiteijn, E. et. al. N Engl J Med
2001345638-646
16
Cancer du rectum Taux de survie globale chez
1805 patients éligibles selon le traitement reçu
Kapiteijn, E. et. al. N Engl J Med
2001345638-646
17
Mesorectal Excision
Nelson, H. et. al. N Engl J Med 2001345690-692
18
Cancer colorectaux

• Métastatiques

19
Il y a 10 ansOptions thérapeutiques

• Absence de chimiothérapie
• 5FU en bolus
• 5FU en PC
• 5FU Leucovorin
• 5FU biomodulateurs (IL2, IFN)
• FUDR
• Résection

20
Il y a 10 ansQuestions posées

• Y a-t-il vraiment un bénéfice à traiter ?
• Quand débuter une chimiothérapie ?
• Modulation biochimique du 5 FU ?
• TTT locorégional?

21
Actuellement

• Avantage de survie et de qualité de vie avec CT
  vs BSC bien démontrée ( si débutée avant
  symptomes) (Poon JCO 1989)
• 3 cytostatiques disponibles
  (5Fu, Irinotecan, Oxaliplatin)
• Combinaisons possibles (doublets)
• Plusieurs lignes de CT efficaces

22
5-FU/FA Irinotecan in First-Line Treatment of
Metastatic CRC
23
CRC Evolution
CRC FOLFIR-FOLFOX
Avantage de survie dans les études de phase III
24
Progrès dans le CCR avancé
25
CRC Evolution
CRC FOLFIR-FOLFOX
Evolution du taux de réponse et de la survie
2001
2000
2000
ab 1957
1989
1994
26
Dernièrement

• Chimiothérapie néoadjuvante
• CT orale (fluoropirymidines
  ex capecitabine)
• Immunothérapie (cetuximab, bevacizumab)

27
METASTASES HEPATIQUES

• 20-30 des cas
• En Suisses 800-1200/ an
• Chirurgie seule possibilité curative
  
  20-40 de survie à 5 ans
• Chimiothérapie seulesurvie 12-18 mois

28
Chirurgie des métastases hépatiques
29
La pluspart des métastases hépatiques ne sont
pas réséquables d emblée

• Causes principales
• ? Critères techniques
• nombre, localisation, taille des méta.
• rapports vasculaires
• réserve hépatique insuffisante
• ? Critères oncologiques
• présence de ganglions atteints, carcinose.
• autres facteurs de mauvais pronostics

30
Résection hépatiqueil y a 10 ans

• Présentation au chirurgien
• Chimiothérapie palliative de 5FU

31
Résection hépatiqueactuellement

• Discussion avec le chirurgien
• Chimio. Néoadjuvante
• 5FuLcvCampto ou Eloxatin
• Résection à but curatif
  
  

32
Resection de metastases hépatiques
(inopérables demblée)
Bras A FOLFIRI
Bras B FOLFOX
Nb de patients
111
109
59
61
Nb respondeurs
24
10
Nb patients réséqués
14 / 10 (58)
8 / 2 (80)
R0 / R1
Revue externe
33
Traitement néoadjuvant doxaliplatin
34
Traitement néoadjuvant dirinotecan
All patients alive at a median follow-up of
19 mo Not reached in resected patients
31-35 de résection secondaires
35
TTT chirurgical de sauvetage en 1ère ou 2ème ligne

• Résection hépatique aprés ttt néoadjuvant
• Résections hépatiques ultérieures
• Résections pulmonaires
• Résections pelviennes Rxttt
• Résections péritonéales
• Maladie disséminée

• Oui
• Oui
• Oui
• Oui
• Non
• Non

36
Futur déjà actuel les agents biologiques

• Cetuximab (MAB anti EGF) irinotecan étude
  BOND (Cunningham et al. Proc ASCO 2003 )
• Bevacizumab (MAB anti VEGF) iri-5Fu-Lcv
  (Hurwitz et al. Proc ASCO 2003 )

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The EGFR (ErbB) family and ligands
EGF TGFa Amphiregulin b-cellulin HB-EGF Epiregulin
NRG2 NRG3 Heregulins b-cellulin
Heregulins
Cysteine-rich domains
100 100 100
44 82 33
36 59 24
48 79 28
Tyrosine kinase domain
C-terminus
ErbB-1Her1 EGFR
ErbB-2 Her2 neu
ErbB-3 Her3
ErbB-4 Her4
38
EGFR signal transduction in tumor cells
R
R
K
K
PI3-K
MEK
STAT
PTEN
AKT
MAPK
Gene transcription Cell cycle progression
Cyclin D1
P
P
myc
cyclin D1
DNA
Jun
Fos
proliferation/ maturation
Myc
metastasis
chemotherapy/ radiotherapy resistance
survival/anti-apoptosis
angiogenesis
39
BOND Study Design
Irinotecan cetuximab N218
Patients with EGFR metastatic CRC progressed on
or within 3 months of irinotecan- based
chemo-therapy
RANDOMIZATION
Irinotecan cetuximab N54
Cetuximab N111
PD
Cunningham D et al. Proc ASCO 2003 abstr 1012.
40
BOND Study Response Rate/TTP IRC ITT Cohort
Combination
Monotherapy
P value
(N218) 95 CI
(N111) 95 CI
5.718.1
22.9
17.529.1
10.8
0.0074
PR
0.0001
0 23.942.

Disease control
55.5
48.662.2
32.4
4.1 mo
Median TTP
lt0.0001
1.5 mo
CRPRSD
Cunningham D et al. Proc ASCO 2003 abstr 1012.
41
Cetuximab en 1ère ligne dans le CCR métastatique
Author Phase/n Site Therapy Response Rosenberg
II ( 29) Untreated Cetuximab PR
48 (2002) metastatic CRC IFL bolus SD
41 EGFR Schoffski I/II
(27) idem Cetuximab CR 11 Lutz (2002)
CPT-11/5FU/ PR 63 FA inf (AIO) SD
4 (1500mg/m2) PD 5 Van Laethem,
I/II (22) idem
Cetuximab PR 59 Raoul (2003)

FOLFIRI SD 36

(high dose) PD 5
TGC 95
42
Etude de phase III de Bevacizumab dans le CCR
metastatique

• Hurwitz et al. Proc ASCO 2003 abstr 3646.

43

• Si les oncologues se sont améliorés

• Les chirurgiens ont fait beaucoup de progrès