Nouvelles stratgies thrapeutiques des infections fongiques graves: association dantifongiques

1
Nouvelles stratégies thérapeutiques des
infections fongiques gravesassociation
dantifongiques?

• Bertrand Dupont
• Maladies infectieuses et tropicales
• Hôpital Necker

2
Nouveaux antifongiques

• Anciens produits nouvelles formes galéniques
• Amphotéricine B lipidiques Abelcet,
  AmBisome
• Nystatine lipidique Nyotran
• Itraconazole cyclodextrine Sporanox
  solution et IV
• Ancienne famille (azolés) nouveaux produits
  triazolés
• Voriconazole (Pfizer) UK 109496
  (Vfend)
• Posaconazole (Schering) SCH 56592
• Ravuconazole (BMS) BMS 207147
• Nouvelle famille échinocandines
• Caspofungine (MSD) MK 0991
  (Cancidas)
• Anidulafungine (Versicor) V 002
• Micafungine (Fujisawa) FK 463

3
Itraconazole IV Sporanox

• Spectre Aspergillus, champignons dimorphiques,
  Cryptococcus, Candida, phaeohyphomycoses
  (champignons noirs)
• Métabolite actif OH-ITZ (2/1)
• Nombreuses interactions médicamenteuses
• Toxicité faible, gtfluco

4
Nouveaux triazolés

• Spectre élargi par rapport au fluconazole
• Candida non albicans C. krusei, C. glabrata
• Aspergillus
• Scedosporium (apiospermum gt prolificans)
• Autres filamenteux, dimorphiques
• mucorales posaco

5
itra et vori dans le traitement des aspergilloses
invasives
Caillot et al CID 2001 Denning et al CID
2002 Herbrecht et al NEJM 2002
6
VORICONAZOLE/ TOLERANCE-EFFETS SECONDAIRES

• Troubles visuels fréquents, bénins
• Troubles digestifs
• Photosensibilisation
• Toxicité hépatique
• Interations médicamenteuses

7

Caspofungine mécanisme daction
b-(1,6)-glucane
paroi
membrane
b-(1,3)-glucane
ergostérole
b-(1,3)-glucane synthase
8
Caspofungine spectre in vitro

• Candida toutes espèces même résistantes au
  fluco plutôt fongicide (réserve pour C.
  parapsilosis)
• Aspergillus toutes espèces (fongicide?)
• Inactif sur Cryptococcus et Trichosporon
• difficile à tester sur les filamenteux
• pas de résistance acquise

9
Caspofungine et aspergillose invasive

• Etude ouverte 70mg IV j1 puis 50mg/j
• Patients majoritairement dhématologie
• ITT (n 83 pts)? RC RP 44.6
• ? 5 jours de Tt (n 66) 56.1
• Infection réfractaire (n 71) 39.4
• Patients intolérants (n 12) 75

10
Caspofungine et candidose systémique

• Etude randomisée caspo IV 70 mg j1, puis 50mg/j
  versus amphoB 0.6-1mg/kg/jour

ns
s
11
CASPOFUNGINETOLERANCE-EFFETS SECONDAIRES

• Irritation veineuse
• Toxicité hépatique
• Fièvre
• excellente tolérance

12
Traitement de laspergillose invasiveStratégie
actelle (?)

• 1er choix vori 6mg/kg/12h ? 4mg puis relais per
  os 200mg
• 2ème choix amBc 1 1.5 mg/kg/j ou plutôt
• amb lipidiques Abelcet ? 5mg/kg/j ou
  AmBisome ? 3mg/kg/j, caspo 50-(70)mg/j itra IV
  400mg ? 200mg puis per os 400mg
• Associations 1ère (?) ou 2ème ligne
• ambc ou lipidique caspo
• caspo vori
• ? 5-FC (bi ou trithérapie)

13
Candidémies stratégie actuelle

• Tt de 1ère intention  idées reçues 
• Pas de FCZ si patient instable (Edwards CID 1997)
• pas de différence FCZ/ampho 30 déchec!
• Pas de FCZ si patient neutropénique
• aucune référence! (Anaissie 1996, petit
  nbre de pts)

14
Candidémie stratégie actuelle?
1er choix fluco sauf si C. glabrata ou C.
krusei Tt
récent fluco
ou épidémio locale
OK idem x 14j échec salvage - caspo - vori
- amphov B c/l - ? 5 FC - associations?
ampho c/l ou caspo ? OK idem (? switch
fluco si S) IR caspo/vori amB lipidique échec
place de litra ?
5-FC selon local. ou spp?
retrait cathé
15
LES ASSOCIATIONS ANTIFONGIQUES

• NOUVELLE STRATEGIE THERAPEUTIQUE?

16
Insuffisance des antifongiques actuels

• Malgré lamélioration liée à
• -précocité du diagnostic
• -détection dantigène, de matériel génétique
• -nouveaux antifongiques
• Mortalité -cryptococcose 13-25
• -candidose
  19-60
• -aspergillose
  40-90

17
Invasive Aspergillosis Responses by Host Group
Patterson TF, et al. Medicine (Baltimore)
200079250-60
18
Invasive aspergillosis mortality review of
literature ? 1995 (1941 pts, 50 studies)
Lin S-J et al, Clin Infect Dis 2001 32358-66
19
Associations in vitro résumé

• portent surtout sur Aspergillus sp.
• surtout AmBc ou lipidiques échinocandines
• jamais dantagonisme
• addition ou synergie (parfois marquée)
• méchanisme inconnu
• ?CMI dAmB ou ?CMI de caspo

20
Associationsétudes chez lanimal

• 1) AmBc cilofungin ? candidose murine
• ? survie et ? cfu dans les reins
• 2) AmBc FK 463 ? asperg. pulm. murine
• ? survie et ? histologie
• 3) caspo vori ?AI dis. du cobaye neutrop
• survie idem
• 58-75 des organes culture négative

1) Sugar, 1991 2) Nakajima, 2000 et Kohno,
2000 3) Kirkpatrick, 2002
21
Associations en pathologie humaine
22
Cryptococcoses association bénéfique

• Méningites
• 5FC AmBc Bennett NEJM 1977
• 5FC AmBc Dismukes NEJM 1987
• 5FC AmBc van der Hoorst NEJM 1997
• FCZ 400 puis entretien FCZ 200 si ID
• 5FC AmBc gt FCZ Larsen Ann Int Med 1990
• 5FC FCZ gt FCZ Myanza Kizza CID 1998

23
Candidémies AmB FCZ

• FCZ 800 mg/j placebo vs FCZ AmB (0,7
  mg/kg/j)

• Toxicité rénale significativement accrue avec AmB
• Changement de cathéter clairance
  significativement rapide
• Pas influence des CMI ou administration
  antérieure de FCZ

Rex et al. CID 2003, 36 1221-8
24
Associations en pathologie humaine

• Petit nombre dobservations anecdotiques
• E. Gatbois et al J. Mycol. Med. 2002 12 90-92
• -guérison dune aspergillose pulmonaire et
  cérébrale réfractaire à 15mg/kg/j dAmBisome
  avec caspo vori
• G. Chedeville et al CID (soumis)
• -guérison dune péritonite à C. albicans
  (leucémie) et dune ostéo-arthrite du genou
  (GSC) avec caspo vori

25
AUTRES EXEMPLES EN CLINIQUE

• A. Thiebaut 14 pts ampho caspo ou vori
• aspergil. réfractaire (LAM, LAL, myelome)
• réponse favorable 35.7
• T. Gentina 6 pts caspo vori ou AmBi
• API réfractaire
• réponse favorable 100
• (ICAAC et SFMM 2002)

26
MICAFUNG SYST. ANTIF. AGENTS IN REFRACTORY IA
IN BMTV. Ratanatharathorn et al. ASH 2002
Abstr. 2472

• Mica 75mg 69 adults, 16 pediatrics
• 75 alloBMT 10 autoBMT
• Mica AmBc ou AmB-L 71pts
• Mica azole 1 pt
• mica azole AmB 13 pts
• Mean duration mica 63d (7-638), 53 pts escalated
• Average daily dose 112mg (11-292)
• Success39 (ind exp panel 28), prov 32,
  prob 49
• Alive at EOT 89 , at end of study 33

27
RATIONNEL POUR LUTILISATION DUNE ASSOCIATION

• Tests in vitro favorables (Aspergillus gt Candida
  ou Cryptococcus)
• Expérimentation animale encourageante
• Cas cliniques spectaculairesmais encore
  anecdotiques
• Etudes randomisées comparatives attendues
• Etudes ouvertes (en attendant) en curatif 1ère
  ou 2ème intention et en empirique ou prophylaxie
• Enquête rétrospective en cours

28
END
29
Scedosporium and Fusarium spp.Voriconazole

• Overall success complete or partial response
• Scedosporium spp
• S. apiospermum 17/27 (63)
• S. prolificans 2/7 (29)
• Literature review overall mortality of 7987
• Fusarium spp
• - 6/16 (40)
• -alternative lipid ampho
• Fusarium carries 5080 attribut. mortality

Torre-Cisneros J, et al. Program and Abstracts of
38th IDSA, 2000 Perfect J, et al. Presented at
ECMM, 2000.
30
Antifongiques et spectre in vitro
31
Itraco IV une étude dans lA.I.

• Caillot et al. CID 200133e83-e90
• 31 pts. (hémato) avec API probable/prouvée
• Itra IV (200x2 j1j2?200/j) x12j, puis gélules
  (400/j) x12 semaines
• Fin de Tt. RC RP 48, stable 20

32
Associationsétudes in vitro (2)

• 5) caspo vori ? Aspergillus (fumig, ter, flav)
• additif/synergique 87.5 des 48 souches
• 6) caspo AmBc ? Cryptococcus augmente
  lactivité de AmBc (et ?FCZ) sur Crypto.
• 7) caspo vori ? Candida, Crypto.,Asperg.,
• add./syn sur 81,8 des souches

5)Perea,2002 6)Franzot, 1997 7)Hossain, 2001
33
PROBLEMES ET DIFFICULTES DES TRAITEMENTS
ANTIFONGIQUES

• Augmentation du nombre des patients à risques
• Plus grande diversité des espèces
• Emergence de résistance (levures, filamenteux)
• Mortalité élevée inacceptable (gt30-50-90)
• Toxicité, limitation du spectre, interactions
  médicamenteuses, cinétique, galénique limitent
  lusage des molécules actuelles
• Rapport coût/efficacité

34
CASPOFUNGINE Activité in vitro sur Candida
Candida albicans Candida lipolytica Candida
dubliniensis Candida lusitaniae Candida
glabrata Candida parapsilosis Candida
guilliermondii Candida pseudotropicalis
Candida kefyr Candida tropicalis Candida
krusei
Barchiesi and coll., Eur J Clin Microbiol
infect Dis (1999) 18302-304 M-A Pfazler and
coll., Journal of clinical microbiology (1999)
37870-872
35
Candidémiesplace de la 5-FC

• Certaines espèces de Candida chez malades à
  risque (Uzun Anaissie, CID 1996) C.
  glabrata, C. krusei, C. lusitaniae
• Complications endocardite, endophtalmie,
  méningite IDSA guidelines Rex JH et al. CID
  2000 30 662-78.
• Maladie rapidement fatale, neutropénique
  (cliniquement instable, Conférence de Consensus,
  CID 1997), hémoc gt 48h, score APACHE élevé
• Pas de démonstration claire de lefficacité de
  lassociation échinocandines AmB ou azolés

36
Voriconazole spectre in vitro

• Actif sur levures et filaments
• Candida sp., Candida résistant au fluco,
• Cryptococcus, Trichosporon
• Aspergillus fumigatus et autres espèces
• Scedosporium apiospermum gt inflatum
• Fusarium
• Plutôt statique sur Candida et cide sur
  Aspergillus
• Peu actif sur les agents de mucormycoses

37
Denning et al invasive aspergillosis clinical
response to voriconazole (6mg/kg/12h J1?3mg/12h

• Response
• ITT Population
• (n116)
• Success 48
• Complete 16 (14)
• Partial 40 (34)
• Failure 52
• Stable 24 (21)
• Failure 36 (31)

Denning DW, et al. CID 2002
38
VORI VERSUS AMPHO FOLLOWED BY OLAT FOR PRIMARY
Rx. OF PROBABLE OR DEFINITE IAR. HERBRECHT et
al. ICAAC 2001 abst .J-681

• Critères EORTC, sauf antigène non pris en
  compte, halo ou croissant considéré seult. chez
  neutrop./HSCT et LBA dg. prouvé chez alloBMT
  et neutropéniques
• Vori IV 6 mg/kg x 2 J1 puis 4 mg/kg/J
  switch p.os 200x2 après ?7 jours IV
• Ampho B IV 1-1.5 mg/kg/J
• switch  OLAT  si rep. insuff. ou toxicité

39
Successful response rate

• Vori Ampho B
• n144 n133
• Week 12 76 (53) 42 (32)
• 95 CI (difference vori - ampho B) 10 - 33
• End of initial
• randomized therapy 77 (53) 29 (22)
• 95 CI (difference vori - ampho B) 21 - 42

Vori is superior to ampho B at week 12 and at
end of initial randomized therapy
40
Overall survival
100
Voriconazole arm 71
58 Amphotericin B arm
80
60
Survival ()
40
20
0
Weeks
0
2
4
6
8
10
12
Number of patients at risk 144
131 125 117 111 107 102 Voriconazole arm 133
117 99 87 84 80 77 Amphotericin B arm Overall
logrank test p 0.015
41
CASPOFUNGIN AS SALVAGE THERAPY IN PROBABLE AND
DEFINITE INVASIVE ASPERGILLOSIS 85 pts

• 
  Favorable response
• ITT
  37/83 (44.6)
• gt7d TREATMENT
  37/66 (56.1)
• REFRACTORY
  28/71 (39.4)
• INTOLERANT
  9/12 (75)
• pulmonary disease
  32/64 (50)
• extrapulm. disease
  5/19 (26.3)
• (1/1 CNS)

42
Caspofungin versus amphotericin B incandidemia
and invasive candidosis
43
Caspo versus ampho B in candidemia and invasive
candidosis results
44
Role of surgery invasive pulmonary
aspergillosis(Caillot et al. Dijon 1996)54
patients with IPA 1998 1995
45
Candidoses retrait du cathé

• Choc septique
• Candida parapsilosis
• Thrombo-phlébite suppurée
• Persistance dhémocultures positives
• Systématique recommandé,  tolérance  3-4j chez
  neutrop. car PE digestive (mucite)

46
Infection à Scedosporium ou Fusarium

• Overall success complete or partial response
• Scedosporium spp
• vori S. apiospermum 17/27 (63)
• S. prolificans 2/7 (29)
• Littérature 7987 de mortalité
• Fusarium spp
• - vori 6/16 (40)
• - alternative lipid ampho
• Littérature 5080 de mortalité

Torre-Cisneros J, et al. Program and Abstracts of
38th IDSA, 2000 Perfect J, et al. Presented at
ECMM, 2000.
47
Indications de litraconazole (Sporanox)

• Gelules 100mg (30 gel.)
• AMM dermatophytoses (pas onyxis) P.
  versicolor,
• (pas candidoses) aspergilloses,
  mycoses
• endémiques, mycoses rares à germe S.
• Solution buccale 10mg/mL (150mL)
• AMM candidose oropharyngée et sophagienne
• du VIH
• Cyclodextrine IV 200mg/25mL
• AMM (en attente)

48
Prescription du Voriconazole
Modifications des posologies En cas de réponse
inadéquate, augmenter la posologie 150 mg
ttes 12h 300 mg ttes 12h Si le patient ne
tolère pas la dose de 4 mg/kgx2/j, diminuer la
posologie à 3 mg/kgx2/j
49

Mechanism of action of caspofungin
b-(1,6)-glucan
Cell wall
Membrane
b-(1,3)-glucan
Ergosterol
b-(1,3)-glucan synthase