Codage informatique des proprits chimiques et structurales des molcules' Introduction la notion de d

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Codage informatique des propriétés chimiques et
structurales des molécules.Introduction à la
notion de descripteur
Luc Morin-Allory
Institut de Chimie Organique et Analytique,
ICOA UMR CNRS-U. Orléans 6005, LRC CEA M09
http//www.univ-orleans.fr/icoa/
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Les 3 approches complémentaires de la chimie
thérapeutique à lICOA
Synthèse organique
Chimie analytique
Modélisation Chemoinformatique
Conception
Purification
Synthèse
Chimiothèque environ 5000 produits dont 480 en
plaques
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Plan

• Les espaces chimiques
• Descripteurs
• Applications
• Visualisation
• Filtrage
• Similarité-diversité- représentativité
• QSAR/ Criblage
• Bibliographie

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Trois siècles de relations structure -propriété

• 1868 Crum-Brown and Fraser
•  Physiological activity must be a function of
  the chemical structure 
• 1893 Richet
• détermine que la toxicité de produits est
  inversement proportionnelle à leur solubilité
  aqueuse
• 1899 Meyer et 1901 Overton
• Relation linéaire entre activité de narcotiques
  et leur coef de partage eau-huile

Des molécules similaires ont des propriétés
similaires
Actions biologiques
5
Relations structure propriétés
f
propriété
structure

• -Doit être parfaitement définie

-- Sera représentée par des descripteurs
- A un domaine d'applicabilité limité
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Vers lespace chimique

• Il existe une notion simple celle dun ensemble
  de produits chimiques caractérisés, une
  chimiothèque
• A cette notion simple sont associées
  immédiatement les bases de données chimiques
• Cela implique de stocker dans un système
  informatique une information permettant de
  caractériser chaque produit
• Nom
• Registry Number(CAS)
• Formule brute
• Formule développée
• Position(s) des noyaux dans lespace
  (structure(s) 3D)
• Autres représentations plus adaptées aux SI
  (INCHI)

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Vers lespace chimique

• On peut envisager des ensembles de tailles
  diverses, finis (de taille connue ou non) ou
  infinis
• Les produits de mon laboratoire
• Les produits de la chimiothèque nationale
• Les produits commercialisés dans le monde
• Quelle taille ?
• Les produits déjà décrits par des chimistes
• Quelle taille ?
• Les produits que lon pourrait facilement
  synthétiser
• Quelle taille ?
• Les produits que lon peut imaginer
• Quelle taille ?

iResearch 15 106 Chemcats 24 106
CAS RN 38 106
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Cardinal de ces ensembles

• Les produits que lon peut imaginer
• The number of molecules in chemical space might
  be very large but is finite if one limits oneself
  to a maximal molecular size of interest, for
  example, 300-500 Daltons as an upper limit for
  drug-type compounds,13 which would provide
  1014-10200 molécules.1.
• Les produits que lon pourrait facilement
  synthétiser
• Par exemple2 en se limitant à 11 atomes lourds
  on lestime à 26.4 106 produits au minimum
• Dautres travaux lestiment pour les
   Drug-like  entre 10 20 et 10 24

1 a) S. Petit-Zeman, Charting chemical space
finding new tools to explore biology. 4th Horizon
Symposium, Palazzo Arzaga, Italy, October 23
25, 2003 b) R. S. Bohacek, C. McMartin, W.
C.Guida, Med. Res. Rev. 1996, 16, 3 50. 2)
Virtual Exploration of the Chemical Universe up
to 11 Atoms of C, N, O, FAssembly of 26.4
Million Structures (110.9 Million Stereoisomers)
and Analysis for New Ring Systems,
Stereochemistry, Physicochemical Properties,
Compound Classes, and Drug Discovery. (FINK,
T. REYMOND, J.-L. J. Chem. Inf. Model. (J.
Chem. Inf. Comput. Sci.) 47 (2007) 2, 342-353
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Dun ensemble à un espace

• Ces ensembles sont trop grands pour pouvoir être
  utilisés dune façon exhaustive
• Donc il faut choisir quelles molécules utiliser
  et on arrive toujours à des notions très liées
• Notion de similarité
• Notion de diversité
• Notion de représentativité
• On va donc définir un espace dans lequel
  représenter les produits de cet ensemble
• Deux produits éloignés seront dissimilaires
  deux produits proches seront similaires dans cet
  espace

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Dun ensemble à des espaces

• Il faut donc pouvoir caractériser chaque molécule
  par un certain nombre de valeurs numériques puis
  les positionner dans un espace défini par un
  repère multidimensionnel
• Chaque valeur est ce que lon appelle un
  descripteur. Elle se calcule à partir de la
  structure selon des règles définies
• Cet espace est un espace chimique
• Le référentiel choisi défini cet espace il est
  en général à haute dimensionnalité
• Il y a autant despaces chimiques que de
  référentiels possibles

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Définition

• Un descripteur moléculaire est le résultat final
  dune procédure mathématique et logique qui
  transforme linformation chimique encodée dans la
  représentation symbolique dune molécule en une
  valeur numérique utile ou en un résultat dune
  expérience standardisée.(Todeschini et
  Consonni, Handbook of molecular descriptors ,
  Wiley-VCH, 2000)

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Généralités sur les descripteurs

• On recense actuellement plus de 3300 descripteurs
  
• On peut toujours en imaginer de nouveaux
• Un descripteur est justifié sil est utile dans
  un modèle

www.moleculardescriptors.eu
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Principe

• On part de la formule brute, développée ou de la
  structure 3D de la molécule

• On effectue une série de calculs à partir de ces
  informations

• On obtient une valeur numérique ( mono ou multi
  dimensionnelle)

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Différentes représentations pour obtenir les
descripteurs
3D interne Non lié au référentiel ou à
lenvironnement
Richesse de linformation
Complexité et temps de calcul
3D externe (4D) orientation de la molécule ou
exploration de lespace autour de la molécule
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Taxinomie des descripteurs

• Certains sont des valeurs physico-chimiques
  accessibles par lexpérience (MM, ?)
• Dautres sont différentes approches de calcul de
  ces grandeurs (différents logP calculés)
• Dautres sont des grandeurs empiriques facilement
  interprétables (charges datomes)
• Dautres sont des valeurs binaires caractérisant
  la présence ou labsence dune propriété ou dun
  fragment
• Dautres, enfin, ne sont pas directement
  interprétables (matrices de connectivité
  chromatisées)

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Des descripteurs particuliers

• Fingerprints structuraux encodent la présence ou
  labsence dun fragment
• Leur taille est très variable ( MACCS 168 bits,
  SSKeys-3DS 32 bits, Daylight 512 ou 1024 bits ) (
  codage très variable)

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Exemple de descripteurs
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• Le résultat du calcul des descripteurs un
  tableau multidimensionnel chaque ligne
  correspond à un produit, chaque colonne à un
  descripteur
• On arrive donc à traiter un ensemble de points
  dans un espace à haute dimensionnalité
• Méthodes danalyse de données analyses
  factorielles, NN, GA

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Mesurer les distances

• Pour tout calcul de similarité apparait alors la
  distance entre points
• La simple distance euclidienne entre points est
  en général une mauvaise solution
• Sur des données réelles normalisations puis
• Sur des données binaires Tanimoto et autres

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Visualisation

• On ne peut pas visualiser simplement la diversité
  dans un espace à haute dimensionnalité
• Solution on utilise un espace réduit le plus
  représentatif possible comme le premier plan
  factoriel dune ACP

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Trouver un sous ensemble

• La méthode la plus simple un échantillonnage
  aléatoire si le ratio taille échantillon/ taille
  population est assez grand vous aurez un
  échantillon représentatif
• Pour obtenir un sous ensemble divers les méthodes
  sont beaucoup plus lourdes méthodes de
  clustering, apprentissage automatique

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Sélection aléatoire
23
Sélection par diversité
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aléatoire vs diversité
25
Quelques applications

• Filtrages
• Diversité

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Filtrage

• Le traitement le plus simple éliminer une
  partie des produits dune chimiothèque sur des
  critères variés
• Drug like et lead like
• Produits réactifs / faux
  positifs/frequent hitters

Régles de Lipinski et similaires descripteurs
classiques ( MM, Log P, Liaisons H,)
Présence de fonctions chimiques particulières,
Bits
27
(No Transcript)
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Sélection de plaques

• Vous avez un ensemble de plaques filles déjà
  faites
• Vous ne pouvez tester quune faible partie
  dentre elles
• Comment les choisir? Hasard ? Mesure simple
  de la diversité ? IA ?

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Pour en savoir et faire plus

• Current Computer-Aided Drug DesignVolume 4,
  Number 3, September 2008Pp. 156-168, Collections
  of Compounds How to Deal with them? Julie
  Dubois, Stéphane Bourg, Christel Vrain and Luc
  Morin-Allory
• ScreeningAssistant
• http//www.univ-orleans.fr/icoa/screeningassistant
  /

30
Current Computer-Aided Drug DesignVolume 4,
Number 3, September 2008

• Collections of Compounds How to Deal with them?
  Pp. 156-168 Julie Dubois, Stéphane Bourg,
  Christel Vrain and Luc Morin-Allory Calculating
  the Protonation States of Proteins and Small
  Molecules Implications to Ligand-Receptor
  Interactions Pp. 169-179 Rooplekha Mitra, Radhey
  Shyam, Indranil Mitra, Maria A. Miteva and Emil
  Alexov Ligand-Based Approaches in Virtual
  Screening Pp. 180-190 Dominique Douguet ISIDA -
  Platform for Virtual Screening Based on Fragment
  and Pharmacophoric Descriptors Pp. 191-198
  Alexandre Varnek, Denis Fourches, Dragos Horvath,
  Olga Klimchuk, Cedric Gaudin, Philippe Vayer,
  Vitaly Solovev, Frank Hoonakker, Igor V. Tetko
  and Gilles Marcou Pharmacophores of 5-HT4
  Receptor Ligands Experience of CERMN and
  Implications for Drug Design Pp. 199-208 Ronan
  Bureau, Thibault Varin, Alban Lepailleur, Cyril
  Daveu, Stephane Lemaître, Jean-Charles Lancelot,
  Aurelien Lesnard, Sabrina Butt Gueulle, François
  Dauphin and Sylvain Rault How to Measure the
  Similarity Between Protein Ligand-Binding Sites?
  Pp. 209-220 Esther Kellenberger, Claire Schalon
  and Didier Rognan Docking and High Throughput
  Docking Successes and the Challenge of Protein
  Flexibility Pp. 221-234 Claudio N. Cavasotto and
  Narender Singh Docking and Biomolecular
  Simulations on Computer Grids Status and Trends
  Pp. 235-249 Alexandru-Adrian Tantar, Sébastien
  Conilleau, Benjamin Parent, Nouredine Melab,
  Lorraine Brillet, Sylvaine Roy, El-Ghazali Talbi
  and Dragos Horvath Combining Ligand- and
  Structure-Based Methods in Drug Design Projects
  Pp. 250-258 Olivier Sperandio, Maria A. Miteva
  and Bruno O. Villoutreix

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• Société Française de Chemoinformatique
• Environ 80 membres actifs ( 50 académiques, 50
  industriels)
• 20 laboratoires publics et 20 labos privés
• www.univ-orleans.fr/GFC

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• Merci de votre attention