1
Úvod

• Lékar se casto rozhoduje zda pokracovat nebo
  farmakoterapii, zda jí prerušit nebo zda s ní
  zacít práve v tehotenství
• Nedostatek validních informací
• Vetšinou je uvedeno, že lék lze podat pouze v
  prípade, kdy potenciální riziko prevažuje nad
  potenciálním rizikem pro plod
• Vlastní kvantifikace a konkretizace však chybí
• Tato skutecnost vede k podání nevhodného léku a
  naopak k prehnané opatrnosti, nepoužití ci
  vysazení indikovaného farmakoterapeutického
  postupu
• Další nebezpecnou skutecností je, to že více než
  polovina všech tehotenství není plánováno
• Plod je nejzranitelnejší práve v prvních týdnech
  tehotenství.

2
Úvod

• Prvním impulsem k bezpecné farmakoterapii byla
  thalidomidová aféra v 50.letech
• Thalidomid byl puvodne uveden jako bezpecný lék
  urcený k lécbe ranní nevolnosti tehotných žen
• Pocet poškozených plodu není presne znám
• Thalidomidová aféra ozrejmila dva duležité
  poznatky
• 1)nedokonalá prediktivní hodnota experimentálních
  modelu
• 2) existence teratogenního okna, okamžik
  maximální zranitelnosti vyvíjejícího se plodu, ve
  které stací jednorázové podání teratogenu k
  vyvolání príslušné malformace

3
Epidemiologie

• Farmakoepidemiologické studie ukazují, že
  používání léciv tehotnými ženami je realitou a
  pohybuje se nekde mezi 40 a 90 všech tehotných
  žen.
• Nejvíce se používají antibiotika,
  chemoterapeutika, analgetika, antipyretika,
  hypnotika, antiemetika
• Procenta žen v tehotenství užívajících alespon
  jeden lék na predpis
• Dánsko 44, Holandsko 68, Nemecko 85 , Švédsko
  42, Španelsko 62, USA 86

4
Stanovení rizika

• Stanovení rizika je obtížné a casto neetické
• Teratogenita má na rozdíl od toxicity špatnou
  prediktivní hodnotu z doby preklinických studii
• Až postupne se kumulující informace a zkušenosti
  o používání léku v klinické praxi prináší jistotu
  o bezpecnosti používání léciva v tehotenství
• Prvními signály jsou kazuistiky a kohortové
  studie, z nichž již lze získat statistické odhady
  rizika
• Obecne je tento proces velmi pomalý a nové lécivo
  dlouho zustává v zóne nejistoty , kdy nemáme
  jistotu o bezpecnosti ani o riziku daného léku

5
Kategorie rizik podle FDA

• A kontrolované studie u tehotných neprokázaly
  riziko poškození, napr. levothyroxin, liothyronin
  
• B - studie na zvíratech neprokázaly riziko a
  kontrolované studie u žen nebyly provedeny, napr.
  paracetamol 
• C prokazatelne teratogenní nebo embryocidní u
  zvírat a žádné studie u žen nebo nejsou dostupné
  údaje u zvírat ani u žen, napr. theofylin,
  amlodipin
• D - existují doklady rizika pro lidský plod, ale
  z duvodu nenahraditelnosti v kritických situacích
  muže být podán, napr. beta-blokátory, ACEI (III.
  trimestr)
• X - riziko jednoznacne prevažuje nad prospechem,
  napr. perorální kontraceptiva, statiny

6
Pruchod léciv placentou

• Podle soucasných informací není pro drtivou
  vetšinu léciv placenta významnou bariérou a do
  fetálního obehu prostupují prakticky všechny léky
• Výjimkou jsou pouze léky s velkou molekulovou
  hmotností jako je napr. heparin a insulin
• Problémem zustává, že pruchod léku placentou se
  stanovuje po jednorázovém podání, není jistota,
  že se pruchod placentou po opakovaném podání
  nemení ( nezvetšuje ???)
• Dále bohužel existuje možnost, že propustnost
  placenty se behem tehotenství mení
• Placentou velmi dobre proniká jak lipofilní tak
  hydrofilní léciva

7
Teratogenní léciva v prvním trimestru

• Prevalence fetálních malformací v bežné populaci
  se pohybuje okolo 2 všech tehotenství a ve
  vetšine prípadu není možné urcit prícinu
• Zmínené malformacní pozadí je treba brát v
  úvahu pri interpretaci teratogenního úcinku léciv
• Je duležité si uvedomit, že v ruzné fázi
  intrauterinního vývoje je zárodek ci plod ruzne
  citlivý k pusobení exogenní noxy. Pred implantací
  zárodku do deložní sliznice nastává situace
  všechno nebo nic, zárodek tedy zaniká nebo se
  vyvíjí dále bez poškození. Nejzranitelnejší je
  mezi 20. až 55. dnem tehotenství v období
  organogeneze, kdy se morfologicky vyvíjí všechny
  duležité telesné orgány. V tomto období si však
  vetšinou budoucí matka není vedoma svého
  tehotenství a nemuže tedy aktivne zabránit
  prípadne škodlivému vlivu farmakoterapie

8
Prokázané teratogeny v I. trimestru tehotenství

• fenytoin, karbamazepin, valproát - defekty
  neurální trubice (spina bifida)
• lithium - srdecní malformace
• warfarin - kostní deformity, chondrodysplasie,
  defekty CNS
• retinoidy - defekty CNS, srdce, koncetin, jater
• danazol a ostatní androgeny - virilizace,
  pseudohermafroditismus
• cytostatika (fluorouracil, methotrexat,
  cyklofosfamid, busulfan, ...) - malformace
  koncetin a CNS
• Je-li nejaká lécivá látka oznacena za teratogen,
  neznamená to, žebude malformace prítomna ve
  všech prípadech expozice.

9
Léciva ve fetálním období

• Léciva používaná v dobe fetálního obehu zpusobují
  funkcní zmeny, které se projevují casto až v
  prubehu psychomotorického vývojeinhibitory
• ACE -renální selhání, oligohydramnion
• beta-blokátory (atenolol) - zpomalení rustu
• thyreostatika (karbimazol, thiamazol,
  propylthiouracil) - hypothyreóza
• benzodiazepiny, barbituráty, opioidy - vznik
  závislosti, útlum CNS
• nesteroidní antirevmatika - konstrikce ductus
  arteriosus
• anticholinergika - novorozenecký mekoniový ileus
• tetracykliny - porucha vývoje skloviny, kostní
  hmoty
• warfarin - intrakraniální krvácení
• kyselina acetylsalicylová (ve vyšších dávkách) -
  neonatální krvácení
• perorální antidiabetika - novorozenecká
  hypoglykémie
• cytostatika

10
Nekteré mýty

• Prehnané obavy z léciv v období tehotenství však
  mohou vést k poškození matky a následne také
  plodu. Príkladem je neoprávnená obava z
  kortikosteroidu, které sice pusobí rozštepy patra
  u experimentálních zvírat, ale dlouhodobá
  zkušenost nedokládá podobný vliv na lidské plody.
  Prestože existuje malé riziko poškození vývoje
  CNS u žen s bronchiálním astmatem a autoimunními
  chorobami, mají kortikosteroidy nezastupitelnou
  roli. Ješte donedávna byl pokládán presah
  používání perorálních kontraceptiv do období
  raného tehotenství za výrazné riziko pro zárodek.
  Souhrnná metaanalýza však tyto obavy nepotvrdila 

11
Pravidla predepisování léku tehotným ženám

• Pri každém predepsání léku žene ve fertilním veku
  je treba myslet na možné tehotenství a volit
  bezpecnejší medikaci.
• Pri chronické farmakoterapii (napr. epilepsie,
  diabetes, hypertenze) je pred pocetím nutné
  posoudit medikaci z hlediska rizika pro plod.
• Tam, kde nedostatecne lécené onemocnení muže být
  pro plod vetším rizikem než pokracující terapie,
  zvažte bezpecnejší varianty, a pokud nejsou k
  dispozici, pokracujte v soucasné úcinné
  farmakoterapii.
• Lépe je zvolit lék, se kterým jsou dlouholeté
  zkušenosti než nový lék, prestože se tvárí
  bezpecne. Jednoduše z duvodu, že zkušenosti s
  léky u tehotných žen se kumulují dlouhodobe.
• Je doporuceno pohybovat se pri dolní mezi
  dávkovacího intervalu, prestože zmenené
  farmakokinetické pomery v pozdním tehotenství
  toto nekdy neumožnují.
• Tehotným ženám je treba opakovane zduraznovat,
  aby neužívaly volne prodejné lécivé prípravky bez
  konzultace s lékarem

12
VVV

• Se vyskytují u 2,6 žive narozených detí
• Od posledních letech (1994 - 2001) byl u nás
  pozorován nárust relativního poctu prenatálne a
  postnatálne diagnostikovaných prípadu vrozených
  vad. Soucasne dochází neustále k zvyšování
  cetností prípadu detí s více než jednou vrozenou
  vadou.
• dochází k nárustu nekterých srdecních vad -
  Fallotovy tetralogie, transpozice velkých cév,
  syndrom hypoplastického levého srdce
• - narustají prípady redukcních deformit koncetin,
  vrozených vad jícnu (atrézie, stenózy),
  anorektálních malformací a urogenitálních
  malformací (hypospádie)

Od posledních letech (1994 - 2001) byl u
13
Nejcastejší a nejznámejší vrozené vady v CR

• Hypospádie,
• Polydaktylie
• microtia
• rozštep rtu
• Downuv syndrom
• cystické ledviny
• anorektální atrézie
• redukcní deformity koncetin

14
KYSELINA LISTOVÁ (ACIDUM FOLICUM)

• Látka ze skupiny B vitamínu
• Výrazné embryoprotektivní úcinky
• Prochází snadno placentou
• Obsažena predevším v listové zelenine (špenát,
  brokolice)
• Ani pri vysokém príjmu není toxická, snadno se
  vylucuje mocí
• Je duležitá u rychle se delících bunek, podílí se
  na delení a syntéze DNA
• Oznacuje se jako vit. B9

15
Embryoprotektivita

• Poprvé byl embryoprotektivní úcinek u lidí popsán
  v roce 1968
• nejvyšší riziko vzniku závažných vrozených vad u
  lidí je v 4. 7. týdnu tehotenství. 
• U embrya se utvárí základy budoucí nervové
  soustavy (mícha, mozek),  kardiovaskulární
  soustavy, skeletu (základy koncetin), aj.
• Efektivní embryoprotektivní vliv kyseliny listové
  byl popsán u poruch neurální trubice, ochranný
  efekt u jiných VVV zatím nebyl popsán

16
Fortifikace potravin kyselinou listovou

• -         zdravé tehotné ženy nemusí užívat
  tablety s kys. listovou
• -         je zajišten prísun kys. listové i u
  neplánovaných tehotenství, tj. v dobe kdy žena
  ješte neví, že je tehotná (embryogenezi)
• -         zajišten príjem i pro sociálne slabší
  skupiny obyvatelstva se špatnou výživou
• -         prokázána redukce výskytu nízkých
  porodních hmotností
•        
• -       kys. listová navíc snižuje hladiny
  homocysteinu v krvi a tím snižuje riziko
  kardiovaskulárních onemocnení v celé populaci
• -   kyselina listová má zrejme i vliv na
  kognitivní funkce, zlepšuje náladu (zlepšení),
  klesá riziko depresí a Alzheimerovy choroby
• -   snižuje riziko tvorby polypu a karcinomu
  tlustého streva, ulcerativní kolitidy, Crohnovy
  choroby
• -   zabranuje vzniku zánetu dásní, paradentózy
  aj.
• -   prevence dysplazie deložního krcku
• -        kys. listová vhodná pri užívání
  hormonální antikoncepce

17
Farmakoterapie hypertenze

• CENTRÁLNE PUSOBÍCÍ a2 AGONISTÉ
• Klonidin  - pouze I. a II.trimestr
• Methyldopa lze podávat
• BLOKÁTORY VÁPNÍKOVÉHO KANÁLU
• Nifedipin , Verapamil
• INHIBITORY ANGIOTENZIN - KONVERTUJÍCÍHO ENZYMU
• Kontraindikovány
• BLOKÁTORY RECEPTORU PRO ANGIOTENZIN II
  kontraindikovámy
• BETABLOKÁTORYbetablokátory s ISA, napríklad
  pindolol.
• Alfa a betablokátory - Labetalol -lze podávat,
   Karvedilol kontraindikován
• DIURETIKA - Hydrochlorothiazid , Furosemid lze
  použít
• LÁTKY S PRÍMÝM VAZODILATACNÍM ÚCINKEM -
  Dihydralazin - II.a III.trimestr
• HYPOTENZIVA S CENTRÁLNÍM ÚCINKEM - Prazosin
  II.a III.trimestr

18
Farmakoterapie DM

• Lécba pouze insulinem

19
Analgetika v tehotenství

• Kodein pouze jednorázove a výjimecne
• Tramadol KI
• Kyselina acetylsalicylová pouze výjimecne
• Celekoxib KI
• Diklofenak KI
• Ibuprofen lze podat

20
Antibiotika - I.trimestr

• Penicilin poškození plodu je vylouceno
• Cefalosporiny
• Linkosamidy

21
II. a III. trimestr

• Peniciliny
• Cefalosporiny
• Linkosamidy
• Makrolidy volbu až po porade s neonatologem

22
Kontraindikace

• Tetracykliny
• Aminoglykosidy pouze 5 dní
• Metronidazol pouze vaginálne