Herps gnital Actualits pidmiologiques et thrapeutiques

1
Herpès génitalActualités épidémiologiques et
thérapeutiques

• Dr. Jean-Elie Malkin
• Centre Médical de lInstitut Pasteur
• Esther

2

• Primo infection
• Asymptomatique Symptomatique
• Latence
• Réponse immunitaire Stimuli
  endo/exogènes
• cellulaire et humorale
• Réactivation
• Asymptomatique Subclinique
  Symptomatique

3
(No Transcript)
4
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(No Transcript)
11
Diagnostic

• Direct
• ? mise en évidence du virus
• ? par prélèvement du liquide contenu dans les
  vésicules ou érosions fraîches
• lt 3 jours
• Culture
• Détection des antigènes
• PCR

Indirect
? détection des anticorps dirigés contre le virus
? par prise de sang

• Sérologie

12
la culture
Diagnostic direct

• Cest la technique de référence
• Résultats en 1 à 5 jours
• Spécificité

13
Renseigne sur létat dimmunité du sujet
vis-à-vis de l HSV De nombreux tests sont
disponibles (Elisa ) Possibilité de tests
spécifiques de type (trousses)
Diagnostic indirect La sérologie
Est utile principalement pour les études
épidémiologiques Grand progrès dans la
sensibilité mais encore des faux négatifs
(près de 5 ) Dans le diagnostic intérêt pour
documenter une primo-infection
14
Epidémiologie de l infection à HSV2
15

• CoreyL. Sex Transm Dis. 1994

16
Données séro épidémiologiques

• Grande variabilité géographique
• Europe de l Ouest 5 - 15
• U.S.A. 20
• Afrique 30 - 80

17

• U.S.A.
• NHANES II 76-80 16.4
• NHANES III 88-94 21.9
• Augmentation de la séroprévalence de 30
• France
• HERPIMAX
• 4412 sérums recueillis en 1996, population
  générale
• femmes gt 35 ans, hommes gt 45 ans
• femmes 17.9
• Séroprévalence globale 17.2
• hommes 13.7
• Johnson RE New Engl J Med. 1989
• Fleming DT. New Engl J Med. 1997
• Malkin JE. 39th Iccac San Francisco. 1999

18
HSV-2 Prevalence ()
Spain 9.2
Korea 41
Mexico 31
Lampang 28
Hanoi 9.3
Costa Rica 40
Ho Chi Minh 34
Nigeria
Songkla,Thailand 27
Argentina 35
Completed
Ongoing
19
Epidémiologie de linfection à HSV-2 en Afrique
subsaharienne

• Etudes séro-épidémiologiques
• Devenues possibles gâce à la sérologie spécifique
  de type
• Ouganda, Tanzanie, Zimbabwe, Afrique du Sud
• Forte prévalence chez les jeunes
• Moins de 20 ans 20-30
• Adultes jeunes 60-80
• Femmes plus infectées que les hommes
• Etiologies des ulcérations génitales (2001)
• HSV-2 gt Chancre mou gt Syphilis
• Excrétion génitale asymptomatique
• Très peu de données
• Femmes enceintes VIH au Kenya 17 de portage
  cervical
• (Mostad et al. J Infect Dis 200018158-63)

20
Yaounde HIV-1 7 W, 3.6 M HSV-2 51 W, 27 M
Cotonou HIV-1 2.8 W, 2.8 M HSV-2 30 W, 12 M
Kisumu HIV-1 29 W, 18 M HSV-2 68 W 35 M
Ndola HIV-1 32 W, 24 M HSV-2 55 W, 36 M
21
Facteurs de risques

• Age
• Sexe féminin
• Facteurs ajustés sur l âge
• Nombre de partenaires sexuels
• Age du premier rapport sexuel
• Antécédents de MST
• Niveau socio-économique faible
• Malkin JE. 38th ICCAC San Diego. 1998
• Fleming DT. New Engl J Med. 1997
• Wald A. Sex Transm Dis. 1997

22
Transmission

• 144 couples sérodifférents HSV2
• Taux annuel de transmission 10
• 70 des cas de transmission survenus alors que le
  sujet source était asymptomatique
• Différence liée au sexe
• femme homme 4.5
• homme femme 19
• Suivi d une cohorte de 7046 femmes enceintes
• Taux d acquisition de 33 pour HSV2 (4 pour
  HSV1)
• Mertz GJ. Ann Intern Med. 1992
• Brown ZA. N Engl J Med. 1997

23

• Transmission of Herpes Simplex Virus type 2 among
  factory workers in Ethiopa
• Yenew Kebede et al. J of Infect Dis.
  2004190365-372

24

• Retrospective study 1997-2002
• 1612 subjects (including 133 heterosexual
  couples)
• HSV2 seroprevalence at enrollment 40.9 (female
  59.5 male 34.6) 43.4 20-30 y

25

• 41 monogamous HSV2 serodiscordant couples
• 12 with man HSV2
• 29 with woman HSV2
• HSV2 seroincidence was
• 20.7 seroconversions /100 PY in women
• 4.9 seroconversions /100 PY in men

26

• Majority of HSV2 subjects did not report any
  episode of genital ulcer (gt90)
• symptoms are unnoticed and/or
• underreported
• probable reason of the widespread dissemination
  of HSV2 infection

27

• Increasing relative prevalence of HSV2
  infection among men with genital ulcers from a
  mining community in South Africa
• Lai W et al. Sex Transm Infect. 200379202-207

28

• HSV2 as a cause of GUD increased from 17.2 to
  36 between 1994 and 1998

29
Etiology of GUD in South Africa (1986-98)
Chen CY, Ballard RC et al. Sex Transm Dis.
20002721-29
30
Herpès génital chez des malades africains
souffrant dulcération génitale Evolution
1980-1999
Pourcentage de HSV-2 isolé
Daprès OFarrell STI 1999
31

• Genital shedding of herpes simplex virus type 2
  in childbearing-age and pregnant women living in
  Gabon
• Ozouaki F et al. Int J of STD AIDS,2005

32

• 355 subjects recruited
• blood and cervicovaginal samples collected
• HSV2 seroprevalence 65.9 increasing with age
  (peak within the range 35-39 y)
• Prevalence of HSV2 DNA genital shedding was 13.8
  on a single sampling episode

33

• This high prevalence of HSV 2 shedding may be
  associated with high risk of HSV 2 vertical
  transmission to neonates
• Which in Africa may be higher than that observed
  in developed world due to
• high incidence of HSV2 infection
• high fertility rates in African
• high HIV prevalence young women

34
Treatment of genital herpesold trends revisited
and new directions
35
Treatment of primary genital herpes
(primo-infection or primo-manifestation)ACV

• gt 10 RCTs vs PBO important effect-size
• Viral shedding 7 days
• Pain 1-5 days
• Healing 3-10 days
• Dosage
• 200 mg x 5 per day or 5 mg/kg/8hrs, 7-10 days
• Similar efficacy of oral and IV ACV (valaciclovir
  500 mg or 1000 mg bid could also be used if oral
  therapy is appropriate)

36
Episodic treatment of recurrent genital herpes
oral ACV

• 6 RCTs vs PBO mild effect-size
• Viral shedding 1-2 days
• Pain no effect
• Healing 1-2 days
• Other limitations
• To be administered as early as possible (should
  be patient-initiated as for the other antiviral
  drugs)
• Dosage 5 times per day for 5 days

37
Episodic treatment of recurrent genital herpes

• VACV 500 mg bid is equivalent to ACV 200 mg 5
  times daily, 5 days
• FCV 125 mg bid is equivalent to ACV 200 mg 5
  times daily, 5 days
• ACV 800 mg tid, 2 days, may be used
• A 3-day course of VACV 500 mg bid is equivalent
  to the 5-day course of VACV

Bodsworth N et al. Genitourin Med
199773110-6 Chosidow O et al. BJD
2001144818-24 Wald A et al. CID
200434944-8 Leone PA et al. CID 200434958-62
38
Suppressive treatment of recurrent genital herpes

• Daily use of an antiviral drug in order to
  suppress or delay time to recurrence
• In patients with at least 6 recurrences/year

39
Suppressive treatment of recurrent genital
herpesA meta-analysis (Lebrun-Vignes B,
Bouzamoundo A, Dupuy A, Guillaume JC, Lechat Ph,
Chosidow O)

• Immunocompetent patients, suppressive treatment
  of recurrent genital herpes, RCTs vs PBO
• 14 RCTs (6158 patients)

40
Global analysis
41
Once-daily VACV to reduce the riskof
transmission of genital herpes(Corey L et al.
NEJM 200435011-20)

• . IC, heterosexual, monogamous couples one with
  clinically symptomatic genital HSV-2 and one
  susceptible (n 1484)
• . Partner HSV-2 randomly assigned to VACV 500
  mg OD or PBO for 8 months
• . Acquisition of HSV-2 HR 0.52 (95CI
  0.27-0.99) (decrease in clinically symptomatic
  HSV-2 infection)
• . Decrease in viral shedding (33)

42
Interactions HSV2 / HIV

• The herpetic connection

43
Genital Herpes Early AIDS-associated
Opportunistic Infection
44
(No Transcript)
45

• acquisition du HIV
• HSV2
• transmission du HIV
• Mécanismes
• Rupture de la barrière épithéliale
• Afflux de cellules cibles au niveau de la lésion

46
HSV2 cofacteur de transmission en cas de UG

• Nairobi cohorte de prostituées présentant une
  UG
• 34 PCR () HIV DNA
• Sur 31 prélèvements PCR () HSV2 DNA 22 PCR
  () HIV DNA
• U.S.A. 12 homosexuels HSV2 () HIV ()
• 25 poussées/26 PCR () HIV DNA
• Kreiss JK. J Infect Dis. 1989
• Schacker T. JAMA. 1998

47
(No Transcript)
48
HSV2 cofacteur de transmission en cas
d excrétion asymptomatique

• Bangui étude cas-témoins chez des femmes
  coinfectées HSV2-HIV
• Corrélation significative entre HSV2 DNA et HIV
  DNA au niveau des sécrétions cervico-vaginales en
  dehors de toute poussée
• Mbopi-KéouFX. J Infect Dis. 2000

49
HSV-2 and HIV acquisition meta-analysis
Risk of HIV infection in HSV-2 infected
persons A 9 Longitudinal nested case-control
studies RR2.1 (1.4-3.2)
B 22 Case-control cross sectional
studies OR3.9 (3.1-5.1)
Wald A. JID 200218545-52
50

• The Impact of Incident and Prevalent Herpes
  Simplex Virus-2 Infection on the incidence of
  HIV-1 Infection Among Commercial Sex Workers in
  South Africa
• Ramjee G. et al. J Acquir Immune Defic Syndr.
  200539(3)

51

• 416 women screened
• 50 HIV
• 84 HSV2

52

• 187 HIV negative women followed up monthly
  (median duration 2.2 years)
• When HSV2 seroconversion was analysed as a
  time-dependant covariate, the RR for HIV
  seroconversion was 6.0 times greater among women
  with incident that among women with prevalent
  HSV2 infection

53
2 types dessais dintervention thérapeutique en
cours

• 1 Effet dun traitement antiherpétique
  (épisodique et suppressif) chez les coinfectés
  HSV2/HIV sur la baisse de linfectivité
• 2 Effet dun traitement suppressif chez les
  sujets HSV2 sur lincidence de linfection HIV

54
Effect of Acyclovir
55
ESSAI ANRS 12-12 (Ghana et République
Centrafricaine)

• WAPTCAS, Ghana
• CNRMST FACSS, RCA
• Inserm U430, HEGP, Paris, FRANCE
• LSHTM, London, UK
• University of Sherbrooke, Canada
• Sponsors ANRS (France,)

Groupe de travail AC 12 Microbicides et
Prévention de la Transmission Sexuelle du VIH
Paris, le 4 mars 2005
56
(No Transcript)
57
ESSAI ANRS 12-12

• Etude Multicentrique, Randomisée,
• en double aveugle et contre placebo
• comparant
• le traitement syndromique des ulcérations
  génitales
• au traitement syndromique associé au traitement
  antiherpétique

58
ANRS 12-12 Méthodologie
TTT syndromique Placebo
Endpoints Excrétion VIH-1 (ARN/ADN)
J2 ? J4 ? J7 ? J14 ? J28
Randomisation
TTT syndromique Aciclovir
J0
Accra/Kumasi 300 femmes Bangui 300 femmes
59
HSV-2 suppressive therapy to prevent HIV
transmission
3646 HIV- discordant couples
HSV-2 serology CD4 testing of HIV partner
Randomize HIV/HSV2 persons w/ CD4 gt 250
Aciclovir 400 mg bid x 1 yr
Placebo x 1 yr
1 endpoint HIV infection in HIV-negative
partners at 1 yr
60
Prospective sites for Gates HSV-HIV transmission
trial
Nairobi, Eldoret, Kisumu, Kenya
Kitwe and Ndola, Zambia
Kampala, Uganda
Moshi, Tanzania
Gabarone, Botswana
Johannesburg, Durban RSA
61
Proof-of-concept trial of HSV-2 suppressive
therapy to prevent HIV acquisition
1800 HIV-/ HSV2 heterosexual women and 1800
high-risk, HIV-/ HSV2 MSM
Harare, Zimbabwe Lusaka, Zambia Johannesburg, SA
Lima, Peru Seattle, USA San Francisco, USA New
York, USA
Randomize
Aciclovir 400 mg bid x 1 yr
Placebo x 1 yr
1 endpoint HIV infection (estimated to be
3.5/yr in placebo arm)
62
Glycoprotein-D-adjuvant vaccine to prevent
genital herpes(Stanberry LR et al. NEJM
20023471652-61)

• Two double blind, randomized, placebo-controlled
  trials
• Study 1 (57 centers) randomized 847 both HSV-1
  and HSV-2 seronegative partners of HSV-2
  infected persons (clinically confirmed genital
  herpes)
• Study 2 (60 centers) randomized 1867 HSV-2
  seronegative partners of HSV-2 infected persons
  (clinically confirmed genital herpes)
• Vaccinations 0, 1, and 6 months I.m.
  administration
• Follow-up period 19 months
• Primary efficacy endpoint Acquisition of genital
  herpes disease

63
STUDY 1- HSV-2 VACCINE Genital Herpes Disease HSV
1-/2- Subjects
Men
Women
Percentage without GHD
Observation period months
Observation period months
64
STUDY 2- HSV-2 VACCINE Genital Herpes Disease HSV
1-/2- Subjects
Men
Women
Percentage without GHD
Observation period months
Observation period months
65
STUDY 2- HSV-2 VACCINE Genital Herpes Disease HSV
1/2- Subjects
Men
Women
100
Percentage without GHD
Observation period months
Observation period months
66
(No Transcript)