PREVENTION DE LIATROPATHOLOGIE LIEE A LA CHIMIOTHERAPIE ANTICANCEREUSE

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PREVENTION DE L IATROPATHOLOGIE LIEE A LA
CHIMIOTHERAPIE ANTICANCEREUSE

• Pr G.AULAGNER

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• 1- Effets indésirables généralités
• 2- Effets toxiques spécifiques
• 3- Effets indésirables par grandes classes
  thérapeutiques
• 4- Prévention des principaux effets indésirables
• 5- Classification des effets indésirables des
  médicaments
• 6-Exemple deffets indésirables

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1- Effets indésirables des anticancéreux(générali
tés)
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Lapparition des effets indésirables est
dépendante de plusieurs facteurs

• Le médicament lui-même chaque substance à des
  effets indésirables généraux et spécifiques
• Les doses administrées
• La tolérance individuelle au médicament
• Létat général

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Différentes catégories deffets indésirables

• Les effets indésirables résultant de laction sur
  la division cellulaire
• Les vomissements, effets indésirables du à
  lactivation dun réflexe de protection
• Les effets indésirables dus à une destruction
  cellulaire massive
• Effets indésirables dus à linteraction directe
  ou indirecte avec lADN
• Effets toxiques spécifiques suivant les produits.

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Les effets indésirables résultant de laction sur
la division cellulaire

• Affecte de la même façon les cellules cancéreuses
  et les cellules normales
• Plus particulièrement les tissus présentant un
  taux de renouvellement important
• Myelosuppression
• Troubles de la cicatrisation
• Retard de croissance (enfants)
• Stérilité
• Teratogénicité
• Alopécie
• Atteinte des muqueuses des voies digestives.

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Les vomissements, effets indésirables dus à
lactivation dun réflexe de protection

• Le vomissement un réflexe de protection,
  activé en réponse à l'ingestion d'une toxine.
• Mécanismes neuropharmacologiques impliqués dans
  l'activation du centre du vomissement
  partiellement clarifiés.
• Rôle déterminant de la sérotonine dans le
  déclenchement de la réponse émétique aiguë.
• (via les récepteurs 5HT3 portés par les
  afférences viscérales vagales)

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Les effets indésirables dus à une destruction
cellulaire massive

• Destruction cellulaire massive
• catabolisme des purines important
• précipitation tubulaire des urates
• peut conduire à une défaillance rénale.
• Le syndrome de lyse tumorale
• urgence métabolique en cancérologie (plus
  spécifiquement en hématologie.)
• lyse brutale et massive de cellules cancéreuses
  dépasse les capacités délimination du rein.
• hyperuricémie, hyperkaliémie, hyperphosphatémie
  associée éventuellement à une hypocalcémie
• Les patients développent une insuffisance rénale
  aigue (précipitation de lacide urique dans les
  tubules rénaux)

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Effets indésirables dus à linteraction directe
ou indirecte avec lADN

• Les cytotoxiques sont carcinogéniques
• Létiologie des seconds cancer est
  multifactorielle (immunosuppression,
  prédispositions génétiques)
• Exemples
• Etoposide connu pour provoquer des leucémies
  aigues myéloblastiques (LAM)
• Alkylants syndromes myélodysplasiques et LAM

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2- Effets toxiques spécifiques suivant les
produits
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Cardiotoxicité

• Anthracyclines, etoposide, cyclophosphamide,
  fluorouracile, paclitaxel, trastuzumab
• Souvent retardée et cumulative, irréversible
• Anthracyclines mécanisme de cardiotoxicité peu
  connu, résulterait de la formation de radicaux
  libres superoxydes ou dune toxicité cellulaire
  par lésions membranaires.
• prévention par le dexrazoxane (CARDIOXANE)
  cardioprotecteur destiné à la prévention de la
  toxicité cardiaque cumulative liée à
  lutilisation de la doxorubicine.
• respect des doses cumulées (ex doxorubicine
  550mg/m2, épirubicine 900 mg/m2)
• Etoposide peut provoquer une hypertension et
  donc déclencher une insuffisance cardiaque ou un
  infarctus.
• Trastuzumab toxicité non dose dépendante,
  symptômes réversibles à larrêt du traitement

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Toxicité cutanée

• Syndrome main-pieds ou erythrodyesthésie
  palmo-plantaire
• Dose dépendant, lié au pic plasmatique, ou à une
  dose cumulative
• Erythème douloureux (douleur de type brulure),
  souvent précédé de paresthésies, localisé à la
  plante des pieds et à la paume des mains.
• Anticancéreux les plus impliqués capécitabine,
  cytarabine, docétaxel, doxorubicine liposomale
  pégylée, fluorouracile, tégafur-uracile.

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Neurotoxicité

• Spécifique de certains anticancéreux peut être
  centrale (confusion, épilepsie, paraplagie), ou
  périphérique.
• Atteintes centrales aracytine, fluorouracile,
  méthotrexate.
• Atteintes périphériques vinca-alcaloides,
  taxanes, sels de platine, thalidomide
• Atteintes périphériques toxiques secondaires à
  des lésions axonales distales et le plus souvent
  symétriques. (atteintes sensitives et motrices)

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3- Effets indésirables par grandes classes
thérapeutiques
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Agents alkylants et apparentés

• Liaisons covalentes avec les acides nucléiques de
  la cellule
• Sont myelosuppresseurs et provoquent des troubles
  gastro-intestinaux (diarrhée, nausées,
  vomissements).
• Après usage prolongé, sajoutent
• des troubles de la gamétogénèse et une stérilité
  permanente chez lhomme,
• un risque accru de leucémie aiguë
  non-lymphoblastique.

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Agents alkylants et apparentés

• Cyclophosphamide métabolisé en
• moutarde phosphoramidée qui est lagent alkylant
• lacroléine,inactive, mais responsable des
  cystites hémorragiques
• peut être prévenu par augmentation de la diurèse
  et administration de mesna
• ? principaux effets indésirables la cystite
  hémorragique, la myelosuppression, et les
  nausées/vomissements.

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Agents alkylants et apparentés

• Nitroso-urées
• Ex lomustine
• ? myelotoxicité importante, présentant deux
  caractéristiques péjoratives, la toxicité est
  cumulative et elle est retardée (3 à 6 semaines
  après début du traitement).

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Agents alkylants et apparentés

• Cisplatine
• Après trois heures concentré dans les reins
• Après 40 heures dans lintestin et le foie
• sévèrement néphrotoxique et nécessite des mesures
  dhyperhydratation et diurèse forcée.
• peu myelosuppresseur
• vomissements dune extrême sévérité
• ototoxique
• neuropathies périphériques
• réactions anaphylactiques
• hyperuricemie.

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Antimétabolites

• Antifoliques
• Methotrexate
• analogue des folates, affinité supérieure aux
  folates pour la dihydrofolate reductase
• déplétion de la cellule en FH4
• interruption de la synthèse dADN
• myelosuppression
• toxicité rénale
• toxicité de lépithelium gastro-intestinal
• mucites

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Antimétabolites

• Analogues pyrimidiques, fluoro-uracile (5FU)
• Lésions de lépithelium du tractus digestif
• Myelosuppression
• Troubles neurologiques avec atteinte cérébelleuse

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Les intercalants de lADN

• Anthracyclines
• Cardiotoxicité, liée à la dose cumulée, se
  manifestant par des troubles du rythme et
  évoluant vers linsuffisance cardiaque sévère
• Alopécies sévères

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Les intercalants de lADN

• Bleomycines
• Active en phase G2 durant la mitose mais aussi
  sur les cellules qui ne sont pas en division
  (G0).
• Administré par voie iv, rapidement distribué et
  éliminé par voie rénale sans métabolisation, avec
  une demi-vie de 2h.
• Un des rares antimitotiques dépourvu de
  myelotoxicité.
• Fibrose pulmonaire irréversible, survenant dans
  10 des cas et fatal dans 1
• Réactions immunoallergiques
• Toxicité cutanéo-muqueuse
• Melanodermie.

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Les intercalants de lADN

• Dactinomycine
• Particulièrement actif sur les cellules
  cancéreuses à vitesse de division rapide.
• Etoposide
• Myelosuppression
• Nausées/vomissements
• Alopécie.

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Les poisons du fuseau

• Effets uniquement sur les cellules en division.
  mais tout activité cellulaire reposant sur
  lactivité microtubulaire sera aussi bloquée
• transport axonal intra-neuronal,
• phagocytose
• chimiotactisme leucocytaire
• La vincristine
• toxicité veineuse
• ne provoque pas de myelosuppression.
• Fréquemment neurotoxiques (neuropathie
  sensitivo-motrice).

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4. Prévention des principaux effets indésirables
4.1 Prévention de l alopécie 4.2 Prévention des
mucites 4.3. Nausées et vomissements 4.4
Myélotoxicité 4.5 Autres toxicités des
anticancéreux
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4. Prévention des principaux effets indésirables

• 4.1 Prévention de l alopécie
• Pouvoir alopéciant
• Mesures préventives
• Mesures palliatives
• 4.2 Prévention des mucites
• 4.3. Nausées et vomissements
• 4.4 Myélotoxicité
• 4.5 Autres toxicités des anticancéreux

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(No Transcript)
28
(No Transcript)
29
(No Transcript)
30
Pouvoir alopéciant

• Toujours réversible
• 10 jours après le début
• Max. 1-2 mois
• Repousse après plusieurs semaines
• Éventuellement changement de couleur ou daspect

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Pouvoir alopéciant

• Platines, mercaptopurine, thiotépa
• Busulfan, carmustine, f-uracile, oh-urée
  gemcitabine,mitomycine
• Asparaginase, bléomycine, melphalan, mitoxantrone

• Grade 0
• Grade 1 peu alopéciant
• Grade 1-2 peu à moyennement alopéciant

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Pouvoir alopéciant

• Grade 2 moyennement alopéciant
• Grade 2-3
• Grade 3 très alopéciants

• Amsacrine , cytarabine, irinotécan,
  Méthotrexate,d.vinca
• Phosfamides, topotécan
• Dauno et doxorubicine, taxanes, épirubicine

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4. Prévention des principaux effets indésirables
4.1 Prévention de l alopécie 4.2 Prévention des
mucites 4.3. Nausées et vomissements 4.4
Myélotoxicité 4.5 Autres toxicités des
anticancéreux
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Mucites

• Cest une stomatie iatrogène due aux
  anti-mitotique qui peut sétandre à toutes les
  muqueuse oropharyngées
• Elle débute par un érythème de la muqueuse
  accompagné de sensations de brulures.
  Apparaissent ensuite des ulcérations et une
  douleur importante entraînant une dysphagie
• Cest mucites sont une source potentielle
  dinfections systématique chez lenfant
  immunodéprimé.

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Mucites
Mucite grade II chez un enfant sous
chimiothérapie suivi pourt LAL
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Mucites/ infections buccales
Herpangine
Enduit blanchatre sur la face dorsale de la
langue caractérisique des lésions fongiques
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Mucites
Origine des mucites

• Radiothérapie
• Cytotoxiques 5-FU, bléomycine, anthracyclines,
  méthotrexate.
• Evolution maladie immunosuppression,
  thrombopénie, infections.

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Prévention des mucites

• Remise en état de la dentition avant
  chimiothérapie
• Bains de bouche bicarbonate de sodium 1,4
  amphotéricine B lidocaïne Eludril
• En cas de surinfection bactérienne , virale ou
  fongique rajouter AB ou acyclovir ou fluconazole
• Fin remontée PN
• Kepivance

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Xérostomie

• Sécheresse de la bouche
• Provoque des caries par absence de rinçage des
  faces dentaires
• Elle est comme conséquence de
• Certains agents / ladriamycine qui altère la
  sécrétion salivaire. Mais cet effet est
  transitoire
• Lirradiation des glandes salivaires (parotides,
  sous-maxillaires et sublinguales). A dose de
  5000-7000 Gy/semaines.

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4. Prévention des principaux effets indésirables
4.1 Prévention de l alopécie 4.2 Prévention des
mucites 4.3. Nausées et vomissements 4.4
Myélotoxicité 4.5 Autres toxicités des
anticancéreux
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Risque émétique

• Lié au traitement
• Type cytotoxique (classés en niveaux ou grades)
• Radiothérapie (surtout abdominale)
• Association chimio-radiothérapie
• Mode administration
• Lié au patient
• Sensibilités particulières femme jeune, enfant,
  axiété, sujet au mal des transports, pas de
  consommation dalcool
• Comorbidité hépatite, métastases cérébrales,
  pancréatite

42
(No Transcript)
43
(No Transcript)
44
Type de nausées/vomissements

• Anticipées
• Les vomissements anticipés surviennent dans les
  heures ou les jours qui précèdent la
  chimiothérapie. Ces phénomènes surviennent le
  plus souvent chez la femme jeune et anxieuse. Les
  anxiolytiques sont actuellement le seul
  traitement proposé mais son efficacité reste
  modérée
• Immédiates
• Les nausées et vomissements aigus (cest-à-dire
  qui surviennent de quelques minutes à 24 heures
  après le début de la chimiothérapie) augmentent
  le risque de nausées et vomissements anticipés
• Retardées

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Nausées, vomissements

• En phase terminale
• 30 des patients vomissent
• 60 ont des nausées
• ?Démoralisant
• ?Diminution de la qualité de vie
• ?Amaigrissement, cachexie

46
Anticancéreux responsables Nausées/Vomissements
(1)
47
Anticancéreux responsables Nausées/Vomissements
(2)
48
Traitement des nausées/vomissements
49
Stratégies thérapeutiques des nausées/vomissements
50
4. Prévention des principaux effets indésirables
4.1 Prévention de l alopécie 4.2 Prévention des
mucites 4.3. Nausées et vomissements 4.4
Myélotoxicité 4.5 Autres toxicités des
anticancéreux
51
4. Prévention des principaux effets indésirables

• 4.4 Myélotoxicité
• Anémie
• Thrombopénie
• Neutropénie nadir (8-14j)
• Fiévre
• Germes
• Risque infectieux
• CSF

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Neutropénies

• Risques fièvre, infections
• Traitement par G-CSF
• En prophylaxie
• En fonction de la chimiothérapie et de la
  neutropénie attendue (grades 0 à 4)
• En curatif
• Si grade 4, neutropénie associées et patient à
  haut risque

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Anémies

• 44 des patients atteints dun cancer
• Mécanismes
• Infiltration de la moelle osseuse
• Diminution de la sécrétion dEPO
• Augmentation des concentration en cytokines
  inflammatoires (TNF,)
• Dénutrition
• Hémorragies, hémolyses
• Conséquences
• Anémie importante dysfonctionnement
  cardio-respi
• Anémie modérée qualité de vie, fatigue

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Anémies

• Traitement des causes réversibles
• Traitement pharmaco (EPO, Fe, transfusions)
• Traitement des anémies lt 7,5 g/l
• Transfusion (uniquement si anémie importante)
  risque infectieux (CMV, hépatites, HIV,
  parasites, ), alloimmunisations, allergies,
• Erythropoïétines
• Epoetin alpha (EPREX), Epoietin bêta
  (NEORECORMON)
• Darbepoietin (ARANESP)

55
Thrombopénies

• Saignements rares au dessus de 20000/µl
• Transfusion de plaquettes
• Thrombopoiétine rh TPO, IL 11 Oprelvekin,
  Neumega (non utilisés en thérapeutique)

56
4. Prévention des principaux effets indésirables
4.1. Prévention de l alopécie 4.2. Prévention
des mucites 4.3. Nausées et vomissements 4.4.
Myélotoxicité 4.5 Autres toxicités des
anticancéreux
57
4. Prévention des principaux effets indésirables

• 4.5 Autres toxicités des anticancéreux
• Neuropathies (vinca, platine..)
• Néphrotoxicité hyperhydratation, mesna,
  amifostine
• Cardiotoxicité dexrazoxane (cardioxane)
• Diarrhées hydratation, lopéramide

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Neuropathies

• Définition toute affection du système nerveux,
  central ou périphérique

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Neuropathies périphériques

• Agents anticancéreux responsables de neuropathies
  périphériques vincristine, paclitaxel,
  cisplatine
• Sur le plan histologique atteinte du corps
  cellulaire, des neurones, de la myéline ou
  interstitielle
• Polynévrites ou polyneuropathies atteinte
  bilatérale, symétrique et synchrone des nerfs
  périphériques

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Polyneuropathies

• Vincristine
• Bloque la polymérisation des microtubules ?
  atteinte du cytosquelette des axones
• Neuropathie chronique et douloureuse
• Paclitaxel
• Bloque la polymérisation ? atteinte axonale
• Neuropathie douloureuse essentiellement
  sensitive, dose-dépendante

61
Polyneuropathies

• Cisplatine
• Mécanisme mal connu. Réduction de la conduction
  axonale, apoptose.
• Neuropathie dose-dépendante et cumulative

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Néphrotoxicité

• Mécanisme
• IR fonctionnelle ? diarrhée, vomissements
• Glomérulopathie ? adriamycine, mtomycine
• Toxicité tubulaire directe ? cisplatine, MTX, Ig
  IV, ifosfamide
• Obstruction intratubulaire par précipitation ?
  MTX
• Syndrome hémolytique et urémique ? mitomycine,
  5FU, gemcitabine
• Anomalie du bilan de leau, hyponatrémie ?
  vincristine
• IRC par néphropathie interstitielle chronique
  (avec ou sans néphrose papillaire) ?
  nitrosourées
• Néphropathie immunoallergique ? cisplatine,
  interféron, cytosine arabinosique

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Prévention et traitement

• Evaluation de la fonction rénale et adaptation
  posologique
• Hydratation, alcalinisation des urines (ex
  méthotrexate)
• Dérivés thiolés (cisplatine, )

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Autres toxicités des anticancéreux

• Cardiotoxicité antracyclines dose dépendante
  (
• dexrazoxane (cardioxane)
• Diarrhées 5FU, I.topoisomérasel
• Hydratation, iopéramide
• Pulmonaire

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5. Classification des effets indésirables des
médicaments (1)
Hématologiques
66
5. Classification des effets indésirables des
médicaments (2)
Hépato-gastro-intestinale
67
5. Classification des effets indésirables des
médicaments (3)
Urinaire
68
5. Classification des effets indésirables des
médicaments (3)
Pulmonaire-Cutanée-Infectieuse
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5. Classification des effets indésirables des
médicaments (4)
Neurologique
70
6. Effets indésirables des médicaments
Cisplatine (1)
71
6. Effets indésirables des médicaments
Cisplatine (2)
72
6. Effets indésirables des médicaments
Cisplatine (3)
73
6. Effets indésirables des médicaments
5 fluoro-uracile (1)
74
6. Effets indésirables des médicaments
5 fluoro-uracile (2)
75
6. Effets indésirables des médicaments
5 fluoro-uracile (3)
76
6. Effets indésirables des médicaments
Méthotrexate (1)
77
6. Effets indésirables des médicaments
Méthotrexate (2)
78
6. Effets indésirables des médicaments
Méthotrexate (3)